波生坦片
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波生坦片（Bosentan Tablets），商品名全可利。本品用于治療WHO III 期和IV 期原發(fā)性肺高壓病人的肺動脈高壓，或者硬皮病引起的肺高壓。
本藥品被歸類到肺動脈高壓等藥品分類。
目錄 |
波生坦片的副作用（不良反應(yīng)）
本品治療病人中發(fā)生率低于1％的不良事件為：堿性磷酸酶增加、過敏性休克、厭食、腹水、吸引、哮喘、房室完全阻滯、血尿素增加、支氣管痙攣、心跳停止、中樞神經(jīng)系統(tǒng)阻抑、腦血管病、胸痛（非心臟）、凝血時間延長、凝血時間縮短、結(jié)膜炎、膀胱炎、脫水、皮炎、注意力失調(diào)、皮膚干燥、十二指腸潰瘍、排尿困難、淤斑、濕疹、嗜酸性細(xì)胞計數(shù)增加、鼻出血、紅斑、眼炎、情緒激動、氣脹、胃腸炎、糖耐量受損、痛風(fēng)、血尿、咯血、輕偏癱、腦積水、高血糖、感染、失眠、腸梗阻、過敏、乳酸脫氫酶增加、疲勞、性欲增加、易排便、情緒不寧、嘴潰瘍、肌肉痙攣、顫搐、肌肉骨骼疼痛、心肌梗塞、鼻充血、夢魘、疼痛、恐慌、感覺異常、外周局部出血、畏光、肺炎、腎衰、腎功能不全、呼吸抑制、呼吸衰竭、不寧腿綜合征、負(fù)重感、顫抖、皮膚變色、瞌睡、痰液增加、Stevens-Johnson 綜合癥、蛛網(wǎng)膜下腔出血、出汗增加、心動過速、口渴、血小板減少、耳鳴、震顫、尿頻、尿深、蕁麻疹、迷走發(fā)射、心室心率失常、心動過速、眩暈、虛弱、體重降低以及眼球干燥。 實驗室異常： 安慰劑對照研究中，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）高于正常上限值3 倍的發(fā)生率，在本品治療病人中為11％（n＝658），在安慰劑治療組中為2％（n＝280）。95 名肺動脈高壓病人接受本品125mg、b.i.d.治療，12％病人ALT 和AST 增加3 倍；70 名肺動脈高壓病人接受本品 250mg、b.i.d.治療，14％病人ALT 和AST 增加3 倍。在接受125mg、b.i.d 治療的病人中，2％病人ALT 和AST 增加8 倍；接受250mg、b.i.d.治療的病人中，7％病人ALT 和AST 增加8 倍。膽紅素升高至超過正常值上限的3 倍，與本品治療的658 名病人中的2名（0.3%）轉(zhuǎn)氨酶升高有關(guān)。 本品引起的ALT 和AST 升高是劑量相關(guān)的，發(fā)生于治療的早期，偶爾晚期發(fā)生。通常進展緩慢，無典型癥狀，當(dāng)治療中斷或者停止后是可逆的。持續(xù)用本品治療，轉(zhuǎn)氨酶升高也可能自然逆轉(zhuǎn)。在所有使用本品的安慰劑對照試驗中，治療組6.2%的病人和安慰劑組2.9%病人出現(xiàn)顯著血紅蛋白降低（比基線值降低超過15％，且 <11 g/dL）。在125 和250 mg b.i.d.劑量治療的肺動脈高壓病人中，3％的病人血紅蛋白顯著減少，安慰劑對照組為1％。 觀察到治療組57％的病人和安慰劑組29％病人血紅蛋白濃度至少下降1g/dL。血紅蛋白降低至少1g/dL 的病人中，80％的病人血紅蛋白減少出現(xiàn)在本品治療的前6周。 治療組68％病人和安慰劑組76％病人的血紅蛋白濃度在治療期間保持在正常范圍。還不清楚血紅蛋白變化的原因，但并沒有出血、溶血或者骨髓毒性。 建議在治療后的第一和第三個月以及隨后每隔3 個月檢查血紅蛋白濃度。 體液潴留: 在安慰劑對照研究中，1611 名嚴(yán)重慢性心衰病人接受本品治療，治療期平均1.5 年。在研究中，發(fā)現(xiàn)以前肺動脈高壓研究中沒有觀察到的新的安全性結(jié)果。由于慢性心衰惡化而導(dǎo)致早期入院率增加，本品和安慰劑組間的死亡率沒有差異。在研究末期，本品和安慰劑組病人間的總體入院人數(shù)或者死亡率均沒有差異。本品治療的前4-8 周中觀察到的入院率增加可能是由于體液潴留的結(jié)果。在試驗中，下面這些癥狀表明體液潴留：早期體重增加、血紅蛋白濃度降低和腿水腫發(fā)生率增加。 在肺動脈高壓病人的安慰劑對照試驗中，外周水腫和血紅蛋白濃度降低，沒有因臨床惡化而很早入院的證據(jù)。 建議監(jiān)測病人的體液潴留癥狀（例如體重增加）。建議在出現(xiàn)體液潴留時采用利尿劑治療，或者增加正在使用的利尿劑劑量。建議在本品治療前，對有體液潴留癥狀的病人用利尿劑治療。
波生坦片禁忌癥
以下病人禁用本品：
? 對于本品任何組分過敏者；
? 懷孕或者可能懷孕者，除非采取了充分的避孕措施。在動物中報道有胎兒畸形；
? 中度或嚴(yán)重肝功能損害和/或肝臟轉(zhuǎn)氨酶即天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和/或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶的基線值高于正常值上限的3倍(ULN)，尤其是總膽紅素增加超過正常值上限的2倍；
? 伴隨使用環(huán)孢素A 者；
? 伴隨使用格列本脲者。
服用波生坦片須注意的事項
如果病人系統(tǒng)收縮壓低于85mm Hg，須慎用本品。 血液學(xué)變化: 用本品治療伴隨劑量相關(guān)的血紅蛋白濃度降低（平均0.9 g/dL），可能是由于血液的稀釋。多數(shù)在本品治療開始的數(shù)周內(nèi)觀察到，治療4-12 周后穩(wěn)定，一般不需要輸血。建議在開始治療前、治療后第1 個月和第3 個月檢測血紅蛋白濃度，隨后每3 個月檢查一次。如果出現(xiàn)血紅蛋白顯著降低，須進一步評估來決定原因以及是否需要特殊治療。 體液潴留: 嚴(yán)重慢性心臟衰竭的病人用本品治療伴隨住院率升高，因為在本品治療的前4-8 周慢性心臟衰竭惡化，可能是體液潴留的結(jié)果。建議監(jiān)測病人體液潴留的癥狀（例如體重增加）。出現(xiàn)癥狀后，建議開始用利尿劑或者增加正在使用利尿劑的劑量。建議在開始本品治療前，對體液潴留癥狀的病人用利尿劑治療。 警告 肝功能： 波生坦伴隨可逆性、劑量相關(guān)的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）增加，在某些病例中還伴隨有膽紅素升高。肝酶升高通常在開始治療前16 周內(nèi)出現(xiàn)，然后在數(shù)天至9 周內(nèi)恢復(fù)到治療前水平，或者減少劑量或者停藥后自動恢復(fù)。 在治療前需檢測肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平，隨后最初12 個月內(nèi)每個月檢測一次，以后4個月一次。 先前存在肝臟損傷： 在以下病人中，中度或嚴(yán)重肝損傷和/或肝臟轉(zhuǎn)氨酶即天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和/或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶的基線值高于正常值上限的3 倍(ULN)，尤其當(dāng)總膽紅素增加超過正常值上限2 倍，禁用本品。（見警告） 肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高病人的處理： ALT/AST 水平> 3 及≤5 ULN，治療和監(jiān)測的建議如下： 再做一次肝功能檢驗證實，如果證實，減少每日劑量或者停止治療，至少每 2 周監(jiān)測一次轉(zhuǎn)氨酶水平。如果轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)到治療前水平，考慮繼續(xù)或者再次使用波生坦（見再次治療）。 ALT/AST 水平> 5 及≤8 ULN，治療和監(jiān)測的建議如下： 再做一次肝功能檢驗證實；如果證實，減少每日劑量或者停止治療，至少每 2 周監(jiān)測一次轉(zhuǎn)氨酶水平。一旦轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)到治療前水平，考慮繼續(xù)或者再次使用波生坦（見再次治療）。 ALT/AST 水平> 8 × ULN，治療和監(jiān)測的建議如下： 必需停止治療，不考慮再使用波生坦。 在轉(zhuǎn)氨酶升高，伴隨有肝臟損傷的臨床癥狀（例如惡心、嘔吐、發(fā)熱、腹痛、黃疸或者罕見嗜睡或疲勞）或者膽紅素升高超過正常值上限水平2 倍時，治療必需停止，不考慮使用波生坦。 再次治療 僅當(dāng)本品治療的潛在益處高于風(fēng)險，而且轉(zhuǎn)氨酶位于正常值內(nèi)，才考慮再次使用波生坦。本品以開始的劑量再次使用，轉(zhuǎn)氨酶必須在再次使用后3 天內(nèi)進行檢測，過2 周后再檢測，隨后根據(jù)以上建議進行。
波生坦片的用法用量
注意：同種藥品可由于不同的包裝規(guī)格有不同的用法或用量。本文只供參考。如果不確定，請參看藥品隨帶的說明書或向醫(yī)生詢問。
本品初始劑量為一天2 次、每次62.5mg，持續(xù)4 周，隨后增加至維持劑量 125mg，一天2 次。高于一天2 次、一次125mg 的劑量不會帶來足以抵消肝臟損傷風(fēng)險的益處?？稍谶M食前或后，早、晚服用本品。
波生坦片藥物相作用
細(xì)胞色素P450 系統(tǒng): 波生坦對細(xì)胞色素P450 同工酶CYP1A2、CYP3A4、 CYP2C9、CYP2C19 和CYP2D6 沒有相關(guān)的抑制作用。本品不會增加這些酶所代謝藥物的血漿濃度。
波生坦是CYP3A4 和CYP2C9 的輕微至中度的誘導(dǎo)劑。伴隨使用本品時，被這 2 種酶代謝的藥物血漿濃度可能降低。
華法令: 伴隨使用本品，500mg 每日2 次，可使S-華法令和R-華法令的血漿濃度降低大約30%。長期接受華法令治療的肺動脈高壓病人服用本品 125mg， b.i.d.，對凝血時間/INR 沒有臨床顯著的影響。對華法令無須另外調(diào)整劑量，但建議進行常規(guī)INR 監(jiān)測。
辛伐他汀和其它他汀：伴隨使用本品時會降低辛伐他汀和它的主要活性β- 氫氧基酸代謝物的血漿濃度，大約50%。本品的血漿濃度不受影響。本品也降低其它主要受CYP3A4 代謝的他汀類的血漿濃度。對于這些他汀類，須考慮他汀功效下降。
格列本脲：在接受格列本脲伴隨治療的病人中觀察到轉(zhuǎn)氨酶升高的風(fēng)險。因此，禁止本品和格列本脲聯(lián)合使用，應(yīng)考慮用其它替代的降血糖藥物(見禁忌)。聯(lián)用本品可使格列本脲的血漿濃度降低約40%。本品的血漿濃度也降低30%。本品也可能降低其它主要由CYP2C9 和CYP3A4 代謝的降血糖藥物的血漿濃度。使用這些藥物病人，須考慮血糖失控的可能性。
酮康唑：本品和酮康唑伴隨使用可使本品的血漿濃度增加大約2 倍。無需劑量調(diào)整，但應(yīng)考慮本品作用增加。
尼莫地平、地高辛、洛沙坦：本品與地高辛和尼莫地平之間沒有藥代動力學(xué)的相互作用。洛沙坦對本品血漿水平?jīng)]有影響。
環(huán)孢素A：伴隨使用本品可使血液中環(huán)孢素A 的濃度降低大約50%。聯(lián)用本品的初始谷濃度比單獨使用時高大約30 倍。但在穩(wěn)態(tài)時，本品的血漿濃度僅僅高出3-4 倍。禁止本品和環(huán)孢素A 聯(lián)用。
沒有進行他克莫司的藥物相互作用的研究，但可預(yù)計有相似的相互作用。建議避免將本品和他克莫司伴隨使用。
激素避孕藥: 沒有進行與口服、注射或者植入避孕藥的特殊相互作用研究。許多這類藥物被CYP3A4 代謝，當(dāng)與本品聯(lián)用時有避孕失敗的可能性。因此應(yīng)采用另外或者替代的避孕方法。
波生坦片成分或處方
化學(xué)名稱：4-叔丁基-N-［6-（2-羥基-乙氧基）-5-（2-甲基-苯氧基）-［2,2’］-二嘧啶-4-基］-苯璜酰胺一水化合物
波生坦片藥理作用
本品是一種雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，具有對ETA 和ETB 受體的親和作用。波生坦可降低肺和全身血管阻力，從而在不增加心率的情況下增加心臟輸出量。 神經(jīng)激素內(nèi)皮素是一種有力的血管收縮素，能夠促進纖維化、細(xì)胞增生和組織重構(gòu)。在許多心血管失調(diào)疾病，包括肺動脈高壓，血漿和組織的內(nèi)皮素濃度增加，表明內(nèi)皮素在這些疾病中起病理作用。在肺動脈高壓，血漿內(nèi)皮素濃度與預(yù)后不良緊密相關(guān)。 波生坦是特異性內(nèi)皮素受體。波生坦與ETA 和ETB 受體競爭結(jié)合，與ETA 受體的親和力比與ETB 受體的親和力稍高。在動物肺動脈高壓模型中，長期口服波生坦能減少肺血管阻力、逆轉(zhuǎn)肺血管和右心室肥大。在動物肺纖維化模型中，波生坦能減少膠原沉積。
波生坦片貯藏方法
室溫保存，15-30℃。
市場上的波生坦片
- 全可利
- 生產(chǎn)企業(yè)：Actelion Pharmaceuticals Ltd.
- 批準(zhǔn)字號：注冊證號H20070091
- 包裝規(guī)格：125mg (以C27H29N5O6S計)
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