美羅華
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美羅華?（Mabthera?）
什么是美羅華?? 美羅華?(利妥昔單抗)是全球第一個被批準(zhǔn)用于臨床治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）的單克隆抗體。
經(jīng)中國食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準(zhǔn)，美羅華?可用于：
● 聯(lián)合CHOP*方案8個療程治療侵襲性（彌漫大B細(xì)胞）淋巴瘤
● 聯(lián)合CVP**方案8個療程一線治療惰性（濾泡性）淋巴瘤
● 治療復(fù)發(fā)或化療耐藥的惰性B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤。
作用機(jī)理
● 大約90%的非霍奇金淋巴瘤是由不正常的B細(xì)胞引起的。傳統(tǒng)的非霍奇金淋巴瘤治療方式除了破壞腫瘤細(xì)胞，還會損傷身體中的健康組織，而美羅華?只特異性針對B細(xì)胞
● 美羅華?與正常的和惡性的B細(xì)胞表面粘合，通過這種粘合，來幫助人體的免疫系統(tǒng)識別并殺死癌細(xì)胞
● 正常的B細(xì)胞取代被殺死的癌細(xì)胞，于是免疫系統(tǒng)重新注入了健康的細(xì)胞
什么是單克隆抗體？
● 單克隆抗體是一種人造物質(zhì)，類似于人體自己的抗體，可以識別細(xì)胞表面特定目標(biāo)
● 每種單克隆抗體只識別一個靶向
● 單克隆抗體可以用于單一療法，也可用于與化療聯(lián)合治療
● 單克隆抗體可以使腫瘤細(xì)胞更加敏感，提高化療效果
療效
● 美羅華?已經(jīng)成為過去20年里治療侵襲性非霍奇金淋巴瘤的重要藥物，全面提高患者總生存率，僅伴隨極小的毒副作用1,2。
o 3年總生存率： 62 % (R-CHOP) vs. 51 % (CHOP)
o 5年總生存率 ：58% (R-CHOP) vs. 45% (CHOP)
● 治療惰性非霍奇金淋巴瘤，一項六年患者隨訪數(shù)據(jù)顯示，美羅華?聯(lián)合CHOP (R-CHOP)化療后，55%的患者在4年至7年間仍持續(xù)緩解2。患者總緩解率為100%（63%完全緩解，37%部分緩解）
● 治療晚期惰性非霍奇金淋巴瘤，一項比較美羅華?聯(lián)合 CVP（R-CVP）與CVP 方案一線治療晚期惰性非霍奇金淋巴瘤的三期隨機(jī)對照試驗顯示，在各亞組中所有研究終點R-CVP組均顯著優(yōu)于CVP組：治療失敗時間(27個月 vs. 7 個月)，到疾病進(jìn)展時間 (32 個月 vs 15個月)，總緩解率(81% vs 57%) ，完全緩解率(41% vs 10%)。 同時伴隨極小的附加毒性?！ ?/p>
目錄 |
藥品名稱
美羅華
英文名：Mabthera
性狀
本藥除活性成分外，尚含有以下非活性成分：枸櫞酸鈉，聚山梨醇酯80，氯化鈉和注射用水。本藥為無色澄清液體，貯存于無菌，無防腐劑，無致熱原的單劑瓶中。
藥理作用
利妥昔單抗是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體，該抗體與縱貫細(xì)胞膜的CD20抗原特異性結(jié)合。此抗原位于前B和成熟B淋巴細(xì)胞，但在造血干細(xì)胞，后B細(xì)胞，正常血漿細(xì)胞，或其他正常組織中不存在。該抗原表達(dá)于95%以上的B淋巴細(xì)胞型的非何杰氏淋巴瘤。在與抗體結(jié)合后，CD20不被內(nèi)在化或從細(xì)胞膜上脫落。CD20不以游離抗原形式在血漿中循環(huán)，因此，也就不會與抗體競爭性結(jié)合。利妥昔單抗與B淋巴細(xì)胞上的CD20結(jié)合，并引發(fā)B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)。細(xì)胞溶解的可能機(jī)制包括補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性(CDC)和抗體依賴性細(xì)胞的細(xì)胞毒性(ADCC)。此外，體外研究證明，利妥昔單抗可使藥物抵抗性的人體淋巴細(xì)胞對一些化療藥的細(xì)胞毒性敏感?！ ?/p>
藥代動力學(xué)
給病人每平方米體表面積125 mg，250 mg，或375 mg的本藥靜脈滴注，每周1次，共4次，病人的血清抗體濃度隨劑量的增加而增加。在給予每平方米體表面積375 mg的病人中，在第一次滴注后，利妥昔單抗的平均血清半衰期為68.1小時，最大濃度為238.7 ug/mL，平均血漿清除率為0.0459 L/hr。在第四次滴注后，平均血清半衰期，最大濃度和血漿清除率分別是189.9小時，480.7 ug/mL和0.0145 L/hr。此外，利妥昔單抗的血清濃度在緩解病人中的增高具有統(tǒng)計學(xué)意義，其典型意義是在3-6個月后仍可測到利妥昔單抗。在第一次給藥后，中位外周B淋巴細(xì)胞數(shù)明顯降低至正常水平以下，6個月后開始恢復(fù)，在治療完成的9-12個月后恢復(fù)正常。
適應(yīng)癥:適用于復(fù)發(fā)或化療抵抗性B淋巴細(xì)胞型的非何杰金氏淋巴瘤的病人。
用法用量
成人作為成年病人的單一治療藥，推薦劑量為每平方米體表面積375 mg，靜脈給入，每周1次，共4次，并適合門診用藥。滴注本藥60分鐘前可給予止痛藥(如醋胺酚)和抗過敏藥(如鹽酸苯海拉明)。
推薦首次滴入速度為50 mg/hr，隨后可每30分鐘增加50 mg/hr，最大可達(dá)400 mg/hr。如果發(fā)生過敏反應(yīng)或與輸液有關(guān)的反應(yīng)，應(yīng)暫時減慢或停止輸入。如病人的癥狀改善，則可將輸入速度提高一半。隨后的輸入速度開始可為100 mg/hr，每30分鐘增加100 mg/hr，最大可達(dá)到400 mg/hr。配置好的輸注液不應(yīng)靜脈推注或快速滴注。
兒童本藥在兒童中應(yīng)用的安全性和療效尚未確定。
臨床試驗中觀察到以下副作用。這些病人大多數(shù)曾接受過多種治療而且預(yù)后較差，這里所列的副作用不一定與使用本藥治療有關(guān)。
滴注相關(guān)癥候首先表現(xiàn)為發(fā)熱和寒顫，主要發(fā)生在第一次滴注時，通常在2個小時內(nèi)。其他隨后的癥狀包括惡心，蕁麻疹/皮疹，疲勞，頭痛，瘙癢，支氣管痙攣/呼吸困難，舌或喉頭水腫（血管神經(jīng)性水腫），鼻炎，嘔吐，暫時性低血壓，潮紅，心律失常，腫瘤性疼痛。其次常見的是原有的心臟病，如心絞痛和充血性心力衰竭加重。用藥的不良反應(yīng)隨著滴注的繼續(xù)而減輕。
少數(shù)病人發(fā)生出血性副作用，常常是輕微和可逆性的。嚴(yán)重的血小板減少和中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為1.8%，嚴(yán)重貧血的發(fā)生率為1.4%。
盡管本藥可誘發(fā)B淋巴細(xì)胞的清除，并與血清免疫蛋白減少有關(guān)，但在病人中，感染的發(fā)生率并不比預(yù)期的高，嚴(yán)重感染的發(fā)生明顯少于傳統(tǒng)化療。在治療期間及治療后1年內(nèi)，病人中的感染發(fā)生率分別為17%和12%，這些感染是常見的，非機(jī)會致病菌感染，而且是輕微的。
本藥單一治療在臨床上并未引起明顯的肝腎毒性，僅觀察到肝功能參數(shù)的輕微、暫時上升。發(fā)生1%以上的副反應(yīng)如下：
全身反應(yīng)：腹痛，背痛，胸痛，頸部痛，不適，腹脹，滴注部位疼痛。
心血管系統(tǒng)：高血壓，心動過緩，心動過速，體位性低血壓，血管擴(kuò)張。
血液和淋巴系統(tǒng)：白細(xì)胞減少，淋巴結(jié)病。
代謝和營養(yǎng)紊亂：高血糖，周圍性水腫。LDH增高，水腫，體重減輕，面部水腫，低血鈣，尿酸升高。
肌肉骨骼系統(tǒng)：關(guān)節(jié)痛，肌痛，骨痛，張力過高。
神經(jīng)系統(tǒng)：眩暈，焦慮，抑郁，感覺異常，躁動，失眠，緊張，嗜睡，神經(jīng)炎。
其他的少于1%病人發(fā)生的嚴(yán)重副作用如下：凝血功能紊亂 ；肌酸磷酸激酶增加，高血鈣 ；自發(fā)性骨折 ；皮膚腫瘤復(fù)發(fā)。
禁忌癥:禁用于已知對該產(chǎn)品的任何成分及鼠蛋白高敏感的病人。哺乳期婦女、兒童?！ ?/p>
注意事項
在與本藥治療的相關(guān)癥候中，曾發(fā)生過暫時性低血壓和支氣管痙攣。以前曾患有肺部疾病的病人發(fā)生支氣管痙攣的危險性可能會增高。此時應(yīng)當(dāng)暫時停止使用本藥滴注，并給予止痛劑、抗過敏藥，或必要時靜脈輸入生理鹽水或支氣管擴(kuò)張藥，癥狀均可減輕。由于在本藥輸入中可能發(fā)生暫時性低血壓，所以需考慮在輸入本藥前12小時及輸入過程中停止抗高血壓藥治療，對有心臟病病史的病人(如心絞痛，心律不齊或心衰)應(yīng)密切監(jiān)護(hù)。
病人在靜脈給予蛋白制品治療時，可能會發(fā)生過敏樣或高敏感性反應(yīng)。若用本藥時發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)給予抗過敏治療，如腎上腺素、抗組胺藥和皮質(zhì)類固醇。
對中性白細(xì)胞數(shù)少于1.5 x 109/L和/或血小板數(shù)少于75 x 109/L的病人，使用該藥要謹(jǐn)慎，因為這類病人的臨床用藥經(jīng)驗有限。在本藥治療期間，應(yīng)注意定期觀察全血細(xì)胞數(shù)，包括血小板數(shù)。
對駕駛和操作機(jī)器能力的影響：現(xiàn)今仍不知道利妥昔單抗是否對駕駛和操作機(jī)器能力有影響，但迄今為止有關(guān)藥理作用和副作用的報道并未表明有這樣的影響。
孕婦及哺乳期婦女用藥
尚未進(jìn)行利妥昔單抗的動物生殖毒理學(xué)研究，也不知道本藥治療對孕婦的胎兒是否有損害，以及是否會影響孕婦的生育功能。但是已知免疫球蛋白lgG能通過胎盤屏障，故除非其可能的好處超過潛在的危險，本藥不應(yīng)用于孕婦。育齡婦女在使用本藥治療的12個月內(nèi)應(yīng)采取有效的避孕措施。現(xiàn)今仍不知道利妥昔單抗是否會被分泌到乳汁中。但是因母體lgG能被分泌到母乳中，故本藥不應(yīng)用于哺乳期婦女。
目前尚未見本藥與其他藥物相互作用的報道。當(dāng)病人存在人抗鼠抗體(HAMA)或人抗嵌合抗體(HACA)滴度時，若使用其他診斷或治療性單克隆抗體，會產(chǎn)生過敏或高敏反應(yīng)。
尚無人體過量使用的臨床實驗經(jīng)驗，尚無實驗單一劑量超過每平方米 mg的用法。
用藥須知
在無菌條件下抽取需要量的本藥，將其稀釋于含無菌、無致熱原的0.9%的生理鹽水或5%葡萄糖溶液中，制成濃度為14 mg/mL的利妥昔單抗液體，輕輕顛倒輸液袋以混合溶液并防止起泡沫。因產(chǎn)品不含抗微生物防腐劑和抑菌劑，故必須采用無菌技術(shù)。胃腸外給藥，在給藥前應(yīng)肉眼檢查有無顆粒或變色。在本藥和聚氯乙烯、聚乙烯袋及輸液裝置間未發(fā)現(xiàn)配伍禁忌。
貯藏/有效期
瓶裝制劑應(yīng)保存于2-8°C，未稀釋的藥瓶應(yīng)避光。配置好的本藥液體，室溫可存放12小時。如配置好的液體不能立即使用，在未受室溫影響其穩(wěn)定性時，將其存放于冰箱中(2-8°C)，可保存24小時。
規(guī)格:500 mg/50 mL x 1瓶
進(jìn)口藥品注冊證號：BS20000002
制造商:上海羅氏
保質(zhì)期：3年
更多關(guān)于美羅華的研究資料
淋巴瘤是一種臨床進(jìn)程緩慢的血液系統(tǒng)腫瘤。在新的WHO分型中,小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、脾邊緣區(qū)細(xì)胞淋巴瘤及黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤等均屬于惰性淋巴瘤。SLL和FL有相似的特征,即臨床進(jìn)程相對較慢,對化療敏感性較差,不能獲得生存的平臺期。既往的臨床試驗證實,化療不能改善這類患者的無病生存和總生存。利妥昔單抗(美羅華,CD20)為延長惰性淋巴瘤患者的生存提供了希望。
關(guān)于美羅華最早的臨床試驗是在1993年進(jìn)行的Ⅰ期試驗,這項由美國斯坦福大學(xué)發(fā)起的劑量遞增研究顯示,美羅華具有明顯的療效和輕微的毒性。繼之大量的臨床資料證實,它對于惰性淋巴瘤,尤其是FL具有極好的療效?，F(xiàn)將今年ASCO會議上有關(guān)美羅華治療惰性非霍奇金淋巴瘤的最新進(jìn)展予以評述。
概 述
長久以來,FL的治療方法唯有“觀察等待”和烷化劑治療,而在過去的10年中,惰性淋巴瘤的治療目的已從單純的緩解癥狀轉(zhuǎn)變?yōu)橄Ｍ斡?或者至少獲得長期緩解。這是美羅華、大劑量化療或者兩者聯(lián)合應(yīng)用而產(chǎn)生的結(jié)果。如何通過系統(tǒng)的臨床研究針對每一個患者選擇最合理化的方案是目前FL治療的最關(guān)鍵問題。目前的治療目的為:①獲得最大的反應(yīng)率和最長的反應(yīng)持續(xù)時間;②減少治療相關(guān)并發(fā)癥和費(fèi)用;③不影響挽救治療的療效;④避免長期不良反應(yīng)如第二腫瘤發(fā)生。
濾泡性淋巴瘤
復(fù)發(fā)FL的治療
美羅華單藥治療復(fù)發(fā)FL的臨床資料見表1。治療復(fù)發(fā)或難治性惰性淋巴瘤的總有效率接近50%,平均有效時間約1年。一項針對有大包塊(腫瘤直徑≥10 cm)的FL患者的試驗結(jié)果顯示,反應(yīng)率達(dá)56%,中位無進(jìn)展生存時間為8.1個月。研究表明,這些患者可能需要更大劑量的美羅華。另一項試驗對接受美羅華獲得客觀反應(yīng)的初治者復(fù)發(fā)后再次使用美羅華,反應(yīng)至少持續(xù)6個月的患者進(jìn)行了研究,結(jié)果顯示,這些患者重新接受美羅華治療的反應(yīng)率仍可達(dá)40%,治療相關(guān)毒性沒有明顯增加,而反應(yīng)持續(xù)時間似乎比初次治療更為持久(反應(yīng)者的中位無進(jìn)展生存時間為18個月)。這一有趣的結(jié)果可能與再治療時腫瘤負(fù)荷較低有關(guān)。美羅華的作用機(jī)制有多方面,少數(shù)患者可產(chǎn)生耐藥,對耐藥的患者,可結(jié)合白介素-2,以增強(qiáng)抗體依賴的細(xì)胞毒反應(yīng)。
初治FL的治療
美羅華對復(fù)治患者的成功治療使其研究方向轉(zhuǎn)到初治患者的治療上。既往化療的經(jīng)驗是,初治患者的療效明顯好于復(fù)治患者(67%對46%,P = 0.0097)。一系列的研究證實了美羅華在初治淋巴瘤中的療效,但其反應(yīng)率和反應(yīng)持續(xù)時間均低于化療后復(fù)發(fā)的患者。4周美羅華治療初治FL療效的一些臨床試驗結(jié)果見表2。
在最近的ASCO會議上,Imrie等報告了美羅華聯(lián)合CVP化療(R-CVP組)與單一CVP方案治療初治FL的療效。321例患者進(jìn)入隨機(jī)化研究,根據(jù)FL國際預(yù)后指數(shù)(FLIPI),大多數(shù)患者為中危和高危(126例FLIPI為2,146例FLIPI≥3)。在兩個預(yù)后組中,R-CVP組的無進(jìn)展生存時間明顯長于單一CVP組。根據(jù)國際工作組預(yù)后分組、以B癥狀的和大包塊疾病的有無進(jìn)行分組,也得出相同的結(jié)論(表3)。
應(yīng)用更大劑量的美羅華
大量前期研究結(jié)果表明,更大劑量、持續(xù)時間更長或重復(fù)劑量的美羅華療效更佳,其原理如下:①療效反應(yīng)與血清中美羅華中位水平有關(guān);②治療結(jié)束2個月后,較多患者(104/161例)血清中存在低水平美羅華,6個月后少數(shù)患者(13/161例)存在低水平美羅華;③治療后4個月沒有1例反應(yīng)患者復(fù)發(fā),但1年左右患者開始出現(xiàn)復(fù)發(fā)。這些結(jié)果提示,應(yīng)用更大劑量的美羅華,或延長抗體的應(yīng)用時間,或維持治療,可能提高患者的反應(yīng)率和無進(jìn)展生存期。
目前,大量的臨床試驗對更大劑量美羅華治療或維持治療的療效進(jìn)行了評估。 關(guān)于美羅華維持治療(先每周1次,共4周,然后間隔一段時間繼續(xù)使用)的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中。最大規(guī)模的一項試驗為瑞士臨床癌癥研究組的研究,納入202例患者,151例獲得反應(yīng)者隨機(jī)接受美羅華維持治療或不治療,前者無病生存期顯著延長(23個月對12個月,P=0.024)。這種差異在初治患者中尤為明顯(36個月對19個月,P=0.009),但總生存期無顯著差異。在另一項研究中,先前接受過每周1次,共4周美羅華治療的緩解或病情穩(wěn)定的患者被隨機(jī)分入定期美羅華維持治療組,或在疾病進(jìn)展時再使用美羅華治療組。結(jié)果表明,前者的無進(jìn)展生存期較后者顯著延長,但兩組總生存期相同。東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)也在未經(jīng)治療的腫瘤負(fù)荷小的無癥狀患者中進(jìn)行過類似的研究。定期治療組每12周接受一劑美羅華治療,再治療組在疾病進(jìn)展時接受每周1次,共4次羅華治療。表4總結(jié)了更大劑量美羅華的研究方案。
其他惰性淋巴瘤
小淋巴細(xì)胞淋巴瘤
進(jìn)入美羅華試驗的SLL患者的淋巴細(xì)胞絕對計數(shù)均低于5000/μL,試驗結(jié)果見表5。復(fù)發(fā)SLL患者的療效較差,但初治患者的療效還比較令人滿意。這可能是因為在復(fù)發(fā)狀態(tài)下,腫瘤負(fù)荷和抗原負(fù)荷都較大,可能需要更大劑量的抗體才能獲得滿意療效。
淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤(LPL)的CD20表達(dá)較高,為美羅華的應(yīng)用提供了有效的靶點。早期研究顯示,美羅華的反應(yīng)率可達(dá)30%~75%,維持治療可獲得更高的反應(yīng)率和更持久的反應(yīng)持續(xù)時間。美羅華聯(lián)合氟達(dá)拉濱可獲80%的反應(yīng)率,這些試驗結(jié)果見表6。
黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤
MALT淋巴瘤的臨床行為呈現(xiàn)低度惡性,最常見的胃MALT淋巴瘤可能只需要抗生素治療就能獲得緩解,但很多患者可復(fù)發(fā)并發(fā)展為系統(tǒng)播散性疾病。目前,美羅華在這類疾病患者中進(jìn)行的研究較少。一項Ⅱ期試驗納入初治或復(fù)發(fā)的結(jié)外MALT淋巴瘤患者34例,結(jié)果顯示,15例獲完全反應(yīng),10例獲部分反應(yīng),客觀反應(yīng)率為74%。中位隨訪12個月后,只有5例復(fù)發(fā)(其中2例為治療后迅速復(fù)發(fā))。
小 結(jié)
美羅華可治療多種惰性淋巴瘤并獲得良好反應(yīng),與傳統(tǒng)化療相比能明顯改善療效。一線應(yīng)用美羅華能獲得較高的反應(yīng)率,將其整合入維持治療方案能明顯改善無進(jìn)展生存期,這些結(jié)果大大改變了既往“觀望治療”的觀念。今年ASCO會議上的最新研究結(jié)果報告以及今后的研究,將會進(jìn)一步肯定美羅華對于疾病總生存的長期良好影響
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