原發(fā)性骨髓纖維化
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原發(fā)性骨髓纖維化(primary myelofibrosis，PMF)是一種原因不明的造血干細(xì)胞異常引起的慢性骨髓增殖性疾病，骨髓纖維組織明顯增生及髓外造血是PMF的病理基礎(chǔ)。
目錄 |
原發(fā)性骨髓纖維化的病因
(一)發(fā)病原因
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中MF可被某些化學(xué)物質(zhì)、藥物及病毒等誘發(fā)，注射抗骨髓血清也可成功地建立MF動(dòng)物模型。但人類PMF的原因未明，觀察到部分PMF患者曾暴露于甲苯、苯或電離輻射。日本原子彈爆炸輻射區(qū)的人群，PMF的發(fā)生率是未遭輻射人群的18倍。
(二)發(fā)病機(jī)制
原發(fā)性骨髓纖維化是起源于單個(gè)多能干細(xì)胞的克隆性血液病 原發(fā)性骨髓纖維化患者的造血細(xì)胞均表達(dá)同一型的6-磷酸葡萄糖脫氫酶(G-6PD)同工酶，即G-6PD A或B型之一。用X連鎖限制性片斷長(zhǎng)度多態(tài)性(RFLP)分析，及隨后發(fā)現(xiàn)11號(hào)染色體降鈣素基因甲基化，證實(shí)患者外周血細(xì)胞為克隆性細(xì)胞;PMF進(jìn)展期患者的血細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)有N-ras癌基因12密碼子突變及p53抑癌的失活;在體外干細(xì)胞培養(yǎng)體系中，患者外周血及骨髓的巨核細(xì)胞祖細(xì)胞(CFU-MK)數(shù)量明顯增多，其他造血祖細(xì)胞，包括CFU-GM、CFU-E、BFU-E及CFU-GEMM的數(shù)量均有不同程度的增高，甚至有報(bào)告其外周血造血祖細(xì)胞較正常增加10～20倍。上述各種實(shí)驗(yàn)結(jié)果，結(jié)合臨床上PMF可和其他骨髓增殖性疾病發(fā)生多種轉(zhuǎn)化，且即可轉(zhuǎn)化為急性髓性白血病，也可轉(zhuǎn)化為急性淋巴細(xì)胞白血病，均支持IMF為克隆性造血干細(xì)胞疾病。
骨髓纖維組織并非腫瘤性增生，在成纖維細(xì)胞的體外培養(yǎng)體系中，患者的CFU-F(纖維細(xì)胞祖細(xì)胞)與正常人無(wú)異;患者的非造血細(xì)胞，包括成纖維細(xì)胞均表達(dá)G-6PD的二種同工酶，也無(wú)克隆性造血細(xì)胞的染色體異常。故認(rèn)為骨髓成纖維細(xì)胞的異常增殖是對(duì)造血細(xì)胞克隆性增生的繼發(fā)性反應(yīng)。此外，在異基因骨髓移植、長(zhǎng)期化療或α干擾素治療后，MF可消失，也支持上述觀點(diǎn)。
原發(fā)性時(shí)骨髓巨核細(xì)胞常明顯增生，在巨核細(xì)胞中合成，貯存于α顆粒中的各種生長(zhǎng)因子，如血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(ECGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、β-轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(β-TGF)及鈣調(diào)蛋白均可促進(jìn)纖維組織增生。其中PDGF較為重要，有致有絲分裂活性，促使成纖維細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期及刺激其增殖和分泌膠原。近研究顯示，β-TGF是PMF膠原沉積的主要調(diào)節(jié)因子，其也可在內(nèi)皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞中合成。巨核細(xì)胞釋放的血小板第4因子(PF4)通過(guò)抑制膠原酶活性，減少已形成的膠原降解。由此可見(jiàn)，巨核細(xì)胞過(guò)度增生及其釋放的各種細(xì)胞因子在PMF發(fā)病學(xué)上有重要意義。早期PMF的骨髓病理切片中，幾乎無(wú)例外地有巨核細(xì)胞明顯增生，從形態(tài)學(xué)也提供了支持。另有報(bào)告，骨髓細(xì)胞釋放的腫瘤壞死因子(TNFα，TNFβ)和白細(xì)胞介素-1(IL-l)也可刺激成纖維細(xì)胞增殖。上述各種細(xì)胞因子也可從其他克隆性造血細(xì)胞中釋放，外周血及骨髓中它們的水平均升高。
免疫異常介導(dǎo)纖維組織增生，部分PMF患者血清中可檢出各種自身抗體，如抗核抗體、類風(fēng)濕性因子、抗心磷脂肪體;Coombs試驗(yàn)呈陽(yáng)性反應(yīng);循環(huán)免疫復(fù)合物、補(bǔ)體活性及免疫球蛋白增高;骨髓中漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞增多;糖類皮質(zhì)激素治療有一定療效。另有少數(shù)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、硬皮病及淀粉樣變合并MF的報(bào)告。有人認(rèn)為免疫復(fù)合物可通過(guò)FC受體與血小板結(jié)合，促使其釋放PDGF等細(xì)胞因子，導(dǎo)致纖維組織增生。故考慮部分PMF為與克隆性造血干細(xì)胞疾病無(wú)關(guān)的另一種免疫異常疾病，稱為自家免疫性骨髓纖維化。
髓外造血的發(fā)病機(jī)制，早期文獻(xiàn)均強(qiáng)調(diào)由于骨髓纖維組織增生，導(dǎo)致造血細(xì)胞逐漸減少，作為代償，在胎兒期造血功能的臟器，如脾、肝、淋巴結(jié)等擔(dān)負(fù)起部分造血功能，即髓外造血，又稱髓樣化生。上述肝器病理上已證實(shí)有造血功能，脾靜脈血中CFU-GM數(shù)明顯高于脾動(dòng)脈血及外周血，即為脾具造血功能的佐證。但代償造血學(xué)說(shuō)不能解釋PMF早期造血細(xì)胞正常，甚至過(guò)度增殖時(shí)，脾已出現(xiàn)髓樣化生。故有作者提出髓外造血是由于異常造血細(xì)胞從骨髓逃逸，寄宿于其他臟器所致。形態(tài)學(xué)上也證實(shí)患者骨髓血竇內(nèi)Ⅳ型膠原大量沉積及纖維化，竇壁完整性遭破壞，使異異常造血細(xì)胞得以進(jìn)入循環(huán)。此外，髓外造血即使在PMF晚期，仍不占全身造血的主要地位。
原發(fā)性骨髓纖維化的癥狀
PMF起病隱襲、進(jìn)展緩慢，在確診前往往有一段很長(zhǎng)時(shí)間的無(wú)癥狀期，有的長(zhǎng)達(dá)數(shù)年，甚至10余年。此期可占整個(gè)病程的2/3左右，惟一的臨床表現(xiàn)是脾大。有人推算腫大的脾臟每1cm(肋下)約代表1年的病程。診斷時(shí)約20%的患者無(wú)任何癥狀，往往因常規(guī)查體或因其他病癥檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)本病。PMF有下列幾組病理生理改變所致的臨床表現(xiàn)。
1.髓外造血 絕大多數(shù)累及脾臟，常明顯腫大，40%的病例以此為首發(fā)表現(xiàn)。1/3～1/2患者脾大不超過(guò)臍水平，另2/3～1/2患者脾大達(dá)臍下，并向盆腔延伸，向右常超過(guò)中線。脾質(zhì)地堅(jiān)硬，可清楚捫及切跡。脾大可致左上腹?fàn)坷?，壓迫胃時(shí)出現(xiàn)飽脹感及食納下降。并發(fā)脾梗死或脾周圍炎少見(jiàn)，表現(xiàn)為較劇烈的左上腹痛，甚至左肩痛，脾區(qū)壓痛明顯，可觸及摩擦感和聞及摩擦音，并可伴左側(cè)反應(yīng)性胸膜炎。少數(shù)患者診斷時(shí)體檢無(wú)脾大，但B型超聲檢查或CT檢查時(shí)脾已腫大。
肝大占50%～80%，大多為輕至中度腫大，僅20%患者肝大>肋下6cm。但脾切除術(shù)后有部分患者肝可進(jìn)行性增大，超過(guò)臍平面，甚至進(jìn)入盆腔。淋巴結(jié)腫大較少見(jiàn)，10%～20%的病例呈輕度腫大。
髓外造血有時(shí)出現(xiàn)較特殊的臨床表現(xiàn)：
(1)纖維造血性髓外腫瘤(fibrohemopoietic extramedullary tumors)：腫瘤由造血組織組成，可伴明顯的纖維化。見(jiàn)于皮膚、黏膜、呼吸道、胃腸道、腎上腺、腎、縱隔和胸腺、乳腺及前列腺。少數(shù)可發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。包括顱內(nèi)或脊髓硬膜外間隙，產(chǎn)生嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)征象，如頭痛、嘔吐、視盤(pán)水腫等顱內(nèi)壓增高的表現(xiàn)，也可發(fā)生譫妄、昏迷等意識(shí)障礙。此外,尚有肢體感覺(jué)及活動(dòng)異常，甚至出現(xiàn)偏癱、截癱。腫瘤可經(jīng)各種影像診斷檢查，如CT、MRI、脊髓造影及正電子發(fā)射斷層掃描(PET)等進(jìn)行定位、定性判斷。造血細(xì)胞也可植入漿膜，其中主要是巨核細(xì)胞，也可為幼稚粒細(xì)胞，偶爾為幼稚紅細(xì)胞，分別造成胸腔、腹腔或心包積液。積液大多發(fā)生于脾切除術(shù)后，滲液中可找到上述幼稚造血細(xì)胞。髓外造血腫瘤可能為循環(huán)中造血祖細(xì)胞增加的結(jié)果，脾切除后濾過(guò)功能喪失也為誘發(fā)因素。
(2)門(mén)靜脈高壓癥和腹水：見(jiàn)于6%～8%的晚期病例。巨脾造成門(mén)脈血流明顯增加，局部血管容量擴(kuò)大及血流淤滯，甚至血栓形成;肝內(nèi)造血細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維化使肝內(nèi)血管的順應(yīng)降低。上述病理改變導(dǎo)致門(mén)脈高壓，表現(xiàn)為腹水、食管及胃底靜脈曲張破裂出血。以及門(mén)脈血栓形成。少數(shù)病例還可并發(fā)肝性腦病。
2.代謝亢進(jìn)綜合征 主要見(jiàn)于病程早期及中期，此時(shí)骨髓造血細(xì)胞過(guò)度增殖，故代謝亢進(jìn)?；颊叱霈F(xiàn)乏力、盜汗、消瘦，甚至低熱等癥狀，但臨床上僅少部分患者有上述表現(xiàn)。
3.骨髓衰竭 大多見(jiàn)于PMF晚期，由于骨髓造血障礙所致。貧血最為常見(jiàn)，骨髓紅系受抑及無(wú)效造血、紅細(xì)胞壽命縮短、紅細(xì)胞滯留于腫大的脾臟、血漿容量擴(kuò)大以及伴發(fā)的出血或溶血均為貧血的原因。有一組報(bào)告，54%的患者紅細(xì)胞存在陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥樣缺陷。
異常克隆的巨核細(xì)胞致生成的血小板質(zhì)量欠佳，晚期巨核細(xì)胞數(shù)量下降，以及脾內(nèi)滯留均使血小板減少，引起出血。骨髓粒系受抑及脾功能亢進(jìn)使白細(xì)胞，尤其是中性粒細(xì)胞減少,易并發(fā)感染。其他臨床表現(xiàn)尚有：
(1)骨痛：國(guó)外病例多見(jiàn)，國(guó)內(nèi)病例少見(jiàn)。疼痛可能和骨小梁增生，伴發(fā)骨硬化或骨膜炎有關(guān)。較常見(jiàn)為下肢疼痛。罕見(jiàn)的病例由于并發(fā)骨粒細(xì)胞肉瘤(Granulocytic sarcoma),致溶骨性損害，也可產(chǎn)生骨痛。
(2)皮炎：為隆起的痛性斑丘疹，病理為中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，酷似Sweet綜合征。皮損可進(jìn)展為大皰或膿皮病及壞疽。國(guó)內(nèi)病例皮損較少見(jiàn)，病理上既不同于白血病，也和感染及血管炎無(wú)關(guān)。
(3)痛風(fēng)：國(guó)外病例發(fā)生率為6%，可伴腎絞痛，為尿酸結(jié)晶沉積于泌尿道所致。少數(shù)病例痛風(fēng)為PMF的首發(fā)表現(xiàn)。
1.國(guó)內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)
(1)脾大。
(2)貧血、外周血出現(xiàn)幼稚粒、紅細(xì)胞。
(3)骨髓穿刺多次失敗或“干抽”，或涂片顯示“增生減低”。
(4)肝、脾、淋巴結(jié)病理學(xué)檢查顯示造血灶。
(5)骨髓活檢病理顯示網(wǎng)狀纖維和(或)膠原纖維明顯增生。
上述第(5)項(xiàng)為必備條件，加上其他4項(xiàng)中任何2項(xiàng)，并能排除繼發(fā)性骨髓纖維化，即可診斷為IMF。
2.美國(guó)真性紅細(xì)胞增多癥(PV)協(xié)作組于1983年制定IMF診斷標(biāo)準(zhǔn)
(1)脾大。
(2)外周血涂片有幼稚粒、紅細(xì)胞。
(3)紅細(xì)胞數(shù)正常，Ph染色體陰性。
(4)取材良好的骨髓活檢病理切片中，纖維組織占1/3以上。
(5)除外其他全身性疾病。
國(guó)外診斷標(biāo)準(zhǔn)中強(qiáng)調(diào)要排除PV，故要求紅細(xì)胞數(shù)正常，但實(shí)際上部分PMF患者在早期紅細(xì)胞數(shù)可輕度升高，在晚期又可伴貧血。國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)中提出髓外造血較有意義，但實(shí)際臨床工作中往往難以執(zhí)行。因此，仍強(qiáng)調(diào)骨髓活檢病理顯示纖維化為最主要的診斷依據(jù)，其他各項(xiàng)均為參考條件，并在除外繼發(fā)性者后才能最后診斷為PMF。
原發(fā)性骨髓纖維化的診斷
原發(fā)性骨髓纖維化的檢查化驗(yàn)
1.外周血
(1)慢性髓纖：1/2～1/3患者在初次就診時(shí)已有輕度或中度正細(xì)胞正色素性貧血。早期少數(shù)患者有輕度紅細(xì)胞數(shù)增高、髓纖病變嚴(yán)重時(shí)，患者可出現(xiàn)嚴(yán)重的頑固貧血。血片中成熟紅細(xì)胞常呈現(xiàn)大小不一及畸形，有時(shí)見(jiàn)到淚滴狀、橢圓形、靶形或多嗜性紅細(xì)胞。外周血片出現(xiàn)淚滴狀紅細(xì)胞、幼紅細(xì)胞、幼粒細(xì)胞及巨大的血小板是本病外周血實(shí)驗(yàn)室特征之一。上海50例中有36例的外周血片中，于每數(shù)100個(gè)白細(xì)胞的同時(shí)可見(jiàn)到有核細(xì)胞1～21個(gè)。在脾臟已切除的病例中，有核紅細(xì)胞更顯著增多。網(wǎng)織紅細(xì)胞輕度增高至3%～5%。
白細(xì)胞總數(shù)高低不一，診斷時(shí)多在(4～10)×109/L，約有半數(shù)病例白細(xì)胞可增高到(10～20)×109/L，雖有個(gè)別的白細(xì)胞總數(shù)高達(dá)100×109/L，但一般極少超過(guò)(60～70)×109/L，部分病例15%～25%的患者在診斷時(shí)白細(xì)胞總數(shù)正常，少數(shù)白細(xì)胞總數(shù)減少。約70%病例外周血發(fā)現(xiàn)中幼及晚幼粒細(xì)胞，甚至1%～5%的原粒細(xì)胞，我們?cè)?jiàn)到2例慢性髓纖，多年來(lái)外周血原粒細(xì)胞高達(dá)12%～24%，因此本病血象的原粒細(xì)胞增高，并不一定說(shuō)明本病已轉(zhuǎn)化為急性白血病，但如短期外周血及骨髓中原粒細(xì)胞迅速顯著增多，則應(yīng)警惕慢性髓纖已轉(zhuǎn)為急性白血病。部分患者的血嗜酸性粒細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞增高，少數(shù)病例的白細(xì)胞出現(xiàn)Pelger-Huět核異常。
血小板計(jì)數(shù)高低不一，早期病例血小板數(shù)可增高，個(gè)別高達(dá)1000×109/L，但隨病情發(fā)展而減少。血小板大而畸形，偶見(jiàn)到巨核細(xì)胞碎片，患者血小板的功能可能有缺陷。
(2)急性髓纖：急性型髓纖的外周血以全血細(xì)胞減少或白細(xì)胞數(shù)偏低伴顯著貧血或血小板減少者占多，網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)多偏低，一般見(jiàn)不到淚滴狀紅細(xì)胞，可不出現(xiàn)幼紅細(xì)胞，但也可出現(xiàn)較多的原始細(xì)胞、早幼粒細(xì)胞或幼紅細(xì)胞酷似急性白血病。骨髓多呈增生減低或干抽。有報(bào)告骨髓活檢或超微結(jié)構(gòu)可見(jiàn)到原巨核細(xì)胞明顯增多。
(3)兒童型髓纖：兒童型患者外周血白細(xì)胞偏高者占多，血小板數(shù)則大多偏低。
2.組織化學(xué)染色 約2/3慢性病例的粒細(xì)胞堿性磷酸酶積分異常增高，少數(shù)正常，個(gè)別減低，因而有時(shí)可以此點(diǎn)和慢粒相鑒別，而急性型病例的積分大多正常。如慢性髓纖已合并或轉(zhuǎn)化為白血病時(shí)，則其粒細(xì)胞可呈相應(yīng)類型白血病的組織化學(xué)染色表現(xiàn)。如患者骨髓出現(xiàn)的原始細(xì)胞呈現(xiàn)血小板過(guò)氧化物染色陽(yáng)性，抗血小板糖蛋Ⅱb/Ⅲa或Ⅰb的單克隆抗體陽(yáng)性，則說(shuō)明已轉(zhuǎn)化為巨核細(xì)胞白血病的可能。
3.骨髓涂片檢查 抽吸骨髓液時(shí)出現(xiàn)干抽現(xiàn)象是本病典型表現(xiàn)之一。所謂干抽是指因患者骨質(zhì)堅(jiān)硬，雖多次改換部位穿刺，仍不易抽得骨髓液的現(xiàn)象。在病變?cè)缙?，骨髓?a href="/index.php?title=%E9%80%A0%E8%A1%80%E7%BB%86%E8%83%9E&action=edit&redlink=1" class="new" title="造血細(xì)胞（尚未撰寫(xiě)）" rel="nofollow">造血細(xì)胞特別是巨核細(xì)胞仍見(jiàn)到增生，但隨著髓纖病變加重，骨髓除巨核細(xì)胞有時(shí)仍可增生外.其他的造血細(xì)胞就趨向增生低下。當(dāng)轉(zhuǎn)為急性白血病時(shí)，骨髓的原始細(xì)胞就顯著增多。
4.骨髓活檢 具有典型的骨髓病理變化，是診斷本病不可缺少的重要依據(jù)，似乎所有病例的骨髓網(wǎng)狀纖維及膠原纖維均可見(jiàn)增多，嚴(yán)重的還可見(jiàn)骨質(zhì)增生。但應(yīng)注意在病變?cè)缙诳赡軆H見(jiàn)到散在梭形纖維細(xì)胞而還沒(méi)有見(jiàn)到明顯的膠原纖維組織，有時(shí)連梭形細(xì)胞也難找到，如單用蘇木精-伊紅或吉姆薩染色，網(wǎng)狀纖維就不易顯色，但加用銀染色才能顯示網(wǎng)狀纖維顯著增多。在髓纖早期骨髓的有核細(xì)胞數(shù)、粒細(xì)胞及巨核細(xì)胞均增生，紅系細(xì)胞則增生正?；驕p低，除巨核細(xì)胞可見(jiàn)到畸形外，粒細(xì)胞的核可能有過(guò)多或過(guò)少分葉、獲得性Pelget-Huět異常、核漿發(fā)育不同步等現(xiàn)象。
5.染色體檢查 除個(gè)別的報(bào)道認(rèn)為典型的髓纖曾出現(xiàn)過(guò)費(fèi)城染色體外，大多數(shù)作者認(rèn)為髓纖病例沒(méi)有費(fèi)城染色體或其他對(duì)診斷有肯定意義的特征性染色體異常，只有少數(shù)病例有三體型染色體異常。1994年Reilly報(bào)告慢性原發(fā)性髓纖63例中的29例(其中3例用過(guò)免疫抑制劑)有染色體異常的表現(xiàn)，最常見(jiàn)的為13號(hào)、20號(hào)染色體長(zhǎng)臂的缺失［del(13 q)，del(20q)］及1號(hào)部分三體型異常;在本病轉(zhuǎn)為急性白血病時(shí)染色體核型的異常就顯著增多，并認(rèn)為如在診斷時(shí)就出現(xiàn)染色體異常，可提示預(yù)后不太好。
6.生化檢查 血清尿酸、血及尿溶菌酶含量可能增高，血清維生素B12、維生素B12結(jié)合蛋白值亦可見(jiàn)增高，基礎(chǔ)代謝率增高，紅細(xì)胞沉降率可輕度增快。
7.X射線檢查 30%～70%病例行X射線檢查有骨質(zhì)硬化的征象;典型的X射線表現(xiàn)是骨質(zhì)致密度呈現(xiàn)不均勻性的增加，并伴有斑點(diǎn)狀透亮區(qū)，形成所謂“毛玻璃樣”現(xiàn)象?？梢?jiàn)到骨小梁變粗或模糊，骨髓腔狹窄、邊緣不規(guī)則，骨膜呈不規(guī)則樣增厚等。B超檢查，肝脾腫大。
8放射性核素骨髓掃描 用99mTc-硫膠體、99mTc-植酸鈉能滿意顯示骨髓的單核巨噬系，正常人軀干骨、長(zhǎng)骨遠(yuǎn)端、脾臟及肝臟均能顯影，在髓纖患者可見(jiàn)脾及肝臟等髓外造血部位積聚了大量99mTc。
9.B超 示肝脾腫大。
10.祖細(xì)胞培養(yǎng) 以體外半固體培養(yǎng)基培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)部分髓纖患者外周血中粒CFU-G、CFU-MM、CFU-GEMMeg的生成數(shù)可能增高。
原發(fā)性骨髓纖維化的鑒別診斷
1.繼發(fā)性骨髓纖維化(SMF)
(1)骨髓增殖性疾病(MPD)：慢性髓性白血病(CML)、PV、原發(fā)性血小板增多癥(ET)和PMF均屬M(fèi)PD范疇。前三種MPD的病程中，尤其是晚期均可合并MF，故應(yīng)仔細(xì)鑒別。
①CML：PMF和CML病程中均可有脾大，外周血出現(xiàn)幼稚粒、紅細(xì)胞。且CML
晚期許多病例都伴有骨髓纖維化。二者的鑒別點(diǎn)為：CML在SMF之前有較長(zhǎng)的白血病病程、Ph染色體陽(yáng)性、Bcr-abl融合基因陽(yáng)性、中性粒細(xì)胞ALP積分正?；驕p少以及紅細(xì)胞形態(tài)學(xué)正常，無(wú)淚滴狀紅細(xì)胞。
②PV：部分PMF病程中紅細(xì)胞增多，甚至紅細(xì)胞容量也升高，而PV晚期，15%～20%的病例伴SMF，故二者有時(shí)易混淆。鑒別點(diǎn)為：PV在發(fā)生SMF前有一很長(zhǎng)的紅細(xì)胞增多和紅細(xì)胞容量升高的病程、有多血質(zhì)的臨床征象、通常無(wú)畸形及淚滴狀紅細(xì)胞、外周血幼稚粒、紅細(xì)胞少見(jiàn)。此外，合并SMF的PV，其病情發(fā)展遠(yuǎn)快于PMF，平均3年后死亡，其中25%～50%進(jìn)展為急性白血病。
③ET：部分PMF患者病程中血小板明顯升高，而ET晚期也常伴SMF。二者鑒別點(diǎn)為：ET在發(fā)生SMF前有一很長(zhǎng)的以血小板升高為主要特征的病程、可伴血栓栓塞或出血性并發(fā)癥、通常無(wú)畸形紅細(xì)胞及淚滴狀紅細(xì)胞、幼稚粒、紅細(xì)胞血象少見(jiàn)。ET發(fā)展為SMF、者遠(yuǎn)少于CML及PV。
(2)骨髓癆性貧血：骨髓轉(zhuǎn)移癌(其中腺癌最多見(jiàn))、彌漫性不典型分枝桿菌感染可伴發(fā)貧血、幼稚粒、紅細(xì)胞血象，骨髓也可伴發(fā)纖維化，故有時(shí)需和PMF鑒別。原發(fā)病確診及骨髓中找到腫瘤細(xì)胞和分枝桿菌為鑒別要點(diǎn)。另有報(bào)告，腫瘤伴SMF者，尿羥脯氨酸排量增加，而PMF或不伴SMF的腫瘤患者則正常。
2.伴骨髓纖維化的骨髓增生異常綜合征(MDS)及急性白血病(AL) 幾乎所有造血干細(xì)胞疾病均可伴骨髓纖維組織增生，但大多為網(wǎng)狀纖維，很少有膠原纖維增生。很多作者認(rèn)為，纖維化是一種反應(yīng)性應(yīng)答，在MDS或AL診斷時(shí)，伴SMF、者可達(dá)30%～72%，但嚴(yán)重者僅占10%。下面僅討論伴有嚴(yán)重骨髓纖維化的MDS和AL。
(1)MDS伴SMF：患者具備典型的MDS特點(diǎn)，包括無(wú)臟器腫大、全血細(xì)胞減少及其相應(yīng)的臨床征象、外周血及骨髓顯示2系或3系病態(tài)造血，原始細(xì)胞<30%。骨髓活檢：①呈現(xiàn)纖維化，以網(wǎng)狀纖維為主。②有異型巨核細(xì)胞。③原始細(xì)胞增多，形態(tài)多樣，不成片或成簇，不足以診斷為白血病。組織化學(xué)染色及免疫表型檢測(cè)均難以定型。伴骨髓纖維化的MDS常進(jìn)展迅速，臨床過(guò)程兇險(xiǎn)，易發(fā)展為急性髓性白血病(AML)，化療效果差，大多在1年內(nèi)死亡。有人認(rèn)為這是急性骨髓纖維化的一種特殊類型，也有作者提出此為PMF轉(zhuǎn)化為AML過(guò)程中的加速期。
根據(jù)MDS伴SMF者典型的MDS臨床及血液學(xué)特點(diǎn)、脾大多不腫大或僅輕度腫大、骨髓纖維化程度輕且以網(wǎng)狀纖維為主，大多數(shù)情況下不難和IMF區(qū)別。
(2)急性骨髓纖維化(AMF)：AMF患者骨髓穿刺常呈“干抽”，或涂片顯示增生減低，可伴少量原始細(xì)胞或不伴原始細(xì)胞;外周血常呈全血細(xì)胞減少，無(wú)淚滴狀紅細(xì)胞，但伴少量原始細(xì)胞;骨髓活檢則顯示類型難以確定的原始細(xì)胞浸潤(rùn)，伴明顯纖維化。此種原始細(xì)胞在電鏡下觀察，血小板髓過(guò)氧化酶染色陽(yáng)性;骨髓免疫表型或組化染色檢查，血小板糖蛋白GPⅡB/ⅢA。(CD41)及GPⅠb(CD61)陽(yáng)性;患者臨床進(jìn)展迅速，化療效果差，常于短期內(nèi)死亡。文獻(xiàn)中先后定名為惡性骨髓纖維化及AMF。由于上述組織化學(xué)染色及免疫表型或組化染色檢查已確定該種原始細(xì)胞系巨核細(xì)胞來(lái)源，故目前已正式定名為急性巨核細(xì)胞白血病。FAB分類屬AML的M7型，約占AML的5%。其淋巴結(jié)、肝大、脾大均少見(jiàn)。根據(jù)M7的臨床起病急、臟器浸潤(rùn)輕以及上述形態(tài)學(xué)及免疫表型或組化染色等特點(diǎn)，不難和PMF鑒別。
3.伴巨脾的其他疾病
(1)斑替綜合征：以巨脾為主要表現(xiàn)的PMF，尤其伴外周血細(xì)胞減少和(或)門(mén)靜脈高壓癥時(shí)，易和斑替綜合征混淆。仔細(xì)檢查血涂片，發(fā)現(xiàn)幼稚粒、紅細(xì)胞為鑒別要點(diǎn)，困難病例需經(jīng)骨髓活檢才能區(qū)別。
(2)慢性淋巴系白血?。喊?a href="/w/%E6%85%A2%E6%80%A7%E6%B7%8B%E5%B7%B4%E7%BB%86%E8%83%9E%E7%99%BD%E8%A1%80%E7%97%85" title="慢性淋巴細(xì)胞白血病">慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、慢性幼淋巴細(xì)胞白血病(CPLL)及毛細(xì)胞白血病(HCL)，均可伴巨脾，尤其是HCL常伴骨髓穿刺“干抽”易和PMF混淆。仔細(xì)檢查血涂片是鑒別的關(guān)鍵，CLL、CPLL均以淋巴細(xì)胞為主，后者還可出現(xiàn)幼稚淋巴細(xì)胞;HCL可查見(jiàn)毛細(xì)胞，有困難時(shí)需經(jīng)相差顯微鏡及電鏡鑒別，而PMF則以幼稚粒、紅細(xì)胞為特點(diǎn)，進(jìn)一步行骨髓穿刺及活檢可明確區(qū)分。
原發(fā)性骨髓纖維化的并發(fā)癥
最常見(jiàn)的并發(fā)癥為感染、發(fā)熱、貧血，貧血性心臟病、心衰、門(mén)脈高壓，腹水，肝功能衰竭，肝性腦病、脾梗死。
原發(fā)性骨髓纖維化的預(yù)防和治療方法
減少或避免有害物質(zhì)如電離輻射、苯、甲醛的接觸。
原發(fā)性骨髓纖維化的西醫(yī)治療
(一)治療
PMF是一種進(jìn)展緩慢、病程漫長(zhǎng)的疾病，許多患者不經(jīng)任何治療可長(zhǎng)期穩(wěn)定。只有出現(xiàn)下列情況時(shí)才需治療：①巨脾且引起相應(yīng)癥狀者;②單項(xiàng)或多項(xiàng)血細(xì)胞數(shù)明顯上升或減少者;③骨骼疼痛者。針對(duì)患者具體病情，可選擇下列治療措施。
1.雄激素及蛋白同化激素 適用于以貧血為主的血細(xì)胞減少者，需長(zhǎng)期應(yīng)用，通過(guò)刺激骨髓造血祖細(xì)胞，使之生成更多的血細(xì)胞。約半數(shù)患者經(jīng)3個(gè)月以上的治療，紅細(xì)胞可有不同程度的上升，或停止、減少輸血，少數(shù)患者白細(xì)胞、血小板也有所升高。雄激素常用口服制劑為司坦唑(stanzolol)2mg，3次/d，其有肝毒性，故需定期監(jiān)測(cè)肝功能。蛋白同化激素達(dá)那唑(darmzol)200mg，3次/d。
2.糖類皮質(zhì)激素 伴溶血者，或血小板明顯減少伴出血者可試用。應(yīng)用1個(gè)月無(wú)效者，可較快逐漸減量停用，以避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。有效者宜緩慢逐漸減量，部分患者需長(zhǎng)期應(yīng)用維持量。有報(bào)告用大劑量甲潑尼龍沖擊治療，對(duì)部分患者取得較好療效。劑量為20～30mg/(kg.d)，連續(xù)3天靜脈滴注，然后更換口服制劑逐漸減量。皮質(zhì)激素長(zhǎng)期應(yīng)用有諸多不良反應(yīng)，應(yīng)設(shè)法采取相應(yīng)措施避免之。
3.細(xì)胞毒藥物 適用于血細(xì)胞單項(xiàng)或多項(xiàng)明顯升高者。該類藥物可阻止造血細(xì)胞異常增生，其中通過(guò)抑制巨核細(xì)胞，使其產(chǎn)生的各種相關(guān)細(xì)胞因子減少，間接抑制成纖維細(xì)胞增殖而減輕纖維化。常用藥物有白消安(busulfan，BUF)、羥基脲(hydroxyurea，HU)、硫鳥(niǎo)嘌呤(thioguanine,)、苯丁酸氮芥(chlorambucil，CBl348)。其中以羥基脲(HU)最為常用，0.5～1.0g/d，口服或每周2～3次，每次～2.0g。上述藥物除降低血白細(xì)胞外，部分患者腫大的脾可有不同程度的縮小。但長(zhǎng)期使用，尤其是烷化劑，可能有誘發(fā)AL的危險(xiǎn)，故主張短期、間歇應(yīng)用。另有報(bào)告羥基脲(HU)對(duì)早期患者可能有逆轉(zhuǎn)骨髓纖維化作用。必須強(qiáng)調(diào)，不少PMF患者對(duì)化療甚為敏感，可發(fā)生嚴(yán)重的血細(xì)胞，甚至全血細(xì)胞減少，故宜謹(jǐn)慎使用。療程中應(yīng)定期追查血常規(guī)，及時(shí)調(diào)整劑量或停用。
4.抗纖維化藥物 此類藥物通過(guò)不同環(huán)節(jié)抑制膠原合成，或促進(jìn)膠原分解。骨化三醇(1,25-雙羥維生素D3)具抑制CFU-Meg增殖，從而降低成纖維細(xì)胞活性因子水平，減少膠原合成;同時(shí)促進(jìn)CFU-GM增殖，使單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生更多的膠原酶，降解膠原及減少其沉積;不良反應(yīng)為伴發(fā)高鈣血癥;使用劑量為0.5～2μg/d，分次口服。青霉胺是一種單胺氧化酶抑制劑，而膠原生成過(guò)程中需賴氨酸單胺氧化酶，故其具抑制膠原合成的作用;不良反應(yīng)有惡心、味覺(jué)障礙、肝功損害，以及白細(xì)胞、血小板減低，故應(yīng)慎用;劑量為0.3～0.6g/d，分次口服。秋水仙堿(colchicine)通過(guò)破壞細(xì)胞微小管，減少膠原前體的分泌，同時(shí)也增加膠原酶合成，加速膠原降解;其不良反應(yīng)較多，包括惡心、納差、腹脹、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，以及周圍神經(jīng)炎祖血細(xì)胞減少;劑量為1mg/d，一次服用。
抗纖維化藥物目前正在臨床試用之中，由于均需長(zhǎng)期服用，難有隨機(jī)對(duì)照的療效結(jié)果，故是否確有效，尚有爭(zhēng)論。
5.干擾素α(IFNα) IFNα具抗細(xì)胞增殖作用，通過(guò)抑制巨核細(xì)胞增生發(fā)揮效應(yīng);IFNα同時(shí)有降低TGF-β活性的功效，從另一途徑抑制纖維化。臨床應(yīng)用有效者，表現(xiàn)為緩解骨痛，肝、脾縮小，增高或減少的血細(xì)胞回復(fù)正常。劑量為(3～5)×106U/d，每周3次,皮下或肌內(nèi)注射。IFNα的治療價(jià)值正在觀察之中，由于需長(zhǎng)期應(yīng)用，價(jià)值又較昂貴，故難以普遍使用。此外，晚期患者肯定無(wú)效。另有報(bào)告并用靜脈注射免疫球蛋白可改善血象及骨質(zhì)硬化。
6.放射治療 適應(yīng)證：①脾大伴脾周圍炎或脾梗死引起劇烈疼痛者。②巨脾伴明顯壓迫癥狀，但又無(wú)法耐受脾切除術(shù)者。③因腹膜或胸膜髓樣化生引起的腹水或胸腔積液。④嚴(yán)重的局限性骨痛。⑤髓外纖維造血腫瘤。按不同適應(yīng)證進(jìn)行相應(yīng)的局部放療可暫時(shí)緩解癥狀，但作用往往短暫，平均僅維持3.5～6個(gè)月。放療有時(shí)尚可加重血細(xì)胞減少，故目前應(yīng)用較少。
7.脾切除術(shù) PMF是否行脾切除，至今仍有爭(zhēng)論。主張切脾者強(qiáng)調(diào)手術(shù)有以下益處：①緩解和巨脾有關(guān)的癥狀。②消除脾功能亢進(jìn)所致的血細(xì)胞減少，以及門(mén)脈血容量增加導(dǎo)致的稀釋性貧血。③緩解門(mén)脈高壓癥。反對(duì)者則提出手術(shù)有以下弊端：①機(jī)體失去主要的代償性髓外造血器官。②與保守治療相比，未延長(zhǎng)生存期。③術(shù)后部分患者血小板顯著升高，可能發(fā)生血栓栓塞性并發(fā)癥。④部分患者可因肝內(nèi)造血細(xì)胞浸潤(rùn)加重，造成肝進(jìn)行性腫大，甚至肝功衰竭。⑤手術(shù)并發(fā)癥可高達(dá)30%，包括術(shù)后出血，膈下血腫和(或)膿腫，胰尾損傷和(或)并發(fā)胰瘺，以及門(mén)脈殘端血栓形成。⑥手術(shù)死亡率較高，有經(jīng)驗(yàn)的術(shù)者在10%以下，最高可達(dá)25%。⑦有個(gè)別文獻(xiàn)報(bào)道，脾切除可增加急性白血病的轉(zhuǎn)化。
盡管有上述爭(zhēng)論，嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)證仍能為一部分患者帶來(lái)裨益，尤其是改善生活質(zhì)量。術(shù)前必須肯定患者骨髓仍存在部分造血組織及功能，此為手術(shù)的先決條件。目前公認(rèn)的手術(shù)指征：①有明顯癥狀的巨脾，或反復(fù)脾梗死。②需靠輸血維持生活的嚴(yán)重貧血，尤其是難治性溶血性貧血。③頑固性血小板減少，伴明顯出血傾向。④明確的門(mén)脈高壓癥，尤其是曾發(fā)生過(guò)大量上消化道出血者。血小板偏高及肝功明顯異常，特別是血白蛋白顯著低下者為手術(shù)禁忌證。此外，近幾年出現(xiàn)的新化療藥，二氯脫氧腺苷(cladribine，2-cdA)已可有效控制術(shù)后急劇進(jìn)展的肝大及血小板增多癥，為脾切除增加了安全性。
必須指出，由于巨脾者其脾常和周圍組織粘連，局部血管擴(kuò)張和側(cè)支循環(huán)形成、及血運(yùn)豐富,血小板也常明顯減少，加之肝功障礙者還伴凝血異常。故術(shù)前需備足量的成分血，手術(shù)應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)師操作，術(shù)中注意避免損傷周圍器官，并盡量減少出血，以保障手術(shù)的成功。此外，由肝內(nèi)梗阻或肝靜脈血栓形成的門(mén)脈高壓患者，還應(yīng)同時(shí)行分流術(shù)，如脾、腎靜脈吻合術(shù)，或胃底靜脈結(jié)扎術(shù)。
8.骨髓刮除術(shù) 骨髓刮除術(shù)(bone marrow curettage)是通過(guò)外科手術(shù)，將骨髓腔的部分纖維組織以機(jī)械方式刮除，然后讓造血組織進(jìn)入此空間。20世紀(jì)70～80年代有少數(shù)病例報(bào)告及部分有效的描述,但此后未再見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)告。這種方法操作復(fù)雜，又缺乏令人信服的理論基礎(chǔ)，故應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待。
9.異體骨髓移植(Allo-BMT) 已有少數(shù)成功的病例報(bào)告，且不影響供者造血干細(xì)胞的植入。一組40例PMF行Allo-BMT 3年后存活率為60%，4例已存活10年以上。由于適合于移植的病例畢竟較少，加之供者受限，以及較高的移植物抗宿主病(GVHD)的發(fā)生率，尚難廣泛開(kāi)展。
10.支持療法 頑固性貧血者，需定期輸注壓縮紅細(xì)胞。長(zhǎng)期反復(fù)輸血者同樣可因鐵負(fù)荷過(guò)量，而發(fā)生血色病。如同時(shí)行去鐵治療(如用去鐵胺，desferrioxamfine)，通過(guò)鐵螯合劑的促進(jìn)幼紅細(xì)胞轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的表達(dá)，使部分病人輸血量可減少。紅細(xì)胞生成素(EPO)對(duì)PMF的貧血無(wú)效。頑固性骨痛者，可試用二磷酸鹽制劑。
(二)預(yù)后
PMF的中數(shù)生存期，各家報(bào)道不一，自1～15年不等，多數(shù)報(bào)道為5年左右，5年生存率可達(dá)50%以上。臨床上存活10年以上者也不少見(jiàn)，將近20%診斷時(shí)一般狀態(tài)差、嚴(yán)重貧血、血小板減少和(或)伴出血傾向、不明原因的發(fā)熱或消瘦、骨髓病理屬纖維化期，以及伴染色體核型異常等，均為不良預(yù)后因素。
PMF的死因包括感染、出血、血栓形成，及轉(zhuǎn)化為AL。感染性并發(fā)癥除細(xì)菌所致者外，結(jié)核病也較常見(jiàn)，且可加重骨髓纖維化，二者可互為因果。AL的轉(zhuǎn)化率為10%～25%，但有報(bào)道真正的轉(zhuǎn)化率僅8%。絕大多數(shù)轉(zhuǎn)化為AML，僅極少數(shù)轉(zhuǎn)化為急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)。轉(zhuǎn)化為AL后常對(duì)抗白血病藥物耐藥，治療反應(yīng)差，緩解率低，大多在3～6個(gè)月內(nèi)死亡。另有少數(shù)病例因嚴(yán)重貧血死于貧血性心臟病、心力衰竭。還有少數(shù)死于腎、肝功能衰竭的報(bào)告。
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