托吡酯
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托吡酯
【藥物名稱】托吡酯 topiramate
【藥物類別】抗癲癇藥
【藥物別名】妥泰 Topamax
【分子式成分】化學名：為2,3:4,5-雙-0-(1-甲基亞乙基）-β-D吡喃果糖氨基磺酸酯，分子式：C12H21NO8S，分子量：339.36。
性狀
托吡酯的化學名稱為2,3:4,5-雙-0-(1-甲基亞乙基）-β-D吡喃果糖氨基磺酸酯，分子式為C12 H21 NO8S，分子量為339.36。托吡酯為白色晶體粉末，有苦味，極易溶于氫氧化鈉或磷酸鈉等pH值為9-10的堿性溶液中，易溶于丙酮，氯仿，二甲亞砜和乙醇。在水中的溶解度為9.8 mg/mL，其飽和溶液的pH值為6.3。
本藥為帶有壓紋的圓形包衣片，有下述不同的規(guī)格和顏色 ：25 mg ：白色，一面刻有"TOP"，另一面刻有"25"。50 mg ：淡黃色，一面刻有"TOP"，另一面刻有"50"。100 mg ：黃色，一面刻有"TOP"，另一面刻有"100"。
【制劑規(guī)格】托吡酯為白色晶體粉末，有苦味，極易溶于氫氧化鈉或磷酸鈉等pH值為9-10的堿性溶液中，易溶于丙酮，氯仿，二甲亞砜和乙醇。在水中的溶解度為9.8 mg/mL，其飽和溶液的pH值為6.3。本藥為帶有壓紋的圓形包衣片，有下述不同的規(guī)格和顏色：25 mg:白色，一面刻有"TOP"，另一面刻有"25"。50 mg:淡黃色，一面刻有"TOP"，另一面刻有"50"。100 mg:黃色，一面刻有"TOP"，另一面刻有“100”。
【藥理毒理】托吡酮是一個由氨基磺酸酯取代單糖的新型抗癲癇藥物。在培養(yǎng)的神經元中進行的電生理和生化研究得出與其抗癲癇作用有關的托吡酯的三個特性。由神經元持續(xù)去極化所反復激發(fā)的動作電位被托吡酯以時間依賴模式阻斷：表明托吡酯可阻斷狀態(tài)依賴的鈉通道。托吡酯可提高γ-氨基丁酸 (GABA)，啟動GABA受體的頻率，從而加強GABA誘導氯離子內流的能力：表明托吡酯可增強抑制性神經遞質作用。由于托吡酯的抗癲癇特性與苯丙二氮 明顯不同，它可能是調節(jié)苯丙二氮 不敏感的GABA受體亞型。托吡酯可拮抗紅藻氨酸(Kainate)啟動興奮性氨基酸（谷氨酸）的Kainate/AMPA亞型，但對N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的NMDA受體亞型無明顯影響。托吡酯的上述作用在1-200 μM范圍內與濃度相關。1-10 μM為產生最小作用的濃度范圍。此外，托吡酯可抑制一些碳酸酐酶同功酶的作用，這一藥理作用比已知的碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺作用弱，并且不是托吡酯抗癲癇作用的主要特性。對小鼠進行的托吡酯與其它抗驚厥藥物合用的研究表明：托吡酯與卡馬西平或苯巴比妥合用時，顯示協(xié)同抗驚厥作用，與苯妥英合用時，顯示加合抗驚厥作用。在控制較好的加用治療中，未觀察到托吡酯最低血漿濃度與其臨床療效間的相關性。未觀察到托吡酯在人體產生耐受性。
【藥 動 學】托吡酯可迅速、完全地被吸收。健康受試者口服托吡酯100 mg后，可在2小時達到平均血漿峰值濃度(Cmax)，為1.5 μg/mL。在健康志愿者中，托吡酯不被廣泛地代謝（約等于20%）。從人體的血漿、尿和糞中分離、定性、鑒別得出6種經羥基化作用、水解作用和葡萄糖醛酸化作用形成的托吡酯的代謝產物。在給予14C-托吡酯后，每種代謝產物在放射標記的排泄物總量中含量不到3%。對保留了托吡酯大部分結構的其中2種代謝產物進行實驗發(fā)現(xiàn)它們幾乎無抗驚厥活性。在人體中，原型托吡酯及其代謝產物的主要清除途徑為經腎臟清除（至少為劑量的81%），約有66%的14C-托吡酯在4天內以原型形式從尿中排泄。
【適 應 證】用于伴有或不伴有繼發(fā)性全身發(fā)作的部分性癲癇發(fā)作的加用治療。
【不良反應】根據(jù)約1800名受試者和患者應用妥泰的經驗，總結出本品在安全性方面的特性。依據(jù)標準WHO-ART詞典對報道的不良反應進行了分類。由于妥泰通常與其它抗癲癇藥合用，因此不可能確定是哪種藥物或是哪幾種藥物與不良反應有關。然而，在快速調整劑量的安慰劑對照試驗中，最常見的不良反應主要為與中樞神經系統(tǒng)相關的癥狀，包括：共濟失調、注意力受損、意識模糊、頭暈、疲勞、感覺異常、嗜睡和思維異常。不常見的不良反應包括焦慮、遺忘、食欲不振、失語、憂郁、復視、情緒不穩(wěn)、惡心、眼球震顫、言語表達障礙、味覺倒錯、視覺異常和體重減輕。罕見腎石癥的報道。有個例血栓栓塞的報道，其與藥物間的相關性不明確。
【相互作用】妥泰對其他抗癲癇藥物的作用 當妥泰與其它抗癲癇藥物（苯妥英、卡馬西平、丙戌酸、苯巴比妥、撲癇酮加用時，除在極少數(shù)病人中發(fā)現(xiàn)托吡酯與苯妥英合用時，可導致苯妥英血漿濃度增高外，托吡酯對其他藥物的穩(wěn)態(tài)血漿濃度無影響，這可能是由于一種特殊酶的多晶型異構體(CPY2Cmeph)的抑制作用，因此對任何服用苯妥英并出現(xiàn)毒性臨床體征或癥狀的患者，均應監(jiān)測其血漿苯妥英濃度。其它抗癲癇藥物對妥泰的影響 苯妥英和卡馬西平可降低妥泰的血漿濃度。在托吡酯治療時，加用或停用苯妥英或卡馬西平時可能需要調整妥泰的劑量，這應以臨床療效為依據(jù)來進行調整。丙戌酸的加用或停用不會產生臨床上明顯的妥泰血漿濃度的改變，因此不需調整妥泰的劑量。
【用法用量】請勿將片劑拈碎，服用本藥時不受進食的影響。推薦從低劑量開始治療，逐漸加至有效劑量。劑量調整應從每晚口服50 mg開始，服用1周，隨后，每周增加劑量50-100 mg，分2次服用。劑量應根據(jù)臨床療效進行調整。有些患者可能每日服用一次即可達到療效。在加用治療的臨床試驗中，200 mg是產生療效的最低劑量，也是研究中設置的最低劑量，因此認為這一劑量是最小的有效劑量。通常的日劑量為200-400 mg/日，分2次服用，個別患者口服劑量高達 1600 mg/日。應用本藥治療時，不必監(jiān)測血漿托吡酯濃度即可達到妥泰治療的最佳療效。在應用苯妥英治療同時加用本藥治療時，僅有極少數(shù)病例需調整苯妥英的劑量，以達到最佳臨床療效。在本藥治療時，加用或停用苯妥英和卡馬西平治療時，可能需要調整本藥的劑量。上述推薦的劑量適用于所有成人，包括老年人和無腎臟疾患的患者。由于血液透析可清除血漿中的妥泰，因此在進行血液透析期間應將本藥的日劑量補充至原日劑量的1.5倍，在進行血液透析的開始和結束時，補充劑量應分次服用。根據(jù)所使用的透析設備的特點，補充劑量可能有所差異。
兒童:兒童用藥的劑量尚無一致意見。可從每日-25mg開始，逐步增加劑量，維持量為每日mg，分次口服。
在12歲及12歲以下兒童中應用本藥的經驗較少。
【注意事項】已知對本品過敏者禁用。包括本藥在內的抗癲癇藥物應逐漸停藥，以使癲癇發(fā)作頻率增高的可能性減至最低。在臨床試驗中，每周減量100 mg/日。某些病人在無并發(fā)癥的情況下，停藥過程可加速。原型托吡酯及其代謝產物的主要排泄途徑為腎臟清除，腎臟清除的能力與腎臟的功能有關，而與年齡無關，伴有中度或重度腎功能損害的患者達到穩(wěn)態(tài)血漿濃度的時間可能需10-15天，而腎功能正常的患者只需4-8天。與所有患者一樣，劑量調整應根據(jù)臨床療效進行（如對癲癇發(fā)作的控制、副作用的發(fā)生），并且需了解對于已知有腎臟損害的患者，在每個劑量下達到穩(wěn)態(tài)血漿濃度的時間均需延長。
【生產單位】西安楊森制藥有限公司
藥物別名： 妥泰 Topamax
英文名稱： topiramate
說 明： 托吡酯為白色晶體粉末，有苦味，極易溶于氫氧化鈉或磷酸鈉等pH值為9-10的堿性溶液中，易溶于丙酮，氯仿，二甲亞砜和乙醇。在水中的溶解度為9.8 mg/mL，其飽和溶液的pH值為6.3。本藥為帶有壓紋的圓形包衣片，有下述不同的規(guī)格和顏色：25 mg：白色，一面刻有"TOP"，另一面刻有"25"。50 mg：淡黃色，一面刻有"TOP"，另一面刻有"50"。100 mg：黃色，一面刻有"TOP"，另一面刻有“100”。
功用作用： 托吡酮是一個由氨基磺酸酯取代單糖的新型抗癲癇藥物。在培養(yǎng)的神經元中進行的電生理和生化研究得出與其抗癲癇作用有關的托吡酯的三個特性。由神經元持續(xù)去極化所反復激發(fā)的動作電位被托吡酯以時間依賴模式阻斷：表明托吡酯可阻斷狀態(tài)依賴的鈉通道。托吡酯可提高γ-氨基丁酸 (GABA)，激活GABA受體的頻率，從而加強GABA誘導氯離子內流的能力：表明托吡酯可增強抑制性神經遞質作用。
由于托吡酯的抗癲癇特性與苯丙二氮明顯不同，它可能是調節(jié)苯丙二氮不敏感的GABA受體亞型。托吡酯可拮抗紅藻氨酸(Kainate)激活興奮性氨基酸（谷氨酸）的Kainate/AMPA亞型，但對N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的NMDA受體亞型無明顯影響。托吡酯的上述作用在1-200 μM范圍內與濃度相關。1-10 μM為產生最小作用的濃度范圍。此外，托吡酯可抑制一些碳酸酐酶同功酶的作用，這一藥理作用比已知的碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺作用弱，并且不是托吡酯抗癲癇作用的主要特性。
對小鼠進行的托吡酯與其它抗驚厥藥物合用的研究表明：托吡酯與卡馬西平或苯巴比妥合用時，顯示協(xié)同抗驚厥作用，與苯妥英合用時，顯示加合抗驚厥作用。在控制較好的加用治療中，未觀察到托吡酯最低血漿濃度與其臨床療效間的相關性。未觀察到托吡酯在人體產生耐受性。用于伴有或不伴有繼發(fā)性全身發(fā)作的部分性癲癇發(fā)作的加用治療。
用法用量： 請勿將片劑拈碎，服用本藥時不受進食的影響。推薦從低劑量開始治療，逐漸加至有效劑量。劑量調整應從每晚口服50 mg開始，服用1周，隨后，每周增加劑量50-100 mg，分2次服用。
劑量應根據(jù)臨床療效進行調整。有些患者可能每日服用一次即可達到療效。在加用治療的臨床試驗中，200 mg是產生療效的最低劑量，也是研究中設置的最低劑量，因此認為這一劑量是最小的有效劑量。
通常的日劑量為200-400 mg/日，分2次服用，個別患者口服劑量高達 1600 mg/日。應用本藥治療時，不必監(jiān)測血漿托吡酯濃度即可達到妥泰治療的最佳療效。在應用苯妥英治療同時加用本藥治療時，僅有極少數(shù)病例需調整苯妥英的劑量，以達到最佳臨床療效。在本藥治療時，加用或停用苯妥英和卡馬西平治療時，可能需要調整本藥的劑量。
上述推薦的劑量適用于所有成人，包括老年人和無腎臟疾患的患者。由于血液透析可清除血漿中的妥泰，因此在進行血液透析期間應將本藥的日劑量補充至原日劑量的1.5倍，在進行血液透析的開始和結束時，補充劑量應分次服用。根據(jù)所使用的透析設備的特點，補充劑量可能有所差異。
兒童：兒童用藥的劑量尚無一致意見。可從每日-25mg開始，逐步增加劑量，維持量為每日mg，分次口服。
在12歲及12歲以下兒童中應用本藥的經驗較少。
注意事項： 已知對本品過敏者禁用。包括本藥在內的抗癲癇藥物應逐漸停藥，以使癲癇發(fā)作頻率增高的可能性減至最低。在臨床試驗中，每周減量100 mg/日。某些病人在無并發(fā)癥的情況下，停藥過程可加速。
原型托吡酯及其代謝產物的主要排泄途徑為腎臟清除，腎臟清除的能力與腎臟的功能有關，而與年齡無關，伴有中度或重度腎功能損害的患者達到穩(wěn)態(tài)血漿濃度的時間可能需10-15天，而腎功能正常的患者只需4～8天。
與所有患者一樣，劑量調整應根據(jù)臨床療效進行（如對癲癇發(fā)作的控制、副作用的發(fā)生），并且需了解對于已知有腎臟損害的患者，在每個劑量下達到穩(wěn)態(tài)血漿濃度的時間均需延長。
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