眼弓形體病
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弓形體病也是潛在致盲性眼病的常見病因。弓形體感染引起的眼部病變，以視網(wǎng)膜脈絡膜炎最為常見。
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眼弓形體病的病因
(一)發(fā)病原因
剛地弓形體可以存在于宿主組織和體液中，如唾液、乳汁、精液和尿液等。它以5種形態(tài)存在，即滋養(yǎng)體、包囊、裂殖體、配體和卵囊。與致病及傳播有關的為滋養(yǎng)體、包囊和卵囊。
滋養(yǎng)體存在于疾病的急性期，它可進入任何有核細胞的胞質液泡中，以內(nèi)芽生方式迅速繁殖，造成細胞破裂，釋放的滋養(yǎng)體將感染其他細胞。當機體免疫應答強或有抗生素存在時，滋養(yǎng)體形成包囊，囊內(nèi)的滋養(yǎng)體被稱為緩殖子。它的包囊是由寄生蟲的成分和宿主的成分兩部分組成，因此可免受宿主免疫系統(tǒng)攻擊。包囊具有強大的抵抗力，可在宿主體內(nèi)潛伏數(shù)年，不伴有任何組織損傷，甚至可伴隨宿主終生。此種包囊特別偏愛視網(wǎng)膜、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌和心臟等。包囊破裂可造成大量緩殖子釋放，引起疾病的復發(fā)和嚴重的炎癥。
卵囊是在貓科腸細胞中產(chǎn)生的，被排泄在糞便中。在溫暖濕潤的土壤中，它可存活2年。在排出后1～21天，卵囊開始形成孢子，從而成為成熟的具有感染性的卵囊，吞食這些成熟的卵囊即可引起中間宿主或終宿主的感染。
(二)發(fā)病機制
剛地弓形體有兩個不同的生活史，即無性期和有性期，前者發(fā)生于所有宿主，后者則僅發(fā)生于終宿主的腸上皮內(nèi)。貓科動物是惟一的終宿主，弓形體在終宿主小腸上皮細胞內(nèi)進行有性生殖，而在腸外其他組織內(nèi)進行無性生殖，在其他動物如牛、豬、家禽和人體內(nèi)僅有無性生殖。這些動物和人都是中間宿主。
當成熟的卵囊或動物肉類中的包囊被中間宿主攝入后，腸內(nèi)釋放出的孢子、緩殖子或速殖子即侵入腸壁經(jīng)血液或淋巴進入單核-巨噬細胞系統(tǒng)的細胞內(nèi)寄生，并擴散至腦、視網(wǎng)膜、淋巴結、肝臟、心、肺、肌肉等組織器官中，造成急性期感染的表現(xiàn)，誘導機體產(chǎn)生特異性抗體。抗體與細胞外的滋養(yǎng)體結合，通過免疫應答清除滋養(yǎng)體，但體液免疫對細胞內(nèi)的病原體無作用，細胞免疫則對感染細胞起作用，抑制細胞內(nèi)的增殖，并使滋養(yǎng)體形成包囊。當免疫系統(tǒng)清除了游離的速殖子后，患者的癥狀消失，疾病進入慢性期。
當貓科動物攝入卵囊、包囊后，孢子、緩殖子或速殖子在小腸內(nèi)逸出，侵入腸上皮細胞并開始裂殖生殖。經(jīng)3～7天后，上皮細胞內(nèi)的蟲體形成裂殖體，成熟后釋放出裂殖子，并發(fā)育為雌雄配子，雌雄配子受精成為合子并形成卵囊。后者從上皮細胞內(nèi)逸出進入腸腔，隨糞便排至體外，此時配子母細胞形成，1天即可排泄1200萬卵囊。卵囊在25℃和合適濕度環(huán)境條件下，經(jīng)2～4天即可發(fā)育成為具有感染性的成熟卵囊。
弓形體感染主要是通過攝入未熟的含有組織包囊的食物(特別是肉食)所引起的。其次，偶然吸入或攝入感染貓糞便污染物也可引起感染，還可通過攝入未消毒的山羊奶、生蛋或未洗凈的蔬菜、輸血、器官移植等引起。如果感染發(fā)生在妊娠之前或妊娠中，可以通過胎盤發(fā)生感染。
在機體感染弓形體后，B細胞被激活，產(chǎn)生抗弓形體的抗體(IgM、IgA、IgE和IgG)?？贵w與滋養(yǎng)體結合后可通過補體經(jīng)典途徑將其融解，并且與抗體結合的滋養(yǎng)體不能夠穿過細胞膜再進入細胞內(nèi)。同時它易于被吞噬細胞所破壞。
細胞免疫應答在疾病發(fā)展過程中起著更為重要的作用，其特征為巨噬細胞、自然殺傷細胞(NK細胞)和T細胞被激活。巨噬細胞在吞噬抗體調(diào)理化的弓形體后被激活，產(chǎn)生IL-2和α-腫瘤壞死因子，刺激CD8 T細胞和NK細胞產(chǎn)生γ-干擾素，后者可大大加強巨噬細胞對弓形體的殺傷作用，激活的巨噬細胞通過產(chǎn)生毒性氧和氮的中間產(chǎn)物以及花生四烯酸代謝產(chǎn)物，從而增強對細胞內(nèi)弓形體的殺傷能力。此外，γ-干擾素還可抑制弓形體在視網(wǎng)膜色素上皮細胞的復制;巨噬細胞釋放的細胞因子可刺激CD4 Th1細胞產(chǎn)生IL-2，后者也可激活細胞毒T細胞和NK細胞，攻擊弓形蟲感染的細胞，而CD4 Th2細胞激活則產(chǎn)生IL-4、IL-5和IL-10，這些因子則可以調(diào)節(jié)細胞免疫應答，使炎癥反應不至于過于強烈。
眼弓形體病的癥狀
弓形體病的臨床表現(xiàn)，因感染方式(先天或后天)以及感染原蟲的數(shù)量和年齡的不同而有很大差別。
1.先天性弓形體病 由于母體妊娠期感染弓形體病而引起胎盤感染，并轉移至胎兒。一般在妊娠早期感染可引起胎兒流產(chǎn)、早產(chǎn);妊娠后期感染時發(fā)生死產(chǎn)及分娩先天性弓形蟲病嬰兒。其主要病變?yōu)?a href="/w/%E8%A7%86%E7%BD%91%E8%86%9C" title="視網(wǎng)膜">視網(wǎng)膜脈絡膜炎、腦水腫、腦鈣化斑及精神與運動障礙，即以中樞神經(jīng)系統(tǒng)被侵害的癥狀為主。
先天性弓形體病的眼部表現(xiàn)多以視網(wǎng)膜脈絡膜炎為主要病征。胚胎期損害引起的先天畸形，主要有小眼球、無眼球、先天性無虹膜、脈絡膜缺損、玻璃體動脈殘存、視神經(jīng)萎縮、先天性白內(nèi)障和斜視等，炎癥損害引起視網(wǎng)膜脈絡膜炎。眼底改變可分為陳舊病灶和再發(fā)病灶兩類。
陳舊病灶：患兒眼底檢查可見呈瘢痕性改變，其急性期多發(fā)生于胎兒期或出生后不久。典型的陳舊病灶常為雙側性，多位于黃斑部，有時見于視盤的周圍和赤道部，新近有報道稱周邊病灶更多見。病灶2～3個視盤直徑大小，病灶中央為灰白色增殖組織，無新生血管，周圍為黑色素沉著，呈鋸齒狀排列，病灶與其周圍正常視網(wǎng)膜境界清楚。在主要病灶周圍可有1至數(shù)個小的黑色素增生灶，為炎癥復發(fā)的結果。
再發(fā)病灶：眼弓形體病多半為先天性感染的再發(fā)。約1/3的先天性病例有可能再發(fā)，再發(fā)的年齡多在11～40歲。再發(fā)病的原因有多種，如寄生在視網(wǎng)膜內(nèi)原蟲包囊的破裂增殖，或對包囊內(nèi)容物和組織破壞物的蛋白過敏，或由帶病原體的細胞進入眼組織所致，常發(fā)生在陳舊病灶的邊緣或其周圍。急性期表現(xiàn)為局灶性黃白色滲出病灶，該處視網(wǎng)膜水腫，輕度隆起，邊界不清。單一病灶約為1個視盤直徑大小。病灶區(qū)內(nèi)視網(wǎng)膜血管受累，管徑不規(guī)則，動脈呈節(jié)段狀改變，靜脈周圍伴有白鞘，玻璃體混濁，亦可引起前葡萄膜炎及虹膜后粘連。一般病程經(jīng)過2～3個月后炎癥逐漸消退，血管炎消失，病灶境界清楚，邊緣逐漸出現(xiàn)色素，1～2年后呈典型的陳舊病灶。
2.后天性弓形體病 成年人獲得性弓形體眼病，以慢性表現(xiàn)較多，尤其是缺乏先天性弓形體病的其他癥狀。血清抗體滴度增高的病例，可認為是新感染或獲得性弓形體病。后天弓弓形體有眼病時也多有全身改變，而先天性者可僅單獨有眼病。
后天性全身弓形體病感染并發(fā)眼部癥狀者少見。如發(fā)生眼部損害，其臨床表現(xiàn)為局限性滲出性視網(wǎng)膜脈絡膜炎，與先天感染之再發(fā)病例所見相同?？?a href="/w/%E5%8D%95%E7%9C%BC" title="單眼">單眼或雙眼發(fā)病，患眼視力下降，眼底病變多位于黃斑部或視盤周圍，病灶處視網(wǎng)膜灰白色水腫，境界不清，2～3個月后視網(wǎng)膜水腫滲出逐漸消退，最后呈瘢痕性病灶。此乃由于原蟲經(jīng)血流侵入視網(wǎng)膜組織，引起炎性病灶并在其中繁殖，導致組織反應及壞死，并引起脈絡膜的繼發(fā)性反應。弓形體至眼底的感染路徑由于多數(shù)病變是在黃斑部，很可能是血行感染，因為黃斑部毛細血管網(wǎng)較視網(wǎng)膜其他部位致密，易引起原蟲在毛細血管內(nèi)的栓塞。
眼部弓形體病診斷應具備以下條件：眼底病變的臨床過程和表現(xiàn)形態(tài)符合上述典型眼弓形體病的特征;血清學檢查抗弓形體抗體陽性;除外引起眼底相似病變的其他可能病因。由于眼底弓形體病臨床表現(xiàn)比較復雜，并且經(jīng)常不易與其他脈絡膜視網(wǎng)膜炎鑒別，因此實驗室檢查、血清學抗體測定是診斷本病的主要依據(jù)。由于抗體水平高低與眼病嚴重程度無明顯相關關系，凡血清抗弓形體抗體陽性，無論效價高低，只要有典型的臨床表現(xiàn)和眼底改變，即可診斷眼弓形體病。眼房水抗體對血清抗體的比較試驗對診斷眼弓形體病有價值。此外應盡量排除其他常見的葡萄膜炎病因，如結核、梅毒、病毒等引起的脈絡膜視網(wǎng)膜炎。
眼底熒光血管造影在弓形體病活動性病灶顯示強熒光，在血管炎的區(qū)域可觀察到早期滲漏和晚期著色。其他表現(xiàn)包括窗樣缺損，晚期鞏膜著色及脈絡膜新生血管。光學相干斷層成像術(OCT)檢測顯示視網(wǎng)膜炎癥水腫。這些檢查對眼弓形體病均無特異性。
眼弓形體病的診斷
眼弓形體病的檢查化驗
弓形體感染的診斷主要根據(jù)典型的眼部及全身臨床表現(xiàn)、病原體直接觀察、特異性抗體檢測和聚合酶鏈反應等檢查。
1.病原學檢查
(1)涂片染色法：在疾病的急性期，血液、腦脊液、尿和乳汁中均可有滋養(yǎng)體存在。將這些標本離心，沉淀物作涂片，可通過姬氏染色在顯微鏡下觀察。慢性期可通過活組織檢查，于蘇木精-伊紅染色或銀染色后進行觀察。
(2)動物接種分離或細胞培養(yǎng)：取患者的樣本接種于敏感的動物腹腔內(nèi)，一周后取腹腔液在顯微鏡下進行檢查，或接種于離體培養(yǎng)的單層有核細胞后進行觀察。
2.血清學方法 在多數(shù)情況下，弓形體病原學檢查比較困難，且陽性率不高，因此，多借助于血清學檢查。但是單純的血清學方法不能確定診斷，特別是對懷疑眼弓形體病的患者，血清抗弓形體抗體檢測僅能作為診斷參考，更為重要的是應進行眼內(nèi)液弓形體抗體的檢測。
常用的血清學檢查方法有Sabin-Feldman染料試驗、補體結合試驗、血細胞凝集反應、免疫熒光素標記抗體試驗、酶聯(lián)免疫吸附試驗、免疫印跡試驗和免疫吸附凝集試驗。
(1)Sabin-Feldman染料試驗：此是檢測抗弓形體抗體的準確試驗方法，其他檢測方法往往以此方法作為校正標準。其原理為將患者的血清或其他體液與補體和活的弓形體一起培養(yǎng)，加入染料以定量抗體。此試驗可以檢測到早期的感染，對急性期和慢性期感染均有良好的敏感性和特異性。但由于此種方法使用活的有毒力的弓形體，鑒于安全考慮，許多實驗室已不用此種檢測方法。
(2)補體結合試驗：在循環(huán)抗體有較高水平時，補體結合試驗有較高的敏感性，并對觀察抗體水平的升高有幫助，主要用于獲得性弓形體感染的診斷。但在感染的早期和慢性期，此種試驗的診斷價值有限。因此此種檢測方法應與其他方法聯(lián)合應用。
(3)血細胞凝集反應試驗：血細胞凝集反應試驗對急性期和慢性期均有較高的敏感性和特異性，但是在不同實驗室此種試驗有很大的變異，對早期感染和先天性感染的診斷價值不大，因此應與其他試驗聯(lián)合應用。
(4)免疫熒光素標記抗體試驗：免疫熒光素標記抗體試驗簡單易行，可以確定早期抗體水平升高，可以對IgM和IgG定量，是一種常用的檢測方法。但在交叉反應抗體存在時，它不能得出明確的結果，如類風濕因子可以造成假陽性IgM結果，抗核抗體也可造成IgM、IgG假陽性結果，對巨細胞病毒、EB病毒、甲型肝炎病毒、二期梅毒等的交叉反應也可造成IgM假陽性結果。
(5)酶聯(lián)免疫吸附試驗：此種試驗方法有很高的敏感性和特異性，是目前最常用的檢測方法。雙夾心法在檢測IgM時優(yōu)于免疫熒光素標記抗體試驗，并且類風濕因子、抗核抗體等也不影響檢測結果。其敏感性很高，可以在感染后數(shù)月內(nèi)測到IgM抗體，并且用其可以觀察感染后IgM的變化。
(6)免疫吸附凝集試驗：此種檢測方法可以同時檢測抗弓形體IgA和IgM抗體，有很高的敏感性和特異性。IgA的消失通?？煊贗gM。在慢性期IgA通常不存在，二者同時存在往往提示有急性感染，因此對孕期原發(fā)性感染的診斷有重要價值。
(7)免疫印跡試驗：免疫印跡試驗有很高的敏感性，對先天性弓形體感染的診斷有重要價值。
3.聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction，PCR) 聚合酶鏈反應是體外大量擴增特異DNA序列(或基因)的一種方法。其過程與細胞內(nèi)DNA復制基本相似，此種反應需要一個目的DNA序列，一對引物和4種三磷酸脫氧核糖核苷酸和耐熱的DNA多聚酶。
羊水PCR檢測對宮內(nèi)弓形體感染有幫助。對房水和玻璃體進行PCR檢測，可用于眼弓形體病的診斷，腦脊液檢測可用于弓形體顱內(nèi)感染的診斷。
4.其他實驗室檢查 血常規(guī)檢查對先天性感染有一定的幫助，患者通常有貧血、血小板減少、白細胞減少或增多、嗜酸性粒細胞增多。獲得性感染也可出現(xiàn)中等度的嗜酸性粒細胞增多，并可出現(xiàn)轉氨酶升高。顱內(nèi)弓形體感染者的腦脊液壓力升高、顏色變黃、淋巴細胞增多和蛋白濃度升高。
1.熒光素眼底血管造影檢查(FFA)和吲哚青綠血管造影檢查 眼弓形體病的活動性病灶，熒光素眼底血管造影早期顯示病灶中央弱熒光，之后出現(xiàn)熒光素滲漏。瘢痕病灶因視網(wǎng)膜色素上皮增殖可出現(xiàn)早期弱熒光，或因視網(wǎng)膜色素上皮萎縮而表現(xiàn)為透見熒光。不規(guī)則的視網(wǎng)膜色素上皮萎縮和增殖則導致斑駁狀外觀，晚期則出現(xiàn)病灶邊緣染色。神經(jīng)視網(wǎng)膜炎或神經(jīng)炎患者通常出現(xiàn)視盤邊緣強熒光。伴有視網(wǎng)膜血管炎的患者可見血管滲漏和后期血管壁染色，還可發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜內(nèi)動靜脈短路、視網(wǎng)膜脈絡膜短路、黃斑囊樣水腫、脈絡膜新生血管膜等病變。吲哚青綠血管造影可顯示活動性病灶部位早期出現(xiàn)弱熒光或強熒光，晚期表現(xiàn)為強熒光。還可發(fā)現(xiàn)檢眼鏡和熒光素眼底血管造影不能發(fā)現(xiàn)的早期復發(fā)性病變。
2.CT和磁共振檢查 可發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)鈣化和腦病變，此對顱內(nèi)弓形體感染的診斷有重要幫助。
眼弓形體病的鑒別診斷
新生兒的先天性弓形體感染應與一些病毒感染(如風疹病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒)和其他感染(如結核、梅毒、獲得性免疫缺陷綜合征)性疾病相鑒別，還應與視網(wǎng)膜母細胞瘤、脈絡膜缺損、永久性原始玻璃體增生等相鑒別。
根據(jù)臨床表現(xiàn)，單純皰疹病毒所致的視網(wǎng)膜炎與弓形體所致者易于鑒別。但巨細胞病毒引起的先天性活動性視網(wǎng)膜炎或在免疫缺陷的患者引起的視網(wǎng)膜炎有時不易鑒別，血清學檢查和尿液檢查有助于鑒別診斷。
復發(fā)性眼弓形體病有時與匐行性脈絡膜視網(wǎng)膜炎相似，在陳舊性病灶周圍出現(xiàn)新鮮的視網(wǎng)膜脈絡膜病變。但匐行性脈絡膜視網(wǎng)膜病變往往在視盤周圍出現(xiàn)螺旋狀的脈絡膜視網(wǎng)膜瘢痕，不伴有眼前段和玻璃體的炎癥反應。此外，復發(fā)性弓形體視網(wǎng)膜脈絡膜炎還應與單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒等所引起的視網(wǎng)膜炎、真菌性視網(wǎng)膜炎、敗血癥性視網(wǎng)膜炎、類肉瘤病、梅毒、結核等所致的視網(wǎng)膜炎相鑒別。
貓抓傷病常表現(xiàn)為神經(jīng)視網(wǎng)膜炎，血清學檢查和測定特異性抗體有助于鑒別診斷。貓抓傷病有時可引起前房積膿，而眼弓形體病一般不會引起此種改變。
如患者出現(xiàn)單個大的隆起的視網(wǎng)膜脈絡膜炎性病變，應考慮與弓蛔蟲所致的視網(wǎng)膜病變相鑒別。特異性抗體檢測對診斷可能有幫助，間接眼底鏡檢查尋找周邊部脈絡膜幼蟲的行跡對診斷也有幫助。
眼弓形體病引起的點狀外層視網(wǎng)膜病變應與急性后極部多灶性鱗狀色素上皮病變、點狀內(nèi)層脈絡膜病變、多灶性脈絡膜炎、彌漫性單側亞急性神經(jīng)視網(wǎng)膜炎等相鑒別。
眼弓形體病的并發(fā)癥
眼弓形體病的并發(fā)癥包括繼發(fā)性青光眼、黃斑囊樣水腫、視網(wǎng)膜血管阻塞、視網(wǎng)膜新生血管形成、脈絡膜新生血管形成等，可致視力喪失。
眼弓形體病的預防和治療方法
由于弓形體感染主要是通過攝入污染的食物或含有包囊的肉類所引起，其預防主要是避免食物污染和不吃未熟和可能污染的食物，具體措施如下：①加強對家畜、家禽和可疑動物的監(jiān)測和隔離;②加強飲食衛(wèi)生管理和教育，建立和健全肉類食品衛(wèi)生檢疫制度;③不吃生肉或未充分煮熟的肉類食物，肉類食物應在60℃溫度下至少煮15min，或在-20℃下冰凍24h以徹底破壞包囊;④不食可能被貓糞便污染的食物;⑤不食生蛋或未消毒的牛奶;⑥水果、熟菜在食用前應充分沖洗;⑦不飲用可能污染的水;⑧孕婦不要養(yǎng)貓，避免接觸貓、貓糞和生肉，不要讓貓?zhí)蚴?、臉及食具?⑨采血和輸血應嚴格把關，避免采用血清陽性者的血液，也避免將陽性者的血液輸給陰性者;⑩每天清掃貓窩以及時清除卵囊，避免它們形成有感染性的滋養(yǎng)體。
眼弓形體病的西醫(yī)治療
(一)治療
對眼部弓形體病采取的治療措施取決于病變的性質、部位、嚴重程度和時期等不同情況。陳舊病灶一般勿需治療;局限性滲出性病灶可用抗弓形體藥治療;再發(fā)病灶是包囊破裂引起過敏反應或釋出原蟲再行感染，也應給予抗弓形體藥物合并皮質類固醇治療。病變消退后可作預防性光凝固術。
1.抗弓形體病化學藥物治療
(1)乙胺嘧啶(pyrimethamin)：為治療弓形體病常用藥，國產(chǎn)名為乙胺嘧啶，也用于治療瘧疾。其作用機制是該藥屬于二氫葉酸還原酶抑制劑，使二氫葉酸不能還原成四氫葉酸，致核酸合成減少，使蟲體繁殖受抑制。成人最初每天50～100mg分兩次服用，1周后改為每天25～50mg。與磺胺類藥物聯(lián)合應用具有協(xié)同作用，可增加療效8倍以上。本藥長期服用能引起毒性反應，導致巨細胞性貧血、血小板和白細胞減少等，停藥后可自行恢復。一般5～10天為一療程，間歇10天再服第2療程。用藥期間給葉酸每天15mg，可減少或防止其副作用。
(2)磺胺類藥物：常用藥物為磺胺嘧啶(sulfadiazine)、磺胺二甲基嘧啶(sulfamethazine)、三甲氧胺芐嘧啶(即磺胺增效劑trimethoprim，TMP)、磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)，目前以磺胺甲噁唑/甲氧芐啶 (復方新諾明)為首選藥物。服藥期間應注意藥物反應和副作用。
(3)其他藥物：常用藥物還有螺旋霉素、林可霉素、克林霉素、四環(huán)素等。這些藥物副作用小，無胎盤毒性作用，因此可用于治療孕婦弓形體病。螺旋霉素還可用于預防性治療，使獲得性弓形體病孕婦、兒童患先天性弓形體病的發(fā)病率明顯下降。
2.皮質類固醇激素 全身或局部應用可明顯減輕炎癥，改善眼部癥狀，提高視力。在應用皮質激素的同時，必須合并應用抗弓形體病的特異性治療藥物，因為單用皮質類固醇激素可使病情惡化。
3.光凝治療 陳舊病灶的復發(fā)是眼部弓形體病的特征。應用光凝技術照射陳舊病灶周圍，以破壞周圍組織中的弓形體包囊及過敏性組織，以不影響視盤黃斑束為原則，減少病灶的播散和復發(fā)。但光凝治療不適用于急性期與活動性病變。應用光凝治療時還應注意勿損傷視盤黃斑纖維束，對中心凹附近區(qū)域也要慎用。此外，亦有做冷凍治療者，但效果不如光凝固術。
(二)預后
弓形體全身感染的預后主要取決于感染株的毒力、患者的免疫狀態(tài)、受累部位及治療是否及時和正確。視力的預后主要取決于受累部位，黃斑區(qū)和視神經(jīng)受累者預后差，還取決于是否出現(xiàn)了嚴重的并發(fā)癥。嚴重的玻璃體混濁、黃斑區(qū)水腫、視網(wǎng)膜前膜、脈絡膜新生血管膜、繼發(fā)性青光眼等往往導致預后不良。
參看
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