難治性癲癇
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難治性癲癇(intractable epilepsy)又稱之為頑固性癲癇(refractable epilepsy)，目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的定義。通常指無中樞神經(jīng)系統(tǒng)進行性疾病或占位性病變，但臨床遷延，經(jīng)2年以上正規(guī)抗癲癇治療，試用主要抗癲癇藥單獨或合用，達到患者能耐受最大劑量，血藥濃度達到有效范圍，仍不能控制發(fā)作，且影響日常生活，方可確定為難治性癲癇。難治性癲癇約占癲癇病人的20%～30%。
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難治性癲癇的病因
(一)發(fā)病原因
1.難治性癲癇病因繁多，大部分存在腦部病損，如海馬硬化、腦外傷、腫瘤、結節(jié)性硬化和先天性發(fā)育異常等。
2.難治性癲癇影響因素包括 ①1歲以內(nèi)發(fā)病;②發(fā)病年齡晚或用藥不當遷延日久不能控制發(fā)作;③復雜部分性發(fā)作、嬰兒痙攣癥、Lennox-Gastaut綜合征等易發(fā)展為難治性癲癇;④頻繁發(fā)作、每次發(fā)作癥狀重和持續(xù)時間長者;⑤EEG背景為慢波，頻發(fā)癇樣放電，AEDs血藥濃度已達治療水平仍有癇樣發(fā)放;⑥伴智能及精神障礙者;⑦長期持續(xù)心理緊張;⑧腦部器質(zhì)性疾病。
(二)發(fā)病機制
1985年我國22省市對農(nóng)村癲癇的流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，癲癇發(fā)作自然緩解2年以上者占40.4%，自然緩解5年以上占27.1%。而對癲癇患者經(jīng)過合理而正規(guī)的藥物治療，發(fā)作完全控制率僅為50%～85%。
治療失敗的原因：①發(fā)作類型判斷錯誤因而用藥不當;②發(fā)作頻率估計錯誤因而用藥劑量不夠;③不正規(guī)的用藥，不能維持穩(wěn)態(tài)有效血濃度;④癲癇本身為難治性癲癇。
各種類型癲癇均可導致難治性癲癇，研究發(fā)現(xiàn)，難治性癲癇病人存在多藥耐受基因 (multiple drug resistance gene，MDRI)過度表達。Tishler(1995)報道319例難治性癲癇病人手術切除癲癇灶內(nèi)的MDRI mRNA基因表達，其中11例表達水平是正常腦組織的10倍，并有毛細血管和膠質(zhì)細胞跨膜P-糖蛋白增高，腦內(nèi)抗癲癇藥(AEDs)濃度僅為MDRI mRNA基因表達陰性患者的25 %，難治性癲癇可能與此有關。
難治性癲癇的癥狀
難治性癲癇可見于各種類型癲癇，兒童以Lennox-Gastaut綜合征和嬰兒痙攣癥、成人以常見的復雜部分性發(fā)作為代表。
1.Lennox-Gastaut綜合征 又稱失神發(fā)作變異型，占小兒癲癇的5%～10%，約36%有明確病因如產(chǎn)傷、腦外傷和腦炎等。主要臨床特點：①發(fā)作形式多樣，常見不典型失神發(fā)作(17%～60%)、失張力猝倒發(fā)作(26%～56%)、肌陣攣發(fā)作(11%～28%)和強直性發(fā)作(17%～92%);②常伴智力發(fā)育遲滯;③EEG可見1～2.5Hz兩側同步棘慢波發(fā)放;④AEDs療效差，可控制率僅為0～20%。
2.嬰兒痙攣癥 又稱West綜合征，常于嬰幼兒期起病，可由胎兒期、圍生期及出生后多種病因引起，如腦缺血及缺氧、產(chǎn)傷、外傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、代謝障礙和結節(jié)性硬化等。表現(xiàn)短暫多發(fā)性強烈肌強直或陣攣性發(fā)作，常見鞠躬樣、點頭樣、Mom反射(擁抱反射)樣痙攣發(fā)作，每次發(fā)作持續(xù)1～15s，常連續(xù)發(fā)作數(shù)次至數(shù)十次，睡醒后和臨睡前發(fā)作密集，伴出汗、面紅和喊叫，半數(shù)患兒伴GTCS、失神發(fā)作等，多數(shù)伴智力發(fā)育遲滯。EEG呈高度失律(hypersarrhythmia)，對AEDs反應差，控制率僅為40%～50%。
3.復雜部分性發(fā)作 約70%由顳葉病灶引起，約30%由額、頂和枕葉病灶引起。主要表現(xiàn)精神行為異常，舊稱精神運動發(fā)作 (psychomotor seizure)，發(fā)作時伴意識障礙是突出的特點，?？衫^發(fā)全面性發(fā)作。常見類型：①特殊感覺性發(fā)作：如幻嗅(鉤回發(fā)作)，幻視(視物變大、變小、變遠、變近和失真感)，幻聽及幻味等;②內(nèi)臟感覺性發(fā)作：如胸腹熱氣上涌感、心悸、腹痛、便急感等;③記憶障礙發(fā)作：如陌生感、熟悉感(似曾相識、舊地重游等);④情感障礙發(fā)作：如恐懼、焦慮、欣快、憤怒等;⑤思維障礙發(fā)作：如強迫思維、妄想等;⑥自動癥：簡單自動癥表現(xiàn)行為自動癥、口咽自動癥，復雜自動癥表現(xiàn)夜游癥和漫游癥等。
目前難治性癲癇尚無統(tǒng)一診斷標準，Schmidt提出兒童難治性癲癇評分標準：
0級：使用一種非一線AEDs，與劑量無關。
Ⅰ級：使用一線AEDs，低于推薦劑量。
Ⅱ級：一線AEDs，在推薦劑量范圍。
Ⅲ級：一線AEDs，血漿濃度在治療范圍。
Ⅳ級：一線AEDs，最大耐受劑量。
Ⅴ級：一種以上一線AEDs，最大耐受劑量。
Ⅵ級：一種以上一線AEDs，最大耐受劑量及數(shù)種二線AEDs。
0～Ⅱ級為醫(yī)源性難治性癲癇，Ⅲ～Ⅵ級為真正的難治性癲癇。國內(nèi)黃遠桂等認為，難治性癲癇診斷標準的必要條件是：①癲癇診斷無誤，分型正確;②使用一線AEDs單藥或多藥聯(lián)合正規(guī)治療;③劑量達到最大耐受劑量，血藥濃度在治療范圍;④經(jīng)上述治療2年以上仍不能控制發(fā)作;⑤影響日常生活者。
確定難治性癲癇用藥后發(fā)作頻率，尚缺乏標準，GTCS每月發(fā)作4次以上較適用，平素發(fā)作頻繁的復雜部分性發(fā)作、失神發(fā)作和肌陣攣發(fā)作等，可用因發(fā)作影響日常生活為標準。
難治性癲癇的診斷
難治性癲癇的檢查化驗
1.血、尿、大便常規(guī)檢查及血糖、電解質(zhì)(鈣、磷)測定。
2.腦脊液檢查 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染如病毒性腦炎時壓力增高、白細胞增高、蛋白增高，細菌性感染時還有糖及氯化物降低。腦寄生蟲病可有嗜酸性粒細胞增多。中樞神經(jīng)系統(tǒng)梅毒時，梅毒螺旋體抗體檢測陽性。顱內(nèi)腫瘤可以有顱內(nèi)壓增高、蛋白增高。
3.血清或腦脊液氨基酸分析 可以發(fā)現(xiàn)可能的氨基酸代謝異常。
1.神經(jīng)電生理檢查 傳統(tǒng)的腦電圖記錄，包括頭皮電極和特殊電極，如蝶骨電極、鼻煙電極、卵圓孔電極和顱內(nèi)電極。顱內(nèi)電極包括硬膜下電極和腦內(nèi)深部電極。硬膜下電極包括線電極和柵電極，放置在可能是癲癇區(qū)域的腦部，往往可以確定癲癇灶和癲癇區(qū)域，并可以利用電刺激方法確定運動、感覺和語言的界限，稱為功能定位圖，對規(guī)劃手術切除范圍有很大幫助。
傳統(tǒng)的腦電圖記錄方法，雖然能確定癲癇灶和癲癇區(qū)域，但往往無法將腦電圖的癲癇發(fā)作與臨床發(fā)作癥狀正確的聯(lián)系起來。因此，利用閉路電視或電視影像與腦電圖同時記錄作長程監(jiān)視，往往能記錄到多次習慣性癲癇發(fā)作，區(qū)別假性癲癇和確定癲癇發(fā)作開始和臨床癥狀的關系。
新發(fā)展的腦磁圖(magnetoencephalogram，MEG)，對腦深部的癲癇放電電源(dipole source)能提供更準確的定位。
2.神經(jīng)影像學檢查 CT和MRI大大提高了癲癇病灶結構異常的診斷，50%～70%的癥狀性癲癇(symptomatic epilepsy)可以在CT或MRI上看到病理結構變化。
CT和MRI看到的是靜態(tài)的構造異常，對因癲癇狀況存在引起的腦功能失常無法正確估計。目前已在臨床應用腦功能檢查，包括陽離子衍射斷層攝影(positron emission tomography，PET)、單光子衍射斷層攝影(single photon emission tomography，SPECT)和MRI光譜分析儀(magnetic resonance spectroscopy，MRS)。PET可以測量腦的糖和氧的代謝、腦血流和神經(jīng)遞質(zhì)功能變化。SPECT亦可以測量腦血流、代謝和神經(jīng)遞質(zhì)功能變化，但是在定量方面沒有PET準確。MRS可以測量某些化學物質(zhì)，如乙酰天冬氨酸、含膽堿物質(zhì)、肌酸和乳酸在癲癇區(qū)域的變化。
3.神經(jīng)生化的檢查 目前已經(jīng)應用的離子特異電極和微透析探針，可以放置在腦內(nèi)癲癇區(qū)域，測量癲癇發(fā)作間、發(fā)作時和發(fā)作后的某些生化改變。
4.神經(jīng)病理檢查 是手術切除癲癇病灶的病理檢查，可以確定癲癇病因是由腦瘤、瘢痕、血管畸形、硬化、炎癥、發(fā)育異常或其他異常引起。
5.神經(jīng)心理檢查 此項檢查可以評估認知功能的障礙，可以判斷癲癇病灶或區(qū)域在大腦的哪一側。
難治性癲癇的鑒別診斷
診斷錯誤、選藥不當、用藥劑量不足、患者依從性差等，可導致醫(yī)源性難治性癲癇，如兒童良性部分性癲癇應首選丙戊酸類，若用降低患兒醒覺水平的AEDs如苯巴比妥可使發(fā)作增加，卡馬西平對肌陣攣癲癇無效或使發(fā)作增加，肌陣攣癲癇首選安定、硝基安定和氯硝西泮(氯硝安定)等，但苯二氮卓類作用時間短，減藥易復發(fā)，降低醒覺水平副作用較大，不宜用于兒童。不按時服藥、酗酒、缺睡和過度疲勞等均可使臨床發(fā)作經(jīng)久不愈，不應將這類臨床療效不佳者歸入難治之列。須排除假性癲癇發(fā)作 (pseudoseizures)，后者可與癲癇并存，此時更須注意鑒別。視頻EEG對鑒別頗為重要，癲癇發(fā)作后催乳素(prolactin)水平升高，假性癲癇發(fā)作無變化。
難治性癲癇的并發(fā)癥
目前認為癲癇病 (epileptic disease)是明確的單一特定病因所致的病理狀態(tài)，不僅僅是發(fā)作類型。癲癇性腦病 (epileptic encephalopathy)是癲癇樣放電本身導致進行性腦功能障礙疾病。故而，不同病因及發(fā)作后導致的腦功能障礙不同，臨床并發(fā)癥也各不相同。但其共同點是有可能因發(fā)作而造成外傷或窒息等意外。
難治性癲癇的預防和治療方法
癲癇病的預防非常重要。預防癲癇不僅涉及醫(yī)學領域，而且與全社會有關。預防癲癇應著眼于三層次：一是著眼于病因，預防癲癇的發(fā)生;二是控制發(fā)作;三是減少癲癇對患者軀體、心理和社會的不良影響。
導致癥狀性癲癇綜合征的原發(fā)病的預防及早期診斷、早期治療也十分重要。對有遺傳因素者要特別強調(diào)遺傳咨詢的重要性，應詳細地進行家系調(diào)查，了解患者雙親、同胞和近親中是否有癲癇發(fā)作及其發(fā)作特點，對能引起智力低下和癲癇的一些嚴重遺傳性疾病，應進行產(chǎn)前診斷或新生兒期過篩檢查，以決定終止妊娠或早期進行治療。
難治性癲癇的西醫(yī)治療
(一)治療
難治性癲癇治療首先應臨床確診、明確發(fā)作類型和監(jiān)測血藥濃度，醫(yī)生具備必要的AEDs藥代動力學知識，如藥物吸收、分布、蛋白結合、代謝和排泄等，患者對藥物的依從性也是有效治療的必要前提。
1.目前臨床仍以正規(guī)的傳統(tǒng)一線AEDs治療為主，新型AEDs為難治性癲癇治療提供了可能 最近美國神經(jīng)病學會(ANN)及美國癲癇協(xié)會(AES)，對美國FDA批準的拉莫三嗪(LTG)、托吡酯(TPM)、奧卡西平(OXC)、加巴噴丁(GBP)、唑尼沙胺(ZNS)、替加賓(TGB)和左乙拉西坦(LVT)等7種新型AEDs進行了評價，提出了循證醫(yī)學指南。共收集符合標準的文獻1462篇，用于證據(jù)級分類引證的資料來自353篇，評價分為兩部分，一部分為治療新發(fā)生癲癇的有效性和耐受性，另一部分為治療難治性癲癇的有效性和耐受性。
納入難治性癲癇者要求使用3種或3種以上AEDs治療無效者，每月發(fā)作3～4次或以上者。評價結果：所有7種新型ADEs均推薦用于成人部分性難治性癲癇的添加治療;TPM、LTG、OXC和GBP可用于兒童難治性部分性癲癇，LVT、TGB和ZNS作為兒童難治性癲癇的添加治療證據(jù)不充分;OXC、TPM和LTG推薦用于難治性部分性癲癇單藥治療，而GBP、LVT、TGB和ZNS用于治療難治性癲癇單藥治療證據(jù)不充分;TPM可用于成人及兒童難治性全面強直-陣攣發(fā)作，而推薦其余6種新AEDs治療成人及兒童難治性全面性強直-陣攣發(fā)作的證據(jù)不充分;TPM和LTG可用于治療Lennox-Gastaut綜合征所伴有的猝倒發(fā)作。
2.用一線AEDs單藥或多藥聯(lián)合治療療效不佳時可試用以下藥物，有時效果較好 常用：
(1)鈣離子通道拮抗藥：抑制鈣離子內(nèi)流，防止神經(jīng)元過度興奮，常用氟桂利嗪(鹽酸氟桂嗪)、尼莫地平等。
(2)乙酰唑胺(acetazolamide，diamox)：非競爭性抑制腦膠質(zhì)細胞和脈絡叢碳酸酐酶，使細胞內(nèi)CO2含量增高，鈉離子減少，細胞膜穩(wěn)定性增加，對失神發(fā)作可有短期療效或作為其他類型癲癇輔助用藥，劑量10～20mg/(kg.d)，副作用有頭痛、多尿、厭食、乏力、感覺異常和皮疹等。
(3)維生素E：為自由基清除劑，有穩(wěn)定細胞膜作用，用于多種發(fā)作形式的難治性癲癇，成人常用量300～600mg/d，分3次服。
(4)別嘌呤(別嘌呤醇)：為次黃嘌呤氧化抑制劑，降低腦組織超氧自由基，保護神經(jīng)元功能和生物酶活性，成人300mg/d，小兒體重<10kg者150mg/d;副作用有腹脹、腹痛、一過性轉氨酶增高、齒齦增生等。
(5)金剛烷胺(amantadine)：與AEDs合用治療難治性肌陣攣及失神發(fā)作療效較好，成人0.1g，2次/d;副作用有嗜睡、眩暈、食欲減退和抑郁，劑量過大可見不安、失眠及共濟失調(diào)等。
(6)甲狀腺素：嬰兒痙攣癥可用促甲狀腺素釋放激素，劑量0.5～1mg，每天上午肌注，連續(xù)1～4周;副作用是發(fā)熱、惡心和血壓升高等。
(7)可試用大劑量人血丙種球蛋白(丙種球蛋白)靜脈注射，成人劑量為20g，兒童為50～200mg/kg，每周1次，6～10次為一療程。
3.外科手術治療 癲癇源精確定位及合理選擇外科手術治療有望使更多的難治性癲癇患者得到治愈，目前癲癇已不再是神經(jīng)內(nèi)科單一學科可以完全治療或治愈的疾病。建立集臨床與科研結合、相關學科專家與先進設備配套的癲癇中心，在提高癲癇的臨床與科研整體水平方面發(fā)揮了巨大作用，這類中心在歐美發(fā)達國家已相當普遍，在有些發(fā)展中國家也初具規(guī)模，在我國還剛剛起步。
(1)手術適應證是：
①系統(tǒng)正規(guī)AEDs治療2年以上不能控制發(fā)作的難治性癲癇，發(fā)作頻繁，影響日常生活。
②局限于一側半球明確的癲癇病灶。
③無明顯精神、心理障礙，IQ>70。
④病灶切除后不會引起嚴重的神經(jīng)功能缺失。
(2)手術方法主要是：
①切除癲癇源病灶或病區(qū)：如大腦皮質(zhì)、腦葉及大腦半球切除術。
②阻斷癲癇放電傳播路徑：可提高癲癇閾值，破壞癲癇興奮機構，如大腦聯(lián)合(胼胝體)切開術、立體定向腦深部結構(杏仁核、Forel-H區(qū))毀損術等，包括χ-刀、γ-刀治療。
③刺激癲癇抑制結構：如慢性小腦刺激術，迷走神經(jīng)刺激術等。
(二)預后
各型癲癇的預后：
1.強直-陣攣性癲癇 僅有強直-陣攣發(fā)作者緩解率為55%～63%，伴有其他發(fā)作類型者，特別是伴復雜部分性發(fā)作者緩解率偏低。如果用藥得當，大部分患者的發(fā)作可完全控制。大多數(shù)研究指出，在只有強直-陣攣發(fā)作者，智商是90～100，而在那些起病早，發(fā)作頻繁或繼發(fā)性強直-陣攣發(fā)作者和具有多種發(fā)作類型者智商偏低。
2.單純部分發(fā)作 單純部分發(fā)作的預后有不同的研究報告，差異較大。這可能與病因、病變部位的不同有關。此外，起病年齡與預后密切相關，新生兒單純部分發(fā)作常由短暫的非結構性腦損害引起，因此，發(fā)作常自行緩解;在6個月～9歲的患兒，發(fā)作也有自行緩解的傾向;9歲以后出現(xiàn)的單純部分發(fā)作，其自發(fā)緩解的可能性則很小。
3.復雜部分發(fā)作 與其他常見癲癇類型比較，本型較難控制。長期多次反復發(fā)作往往影響智力。
4.失神發(fā)作 失神發(fā)作預后較好，對智力的影響較輕。發(fā)作次數(shù)隨年齡增長而逐漸減少，青春期后多自然停止。有些失神發(fā)作者，在失神發(fā)作停止后出現(xiàn)大發(fā)作。開始就有失神發(fā)作和大發(fā)作聯(lián)合存在的患者，到青春期失神發(fā)作消失，而大發(fā)作常仍持續(xù)。
5.小發(fā)作變異型 預后主要取決于引起發(fā)作的原發(fā)病因。多數(shù)患者發(fā)作難以完全控制，約30%的病兒可自行緩解。
6.嬰兒痙攣癥 盡管激素有較好的近期療效，但遠期療效不理想，很多病例可復發(fā)并合并其他類型的發(fā)作。更嚴重的是本癥對智力發(fā)育影響甚大，實際上，55%～85%的患者在嬰兒痙攣癥起病前已存在智能障礙。病程越長，影響智力發(fā)育越嚴重。預后取決于病因，總的說來，本癥預后不良。
7.肌陣攣癲癇 一般認為此型癲癇預后較差，藥物只能減輕癥狀和略微減慢病程進展，大多數(shù)病例在發(fā)病后5～10年內(nèi)死亡。
難治性癲癇的護理
注意事項：
l、癲癇患者不能驟減或停服抗病藥，以免引起癲酰持續(xù)狀態(tài)。
3、加強體質(zhì)鍛煉，起居有規(guī)律，忌煙酒等刺激食物。
4、嚴禁開車、游泳、夜間獨自外出等活動，如有發(fā)作預兆，應立即臥倒，避免跌傷。
難治性癲癇吃什么好？
1、某些礦物質(zhì)對部分患者有幫助，鎂(大量存在于全麥面粉、小米、無花果、肉、魚、堅果和豆類中);鋅(存在于肉、家畜內(nèi)臟、麥芽、堅果、蟹、牡蠣和小扁豆中)和鈣(鈣食品)(主要存在于牛奶和乳制品中)中幫助某些人預防驚厥。
2、混合色拉和生的水果(水果食品)可減低發(fā)病的次數(shù)和程度。
3、應吃家常便飯，而且食品應多樣化，米飯、面食、肥肉、瘦肉、雞蛋、牛奶、水果(水果食品)、蔬菜(蔬菜食品)、魚、蝦等都要吃。
4、癲癇的初起多屬實證，身體壯實者，或屬風痰壅盛者，飲食宜清淡而富有營養(yǎng)，多食米面、蔬菜。
5、病癥屬虛或體質(zhì)虛弱者，應偏于滋補肝腎、健脾助運、益氣血之食品?？啥喑允?a href="/w/%E7%8C%AA%E8%82%89" title="豬肉">豬肉、豬心、豬肝、動物腦、桂圓肉、蓮子、枸杞等。
6、可多食潤腸道通便的食物(如蜂蜜、香蕉、胡桃、杏仁、菠菜等)，以保持大便通暢。
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