小兒韋格納肉芽腫
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韋格納肉芽腫(Wegeners granulomatosis，WG)是一種以上、下呼吸道壞死性、肉芽腫性血管炎，腎小球腎炎和其他器官的血管炎為主要特征的全身系統(tǒng)性疾病。病變累及小動脈、靜脈及毛細(xì)血管。臨床上常表現(xiàn)為鼻和鼻竇炎、肺病變及進(jìn)行性腎功能衰竭。
1931年Klinger首先描述了此病。5年后，Wegner全面地描述了這一疾病，并將其與結(jié)節(jié)性多動脈炎區(qū)別開來。本病曾經(jīng)被認(rèn)為是結(jié)節(jié)性多動脈炎的變異型。
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小兒韋格納肉芽腫的病因
(一)發(fā)病原因
病因不清。推測與自身免疫和對不明抗原的過敏反應(yīng)有關(guān)。由于多數(shù)患者先有上呼吸道癥狀，繼有腎小球腎炎，因此有人認(rèn)為上呼吸道感染后被分離的緩緩蛋白可成為致敏原，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)而發(fā)生全病。
(二)發(fā)病機(jī)制
主要病理改變的特征是受累器官發(fā)生壞死性肉芽腫，包括鼻腔和鼻竇黏膜、下呼吸道和皮膚。肺部可出現(xiàn)肺部浸潤和肺出血。出現(xiàn)多種類型的血管炎，如節(jié)段性壞死性血管炎或肺毛細(xì)血管炎。病變侵犯小動脈、小靜脈、毛細(xì)血管及其周圍組織。腎臟病理改變?yōu)榫衷?a href="/index.php?title=%E5%A2%9E%E6%AE%96%E6%80%A7%E8%82%BE%E5%B0%8F%E7%90%83%E8%82%BE%E7%82%8E&action=edit&redlink=1" class="new" title="增殖性腎小球腎炎（尚未撰寫）" rel="nofollow">增殖性腎小球腎炎、壞死性新月體形成腎小球腎炎。
1. 本病雖然為多臟器受累，但多數(shù)最初為上呼吸道受累，如鼻炎和鼻竇炎，繼而出現(xiàn)腎小球腎炎等。這提示致病因子首先進(jìn)入呼吸道，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，逐漸擴(kuò)大到其他組織出現(xiàn)血管炎。呼吸道上部或下部都可有壞死性肉芽腫性病變，小血管管壁纖維素化，全層有單核細(xì)胞，上皮樣細(xì)胞和多核巨細(xì)胞浸潤，病變嚴(yán)重時(shí)可侵犯骨質(zhì)引起破壞，肺部病變可有空洞形成，肉芽腫也見于上頜骨、篩骨眼眶等處。廣泛的血管炎引起的梗死及潰瘍造成鞍狀鼻畸形，眼球突出等。
2.腎臟病變呈壞死性腎小球腎炎的改變，以后進(jìn)展為增殖性腎小球腎炎，早期腎小球血管叢的纖維蛋白樣變性和壞死，繼以血管叢和包囊上皮增生并形成肉芽腫，晚期腎功能衰竭示硬化性變化。
3.全身性灶性壞死性血管炎，主要侵犯小動脈，細(xì)動脈、小靜脈、毛細(xì)血管及其周圍組織，血管壁有多形核細(xì)胞浸潤，纖維蛋白樣變性，肌層及彈力纖維破壞，管腔中血栓形成，繼以管壁壞死，造成出血和形成小動脈瘤。除肺、腎外、皮膚、心血管，消化、神經(jīng)等系統(tǒng)均可受累。
本病的病理為血管炎和非感染性肉芽腫，對免疫抑制劑有效，患者有高丙種球蛋白血癥及循環(huán)免疫復(fù)合物，毛細(xì)血管壁有免疫球蛋白沉積，因此推測為自身免疫性疾病。由于目前已證實(shí)活動期患者存在抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)，其中細(xì)胞質(zhì)染色型ANCA(cytoplasmic ANCA，c-ANCA)，即抗蛋白酶3(PR3)抗體對本病有高度特異性(90%～97%)，與病情活動有關(guān)。疾病緩解后c-ANCA滴度下降或消失，復(fù)發(fā)時(shí)可再次出現(xiàn)。
研究表明Wegner肉芽腫可能是一種由T細(xì)胞介導(dǎo)的異常的超敏反應(yīng)，涉及1種或多種不同的免疫病理過程。其發(fā)病機(jī)制主要包括：①免疫復(fù)合物介導(dǎo)的損傷;②抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體介導(dǎo)的損傷;③細(xì)胞介導(dǎo)的損傷;④抗溶酶體抗體介導(dǎo)的損傷。這4種機(jī)制在某種程度上都可能發(fā)生在Wegner肉芽腫中。
小兒韋格納肉芽腫的癥狀
男女均可發(fā)生，男：女為3：2。本病的特征為鼻竇炎、肺部浸潤及腎臟病變?nèi)?lián)征?；純涸诨疾〕跗诔３３霈F(xiàn)一些非特異的全身癥狀，如發(fā)熱、乏力、體重下降、肌肉痛和關(guān)節(jié)痛等。許多患兒還有一些季節(jié)性過敏現(xiàn)象。隨后出現(xiàn)上呼吸道癥狀。
呼吸道癥狀：以鼻癥狀最常見。90%病人有持續(xù)性慢性鼻炎或副鼻竇炎，有鼻塞、鼻竇疼痛、流膿涕和鼻出血，可侵犯鼻中隔，甚至延至腭、舌、咽、喉等部，發(fā)生潰瘍。炎癥蔓延嚴(yán)重者出現(xiàn)喉及氣管阻塞，鼻及鼻咽部炎癥，可引起耳咽管阻塞，發(fā)生中耳炎，聽力障礙。向下呼吸道蔓延時(shí)，肺部受累出現(xiàn)咳嗽、咯血等。
肺部受累：70%~80%患者出現(xiàn)肺部病變，有咳嗽、咯血、胸痛、呼吸急促，偶有大咯血、氣胸，并發(fā)大量胸腔積液以及肺不張者。約34%患者出現(xiàn)遷移性或多發(fā)性肺病變，X線檢查可見中下肺野結(jié)節(jié)和浸潤，有的呈空洞，有的直徑大小可從幾厘米到細(xì)小結(jié)節(jié)，數(shù)目可從1～2個(gè)到多發(fā)性。20%可見胸腔滲液，肺功檢查示肺活量和彌散功能下降。
腎臟受累：70%~80% 患者在病程中出現(xiàn)不同程度的腎小球腎炎，常見的表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、細(xì)胞管型，重者可因進(jìn)行性腎病變導(dǎo)致腎衰竭。臨床表現(xiàn)為急性腎功能衰竭伴少尿、血尿，常在十天內(nèi)死亡，并伴有其他表現(xiàn)如高熱，白細(xì)胞增多，血沉增快等。少數(shù)病人可因兩側(cè)輸尿管壁受累，引起阻塞狹窄發(fā)生無尿。
眼部病變：眼受累見于半數(shù)患者，眶部血管炎表現(xiàn)為結(jié)膜炎、角膜潰瘍、鞏膜炎、葡萄膜炎及視神經(jīng)病變， 15%~20% 眼球突出。
皮膚表現(xiàn)：半數(shù)病人有皮膚表現(xiàn)，多見于下肢，但上肢、軀干及面部亦可累及。皮膚病損有炎癥和壞死性結(jié)節(jié)，暴發(fā)型紫癜及壞疽，紫癜病損和結(jié)節(jié)亦可進(jìn)展為潰瘍，其形成多繼發(fā)于皮膚血管的壞死性血管炎，偶見指端雷諾現(xiàn)象。
神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：25%~50% 患者可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害，表現(xiàn)多神經(jīng)炎，運(yùn)動感覺神經(jīng)障礙等。也可由鼻或鼻竇肉芽腫侵犯鄰近神經(jīng)組織造成上瞼下垂，眼肌麻痹：累及垂體后葉引起尿崩癥等。少數(shù)為癲痛發(fā)作或精神異常。Drackman指出，本病引起的神經(jīng)系表現(xiàn)可分三種：①肉芽腫侵犯腦神經(jīng)，引起眼、耳癥狀和耳聾、面神經(jīng)麻痹等。②腦脊髓膜肉芽腫病變，可引起尿崩癥。③由于神經(jīng)營養(yǎng)血管發(fā)生壞死性血管炎引起外周神經(jīng)炎，多數(shù)為單側(cè)神經(jīng)炎或?qū)ΨQ性多神經(jīng)病變。亦可發(fā)生腦血管栓塞及腦出血。
心血管表現(xiàn)：心臟病變表現(xiàn)為心包炎、心肌炎、冠狀動脈炎及二尖瓣受累、心肌肉芽腫，頑固性心律失常可為本病的致死原因。 血管炎是造成本病多系統(tǒng)損害的基礎(chǔ)，病變波及鼻軟骨，造成馬鞍鼻，有表現(xiàn)為鞏膜煙、皮疹、皮膚潰瘍、神經(jīng)炎、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、甚至心肌缺血者，血C-ANCA陽性是一特征
其他系統(tǒng)表現(xiàn)：
關(guān)節(jié)疼痛約見于50%病人，且多在病程早期，消退后不遺留后遺癥，部位多在腕、肘關(guān)節(jié)。但顯著關(guān)節(jié)炎或滑囊炎并不多見，滑囊液檢查亦無特殊。
可因咽鼓管阻塞致中耳炎，可見陳性分泌物，神經(jīng)性耳聾和傳導(dǎo)障礙;
發(fā)熱和繼發(fā)性感染常有，致病菌以金黃色葡萄狀球菌多見。此外，如腸道、膀胱、齒齦，乳房、前列腺、胰腺、腎上腺、耳下腺、甲狀腺亦可被累及。
消化系統(tǒng)受累者，表現(xiàn)為口腔，腸道粘膜發(fā)生大孝深淺不一的潰瘍，出現(xiàn)腹痛，腹瀉、便血等。
診斷：
根據(jù)臨床上有嚴(yán)重的鼻竇炎和肺部X線照片提示有結(jié)節(jié)樣陰影或尿檢查有蛋白尿、血尿時(shí)，應(yīng)高度懷疑本病。診斷依據(jù)上述表現(xiàn)外，還需依據(jù)c-ANCA陽性及鼻竇、肺和腎臟活檢進(jìn)一步證實(shí)。
一.常見的診斷標(biāo)準(zhǔn)：將本病的臨床表現(xiàn)分為兩類：
2.次要表現(xiàn)有10項(xiàng) ①皮膚癥狀。②消化道癥狀。③周圍神經(jīng)病變。④中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變。⑤高血壓。⑥心臟受累。⑦全身癥狀。⑧肺部受累。⑨急性期反應(yīng)物陽性，如血沉加快，C反應(yīng)蛋白增高。⑩乙型肝炎表面抗原陽性。
3.組織學(xué)改變有典型的動脈炎(伴有彈力纖維斷裂的全層血管炎)或用血管造影術(shù)顯示特征性動脈瘤。
具有上述表現(xiàn)中5項(xiàng)，至少包括1項(xiàng)主要表現(xiàn)者可高度疑診結(jié)節(jié)性多動脈炎;若同時(shí)有組織學(xué)方面改變的證據(jù)，即可確診本病。對高度疑診病例，尤其合并腎臟受累者在進(jìn)行活體組織檢查的同時(shí)，就應(yīng)開始治療。
二.1990年國風(fēng)濕病協(xié)會確定的分類標(biāo)準(zhǔn)：
1、鼻或口腔炎癥 痛或無痛性口腔潰瘍、膿性或血性鼻腔分泌物;
2、胸部影像學(xué)檢查 胸片示結(jié)節(jié)、固定浸潤灶或空洞;
3、尿沉渣異常 鏡下血尿(紅細(xì)胞>5/高倍視野)或出現(xiàn)紅細(xì)胞管型;
4、病理 動脈壁或動脈及小動脈周圍或外部區(qū)域示肉芽腫性炎癥。
有以上兩條或兩條以上出現(xiàn)時(shí)，可診斷為Wegener肉芽腫，敏感性為88.2%，特異性為92%.
小兒韋格納肉芽腫的診斷
小兒韋格納肉芽腫的檢查化驗(yàn)
可有貧血、白細(xì)胞和血小板增多。血沉加快。C反應(yīng)蛋白增高。尿常規(guī)檢查可見蛋白尿、血尿和紅細(xì)胞管型。有腎功能衰竭者，血尿素氮及肌酐增高。肌酐清除率、定性尿化學(xué)檢查、尿中紅細(xì)胞和管形的沉降試驗(yàn)可用于診斷和隨訪腎小球腎炎患者。
二、間接免疫熒光試驗(yàn)
是進(jìn)行ANCA篩查的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)。核周邊染色的ANCA多見于腎小球腎炎、各種形式的血管炎和結(jié)締組織病等，不具有對任何疾病的特異性。其他一系列檢測ANCA和特殊抗體亞型的試驗(yàn)包括酶聯(lián)免疫試驗(yàn)(ELISA)、放射免疫試驗(yàn)Western印跡試驗(yàn)及免疫沉淀法。在典型病例(上、下呼吸道肉芽腫血管炎伴腎小球腎炎)大約90%為 C-ANCA(胞漿型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體)陽性，而缺乏腎病者其陽性率降至 70% ，病情緩解時(shí) C-ANCA 滴度下降甚或轉(zhuǎn)陰。其他血管炎及結(jié)締組織病 c-ANCA 陽性率甚低，因此該抗體可作為本病診斷與治療觀察的重要參考指標(biāo)。
三、組織病理
鼻竇及鼻病變組織活檢示壞死性肉芽腫和 ( 或 ) 血管炎。血管炎類型可多 種多樣，常呈節(jié)段性壞死性血管炎，病變累及小動脈、細(xì)動脈、小靜脈、毛細(xì)血管及其周圍組織。腎活檢示局灶性節(jié)段壞死性腎小球腎炎。皮膚活檢示白細(xì)胞破碎性血管炎。
四、.X線檢查胸片
X線檢查可見兩肺多發(fā)性病變，中下肺野結(jié)節(jié)和非特異性間質(zhì)浸潤，有的呈空洞，孤立性腫塊等，有的直徑大小可從幾厘米到細(xì)小結(jié)節(jié)，數(shù)目可從1～2個(gè)到多發(fā)性。類似肺炎、結(jié)核、肺癌等，可見胸腔滲液，支氣管體層顯相示氣管或支氣管狹窄。上呼吸道X線顯示鼻竇粘膜增厚，鼻及鼻竇骨質(zhì)破壞。
小兒韋格納肉芽腫的鑒別診斷
本病須與下面疾病相鑒別。
結(jié)節(jié)性多動脈炎：主要節(jié)段性地累及中小動脈呈炎性及壞死病變，無肉芽腫性損害，侵犯的組織器官多，臨床表現(xiàn)多樣，常有皮下結(jié)節(jié)，高血壓，腹部癥狀，早期出現(xiàn)腎臟損害，而呼吸疲乏常不受累。
淋巴瘤樣肉芽腫病：為系統(tǒng)性血管浸潤性和血管中心性壞死性肉芽腫病，上呼吸道常不受累，病變主要累及肺、皮膚、神經(jīng)及腎間質(zhì)，以淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、組織細(xì)胞、異形淋巴細(xì)胞浸潤，雖有肉芽腫性血管炎表現(xiàn)，但肉芽腫損害常不明顯，血管炎表現(xiàn)也非典型白細(xì)胞破碎性或纖維蛋白樣壞死型。
中線惡性網(wǎng)狀細(xì)胞增多癥：病變常局限于鼻腔、副鼻竇。腭及喉部，臨床亦有鼻和面部破壞、皮下結(jié)節(jié)、發(fā)熱、全身衰竭表現(xiàn)。病理上以凝固性壞死為主，有多形性細(xì)胞浸潤，亦可見異形淋巴細(xì)胞，不伴有血管炎及肉芽腫變。
肺出血腎炎綜合征(Goodpasture syndrome)：以肺出血和腎小球腎炎為特征的Ⅱ行超敏反應(yīng)性疾病，腎及肺活檢免疫熒光抗體法可測得抗腎小基底膜抗體，并可測得循環(huán)抗GBM抗體，可與韋格內(nèi)肉芽腫鑒別。
變應(yīng)性肉芽腫病：臨床上多有哮喘或過敏史，累及上下呼吸道，如肺內(nèi)浸潤性病變，而腎臟受累相對較少。主要侵犯小動脈，細(xì)小動脈和靜脈，可見壞死性肉芽腫，各種細(xì)胞浸潤，尤以嗜酸性粒細(xì)胞為主等。顯微鏡多血管炎亦可ANCA陽性(多為P一ANCA)，但是，變應(yīng)性肉芽腫肺部癥狀較嚴(yán)重，常有多器官累及，病灶與外周血中嗜酸粒細(xì)胞增多，血清IgE水平較高;顯微鏡下多血管炎較多系統(tǒng)受累，其腎炎很少有免疫復(fù)合物沉積，神經(jīng)炎多見;
過敏性紫癜：過敏性紫癜是一種較常見的微血管變態(tài)反應(yīng)性出血性疾病。多累及皮膚、消化道、腎臟、關(guān)節(jié)，其血管炎多為IgA復(fù)合物沉積。
小兒韋格納肉芽腫的并發(fā)癥
可并發(fā)咯血，腎功能不全，出現(xiàn)器質(zhì)性腦綜合征，有精神癥狀、偏盲、驚厥和偏癱等，有關(guān)節(jié)腫痛及脾臟腫大。累及垂體后葉引起尿崩癥。眼眶炎癥伴眼球突出是Wegener肉芽腫最常見的眼部表現(xiàn)。
病理表現(xiàn)有實(shí)質(zhì)組織壞死、肉芽腫、多核巨細(xì)胞、微膿腫和血管炎等，曾有少數(shù)病例最后發(fā)展為惡性淋巴瘤。
兒童的軟骨結(jié)構(gòu)更易受到損傷。兒童的鼻畸形發(fā)生率是成人的2倍，聲門下狹窄是成人的5倍。
小兒韋格納肉芽腫的預(yù)防和治療方法
本病發(fā)生可能與藥物過敏、微小病毒感染等有關(guān)，應(yīng)積極預(yù)防，尤其是呼吸系統(tǒng)疾病的防治，特別是兒童的鼻炎癥狀不要忽視。
本病發(fā)病率較低，屬于非常見病，易誤診和漏診。Wegener肉芽腫年發(fā)病率為百萬分到8.5。出現(xiàn)疑似肉芽腫癥狀要仔細(xì)排查。
小兒韋格納肉芽腫的中醫(yī)治療
宜清熱解毒，活血化瘀。氣血虛弱，血瘀阻絡(luò)，宜益氣養(yǎng)血，祛邪通絡(luò)，氣滯血瘀，行氣活血通絡(luò)。肝腎陰虛，肝陽上亢，宜滋陽潛陽，活血化瘀。
小兒韋格納肉芽腫的西醫(yī)治療
一、藥物治療
對輕型或局限型早期病例可單用糖皮質(zhì)激素治療，若療效不佳應(yīng)盡早使用環(huán)磷酰胺。對有腎受累或下呼吸道病變者，開始治療即應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素與環(huán)磷酰胺。
糖皮質(zhì)激素：潑尼松(龍)每日~2mg/kg，至少用藥4周，癥狀緩解后逐漸減量維持;強(qiáng)地松每日～2mg/kg，癥狀緩解后改為隔日早晨頓服方法維持;
腎上腺皮質(zhì)激素口服，劑量為1mg/(kg.d)，待病情得到控制，可逐漸減量維持。
如合并腎炎，或單純激素治療不敏感者，改用或加用免疫抑制劑。環(huán)磷酰胺 (CTX) ：是治療本病首選的免疫抑制劑，常用劑量為每日～2mg/kg ，口服或靜脈注射。
對免疫抑制劑治療效果不佳者可試用環(huán)抱素、雷公藤總苷等。對危重癥可用大劑量甲潑尼龍沖擊治療，每日mg/kg，3~5天。同時(shí)加用環(huán)磷酰胺劑量為2mg/(kg.d)。如此治療，待緩解1年后如無復(fù)發(fā)，可逐漸將環(huán)磷酰胺減量，如每2個(gè)月減25mg。環(huán)磷酰胺的療程為28個(gè)月。由于長期用環(huán)磷酰胺副作用較大，也可應(yīng)用甲氨蝶呤作為維持治療。
二、對癥治療
1、有繼發(fā)感染者則選用抗生素。據(jù)個(gè)別作者報(bào)告復(fù)方新諾明可使WG病情長期緩解，降低復(fù)發(fā)率。
2、血管炎損害嚴(yán)重者，可加用阿司匹林50mg，每日1次，雙嘧達(dá)莫25mg，每日3次改善微循環(huán)。
3、對于已發(fā)生腎功能衰竭者，療效一般不滿意，除應(yīng)用強(qiáng)有力的聯(lián)合治療外，有報(bào)告采用血液透析及腎移植而獲得成功者。
預(yù)后
本病預(yù)后嚴(yán)重。僅有上呼吸道癥狀者可以長期存活，但常遺留破壞性創(chuàng)痕。本病早期診斷，合理治療，使預(yù)后有了明顯改善，80%患者存活時(shí)間已超過5年;未經(jīng)治療的患者，90%在兩年內(nèi)死于腎功能衰竭和呼吸衰竭。糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒藥物能改善Wegner肉芽腫的預(yù)后，但同時(shí)也會引起嚴(yán)重的毒性和免疫抑制性副作用。聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺可明顯降低其死亡率，提高其生存率。但是細(xì)胞毒藥物對于進(jìn)展期腎功能不全者則效果不良。此病易復(fù)發(fā)，發(fā)生率可高達(dá)50%
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