小兒先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥
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先天性腎上腺增生癥又稱腎上腺生殖器綜合征或腎上腺性變態(tài)征。主要由于腎上腺皮質(zhì)激素生物合成過程中所必需的酶存在缺陷，致使皮質(zhì)激素合成不正常。多數(shù)病例腎上腺分泌理糖激素、理鹽激素不足而雄性激素過多，故臨床上出現(xiàn)不同程度的腎上腺皮質(zhì)功能減退，伴有女孩男性化，而男孩則表現(xiàn)性早熟，此外尚可有低血鈉或高血壓等多種癥候群。
按缺陷酶的種類，可分為5類：①2l-羥化酶(CYP21)缺陷癥，又分為典型失鹽型、男性化型及非典型型等亞型;②11β-羥化酶(CYP11β)缺陷癥，又可分為Ⅰ和Ⅱ型;③3β-羥類固醇脫氫酶(3β-HSD)缺陷癥;④17α-羥化酶(CYP17)缺陷癥，伴或不伴有17，20-裂鏈酶(17，20LD)缺陷癥;⑤膽固醇碳鏈酶缺陷癥。
臨床上以21-羥化酶缺陷癥為最常見，占90%以上，其發(fā)病率約為1/4500新生兒，其中約75%為失鹽型，其次為β-羥酶缺陷癥，約占5%～8%，其發(fā)病率約為1/5000～7000新生兒。其他類型均為罕見。
目錄 |
小兒先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的病因
(一)發(fā)病原因
正常腎上腺皮質(zhì)激素的合成，在各種酶的作用下，皮質(zhì)醇等的前身膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槠べ|(zhì)醇、醛固酮、性激素等。本病患者由于合成以上激素的過程中有不同部位酶的缺乏，以致皮質(zhì)醇、皮質(zhì)酮合成減少而導(dǎo)致垂體前葉分泌促腎上腺皮質(zhì)激素增多，腎上腺皮質(zhì)受acth刺激而增生， 從而皮質(zhì)醇的合成量得以維持生命的最低水平，但網(wǎng)狀帶也隨之增生產(chǎn)生大量雄激素，引起男性化，由于不同酶的缺陷，可伴有低血鈉，高血壓等癥狀。并在病人體內(nèi)出現(xiàn)阻斷部位以前各種中間代謝產(chǎn)物如孕三醇，17羥孕烷醇酮，四氫化合物s等堆積，在患者尿中可以查出。
本病為常染色體隱性遺傳，在兩個(gè)攜帶致病的基因同時(shí)存在時(shí)( 即純合子 )發(fā)病，僅有一個(gè)致病的基因存在時(shí)(即雜合子)不發(fā)病。一個(gè)家庭成員中一般只出現(xiàn)同一類型缺陷，臨床上較多見的為21羥化酶(約占患者總數(shù)的90%左右)和11羥化酶(約占患者總?cè)藬?shù)的5%左右)的缺陷，其它如17羥化酶、3β羥類固醇脫氫酶，18氧化酶、20、22碳鏈酶等缺陷則甚少見。
幾乎所有CYP21突變都是CYP21和CYP21P之間重組的結(jié)果(不等交換或轉(zhuǎn)換)。約20%突變等位基因攜帶缺失突變。約75%的突變等位基因是基因轉(zhuǎn)換的結(jié)果。32%的失鹽型病人一條等位基因上有大片段缺失或轉(zhuǎn)換突變，56%在一條等位基因上有內(nèi)含子2的點(diǎn)突變引起RNA切接異常。在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)這些突變使21-羥化酶活性完全或幾乎完全喪失。在單純男性化型，最常見的突變等位基因(35%)為第172號(hào)氨基酸密碼子存在替代突變(Ile變?yōu)锳sn)，只保有正常21-羥化酶2%～11%的活性。非經(jīng)典型中最常見(39%)的突變是第281號(hào)氨基酸的突變(Val變?yōu)長eu)。
在基因型和表型之間存在著高度的相關(guān)性，因此，DNA分析在一定程度上可以預(yù)測酶活性，繼而推測臨床表現(xiàn)。
(二)發(fā)病機(jī)制
腎上腺合成3種類固醇：
② 皮質(zhì)激素(皮質(zhì)醇是最重要的一種);
②鹽皮質(zhì)激素(醛固酮是最主要的一種);
③雄激素。皮質(zhì)醇分泌有晝夜節(jié)律，在應(yīng)激情況下至關(guān)重要;它的缺乏會(huì)引起腎上腺危象包括低血壓和低血糖，如果不及時(shí)救治會(huì)導(dǎo)致死亡。腎上腺雄激素生成過多會(huì)導(dǎo)致宮內(nèi)男性化，女性嬰兒出生時(shí)有生殖器兩性畸形，在稍大年齡男性和女性都會(huì)發(fā)生腎上腺初現(xiàn)過早。腎上腺和性腺雄激素生成障礙會(huì)導(dǎo)致男性男性化不足，缺少青春期發(fā)育。在CAH中，類固醇合成酶活性不同程度下降，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素和性激素分泌異常，從而出現(xiàn)不同程度的臨床表現(xiàn)。而酶活性下降程度及臨床表型又是由基因突變的嚴(yán)重程度和突變類型決定。為了更好地理解CAH的臨床表現(xiàn)，有必要簡要了解腎上腺皮質(zhì)類固醇激素的生化及相關(guān)基因情況。
1.P450SCC基因(CYP11A)是20kb的單基因，位于15號(hào)染色體的長臂(15q23～24)。在所有類固醇細(xì)胞中表達(dá)。
2.3β-HSD(3β-hydroxysteroid DehydrogenaseⅡ，3β-羥類固醇脫氫酶Ⅱ)。這種微粒體羥類固醇脫氫酶結(jié)合在膜上，與滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)。它催化碳原子3的羥基基團(tuán)轉(zhuǎn)變成酮基和雙鍵從B環(huán)(delta5類固醇)到A環(huán)(delta4類固醇)的異構(gòu)。它作用于4種底物，孕烯醇酮轉(zhuǎn)變成孕酮，17α-羥孕烯醇酮轉(zhuǎn)變成17α-羥孕酮，去氫表雄酮(DHEA)轉(zhuǎn)變成雄烯二酮，雄烯二酮轉(zhuǎn)變成睪酮。有2種不同的同工酶：Ⅱ型在腎上腺和性腺有活性，Ⅰ型在其他組織(皮膚、胎盤、乳房等)中有活性。3β-HSD基因(HSDβ1和HSDβ2)有93%同源性，都位于1號(hào)染色體(1p13.1)。
3.P450C17(17α-羥化酶/17，20裂解酶)。P450C17是一種微粒體酶，結(jié)合在滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。催化2種不同且完全獨(dú)立的反應(yīng)：17α-羥化酶和17，20裂解酶反應(yīng)。通過17α-羥化，孕烯醇酮轉(zhuǎn)變成17α-羥孕烯醇酮，孕酮轉(zhuǎn)變成17α-羥孕酮。這2種底物經(jīng)過C17，20碳鏈裂解分別生成去氫表雄酮和雄烯二酮。這種酶的編碼基因?yàn)閱位?CYP17)，位于10號(hào)染色體(10q24.3)。
P450C17完全缺乏時(shí)(如球狀帶)，醛固酮可以合成，但皮質(zhì)醇和性激素不能合成。如果只存在17α-羥化酶活性，皮質(zhì)醇可以合成，而性激素必須依賴2種活性即17α-羥化酶和17，20裂解酶活性。例如在青春期前，腎上腺皮質(zhì)醇的合成正常，但沒有性激素的合成，表明有17α-羥化酶活性但沒有17，20裂解酶活性。
4.P450C21(21-羥化酶)。P450C21也是結(jié)合在滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，實(shí)際與P450C17競爭來自于膜結(jié)合P450還原酶的電子。它使孕酮和17α-羥孕酮分別轉(zhuǎn)變成11-脫氧皮質(zhì)甾酮(DOC)和11-脫氧皮質(zhì)醇。2個(gè)CYP21基因位于6號(hào)染色體(6p21.3)，在人類白細(xì)胞抗原(HLA)的中部，在HLA-B和HLA-DR之間。CYP21基因編碼有生物活性的酶。假基因稱作CYP21P。CYP21P與CYP21有超過93%的同源性，但因?yàn)镃YP21P存在一些有害的突變，該基因不轉(zhuǎn)錄P450C21的mRNA。正因?yàn)镃YP21P和CYP212種基因存在高度同源性，使基因轉(zhuǎn)換得以發(fā)生，這也是CYP21基因突變發(fā)生率高的一個(gè)原因。
5.P450C11β(C11β-羥化酶)。在腎上腺束狀帶有活性，主要涉及皮質(zhì)醇的合成。位于線粒體內(nèi)膜，在線粒體內(nèi)膜使11-脫氧皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)變成皮質(zhì)醇和11-脫氧皮質(zhì)甾酮轉(zhuǎn)變?yōu)槠べ|(zhì)酮。它的編碼基因位于8號(hào)染色體(8q 21～22)。
上述類固醇激素編碼基因發(fā)生突變，激素合成障礙都會(huì)導(dǎo)致CAH。CYP21和CYP11β的缺陷會(huì)引起女性男性化，而HSD3β2，CYP17和StAR缺陷會(huì)引起雄激素合成障礙，導(dǎo)致男性男性化不足。HSD3β2缺陷的一些類型會(huì)引起女性輕度男性化。
小兒先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的癥狀
癥狀診斷：
本病以女孩為多見，男與女之比約為1：4。 任何一種酶(3β羥類固醇脫氫酶除外)的缺陷皆可有腎上腺雄激素分泌過多而引起的共同癥狀。
男嬰出生時(shí)陰莖即較正常稍大，但往往不引人注意，半歲以后逐漸出現(xiàn)性早熟癥狀，至4～5歲時(shí)更為明顯。主要表現(xiàn)為陰莖迅速增大，陰囊及前列腺增大，但睪丸相對地并不增大，與年齡相稱，亦無精子形成，稱為早熟巨陰癥?；純汉茉缂闯霈F(xiàn)陰毛，皮膚生痤瘡，有喉結(jié)，聲音變低沉，肌肉發(fā)達(dá)，體格發(fā)育過快，身長超過同年齡小兒，骨骺生長亦遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過年齡。若未能及時(shí)診斷及正確治療，則骨骺融合過早，至成人時(shí)體格反而較矮小。智力發(fā)育一般正常。
女嬰出生時(shí)可有陰蒂肥大，以后逐漸增大似男孩陰莖，但比同年齡男孩的陰莖更粗大，大陰唇似男孩陰囊但無睪丸(圖2)。 胚胎時(shí)期由于過量雄激素的影響，可阻止女性生殖器官的正常發(fā)育，胎兒于第12周時(shí)，女性外生殖器形成，尿道與陰道口分開。
常見的先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥是分別由21-羥化酶(CYP21)、11β-羥化酶(CYP11B1)、3β-類固醇脫氫酶(3β-HSD)、17α-羥化酶(CYP17)等缺陷所造成的，如下：
1，21-羥化酶缺乏癥(ZD-OHD)
根據(jù)酶活力缺乏的輕重程度和由此產(chǎn)生的不同臨床表現(xiàn)，可分為單純男性化典型、失鹽型、非典型型三種類型。
(1)單純男性化型;系21-羥化酶不完全缺乏所致，男孩表現(xiàn)為同性性早熟，出生時(shí)無癥狀，生后6個(gè)月以后出現(xiàn)性早熟征象，一般4-5歲后更為明顯，外生殖器明顯增大，陰囊增大，但睪丸大小與年齡相稱。可早期出現(xiàn)陰毛、腋毛、胡須、痤瘡、喉結(jié)，聲音低沉和肌肉發(fā)達(dá)等，骨骼成熟加快以致骨齡超過年齡，因此其身高在病初時(shí)即超常兒，而最終身材卻矮小?；純褐悄馨l(fā)育正常。女孩由于類固醇激素合成缺陷在胎兒期即已影響患兒的生殖器發(fā)育過程，因此，女孩在出生時(shí)即呈現(xiàn)程度不同的男性化體征，如陰蒂肥大、不同程度的陰唇融合，類似男性的尿道下裂，大陰唇似男孩的陰囊，但無睪丸，雖然外生殖器有兩性畸形，但內(nèi)生殖器仍為女性型，有卵巢、輸卵管、子宮、患兒2-3歲后可出現(xiàn)陰毛、腋毛，于青春期，女性性征缺乏，無乳房發(fā)育和月經(jīng)來潮。
(2)失鹽型：是21-羥化酶完全缺乏所致，患兒除具有上述男性化表現(xiàn)外，生后不久即可有拒食、嘔吐、腹瀉、體重不增加或者下降、脫水、低血鈉、高血鉀、代謝性酸中毒等。若治療不及時(shí)，可因循環(huán)衰竭而死亡。女性患兒出生時(shí)已有兩性畸形，男性患兒診斷較為困難。
(3)非典型型：21-羥化酶輕微缺乏所致。臨床表現(xiàn)各異，發(fā)病年齡不一。在兒童期或青春期才出現(xiàn)男性化表現(xiàn)。男孩為陰毛、性早熟、生長加速、骨齡提前;女性患兒可出現(xiàn)初潮延遲、原發(fā)性閉經(jīng)、多毛癥及不育癥等。
2，11β-羥化酶缺陷癥
較少見;患兒在臨床上表現(xiàn)出與21-羥化酶缺乏相似的男性化癥狀，但程度較輕，可有高血壓和鈉潴留，多數(shù)患兒血壓中等程度增高，其特點(diǎn)是給予糖皮質(zhì)激素后血壓可下降，而停藥后血壓又回升。
3，3β-羥類固醇脫氫酶缺乏癥
較罕見，該酶缺乏時(shí)，醛固酮、皮質(zhì)醇、睪丸酮的合成均受阻，男孩出現(xiàn)假兩性畸形，如陰莖發(fā)育差、尿道下裂等。女孩出生時(shí)出現(xiàn)輕度男性化現(xiàn)象。由于醛固酮分泌低下，在新生兒期即發(fā)生失鹽、脫水癥狀，病情較重。
4，17-羥化酶缺乏癥
亦罕見，由于皮質(zhì)醇和性激素合成受阻，而11—脫氧皮質(zhì)酮分泌增加，臨床出現(xiàn)低鉀性堿中毒和高血壓，由于性激素缺乏，女孩可有幼稚型性征、原發(fā)性閉經(jīng)等，男孩則表現(xiàn)為男性假兩性畸形，外生殖器女性化，有乳房發(fā)育、但患兒有睪丸。
小兒先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的診斷
小兒先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的檢查化驗(yàn)
(一)生化檢測
1、尿液17-羥類固醇(17-OHCS)、17-酮類固醇(17-KS)和孕三醇測定，其中17-KS是反映腎上腺皮質(zhì)分泌雄激素的重要指標(biāo)，對本病的診斷價(jià)值優(yōu)于17-OHCS。腎上腺皮質(zhì)增生癥患者17-KS明顯升高。 全自動(dòng)生化檢測儀
2、血液17-羥孕酮(17-OHP)、腎素血管緊張素原(PRA)、醛固酮(Aldo)、脫氫異雄酮(DHEA)、脫氧皮質(zhì)酮(DOC)及睪酮(T)等的測定，17-OHP基礎(chǔ)值升高是21-羥化酶缺乏的特異性指標(biāo)，它還可用于檢測藥物劑量和療效。
4.ACTH1～24興奮試驗(yàn) 對于經(jīng)典型21-羥化酶缺陷癥病人，根據(jù)臨床表現(xiàn)和基礎(chǔ)17-OHP，一般可以明確診斷。血清17-OHP基礎(chǔ)值不能提供足夠的診斷依據(jù)時(shí)，有必要進(jìn)行ACTH1～24興奮試驗(yàn)。一般而言60min時(shí)17-OHP水平在10ng/ml以上考慮非經(jīng)典型21羥化酶缺陷癥的診斷。每個(gè)實(shí)驗(yàn)室都應(yīng)根據(jù)21羥化酶缺陷癥雜合子攜帶者和正常人確定出自己的診斷標(biāo)準(zhǔn)。
對于新生兒。如果根據(jù)外生殖器兩性畸形懷疑CAH，ACTH1～24興奮試驗(yàn)必須推遲到出生24h后進(jìn)行。如果在出生后馬上取標(biāo)本則會(huì)有較高的假陽性率和假陰性率。
ACTH1～24興奮試驗(yàn)還有助于鑒別診斷。在其他酶缺陷的CAH病人中17-OHP也會(huì)升高，如11β-羥化酶缺陷癥或3β-羥類固醇脫氫酶缺陷癥。為了鑒別各種酶缺陷，最好的方法是在0，60min檢測17-OHP，DOC，皮質(zhì)醇及11-脫氧皮質(zhì)醇、17-羥孕烯醇酮、DHEA和雄烯二酮。如果是幼小的嬰兒，采血量是個(gè)問題，則可以只在60min時(shí)取血。前體物質(zhì)與產(chǎn)物的比值對鑒別各種酶缺陷尤為有用。如果診斷仍不明確，應(yīng)該對患者進(jìn)行試驗(yàn)性治療，然后在糖皮質(zhì)激素部分減量或完全終止后再次檢查。
5.失鹽的檢查 PRA(血漿腎素活性)值升高，特別是PRA與24h尿醛固酮比值增加標(biāo)志著醛固酮合成障礙。在循環(huán)血中ACTH，17-0HP和孕酮水平高，但醛固酮水平正常的病人中這些指標(biāo)也會(huì)升高，這樣沒有很好控制的單純男性化病人生化表現(xiàn)會(huì)與失鹽型混淆。鹽皮質(zhì)激素治療可以對這些病人腎上腺抑制，有助于二者的鑒別。理想狀態(tài)下，血漿和尿醛固酮水平應(yīng)該與PRA和鈉平衡相關(guān)，從而有助于對臨床類型的準(zhǔn)確判斷。在分析腎素水平的意義時(shí)，必須注意新生兒正常值高于年齡較大的兒童。
6.用于診斷和監(jiān)測21-羥化酶缺陷癥的其他激素 其他一些生化診斷實(shí)驗(yàn)可供考慮，但目前很少能廣泛開展。21-脫氧皮質(zhì)醇能夠檢測出超過90%的CAH攜帶者。雄激素代謝物(3α-雄烷二醇葡萄糖苷酸)的水平在非經(jīng)典型21-羥化酶缺陷癥病人中升高，與雄烯二酮和睪酮水平高度相關(guān)。17-OHP尿中的主要代謝物孕三醇也可用于21-羥化酶缺陷癥的診斷。另外，尿孕三醇葡萄糖苷酸可以用于監(jiān)測治療效果和是否治療過度。作為酶聯(lián)免疫分析或RIA的代替方法，尿類固醇代謝物可以通過GS/MS方法檢測，這種方法可以使CAH和其他類固醇代謝疾病相關(guān)指標(biāo)同時(shí)得到檢測。
(二)其他檢查
1、染色體檢查 外生殖器嚴(yán)重畸形時(shí)，可做染色體核型分析，以鑒別性別。
2、X線檢查 拍攝左手腕張支骨正位片，判斷骨齡，患者骨齡超過年齡。
3、B超或CT檢查 可發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腎上腺增大。
4、基因診斷 采用直接聚合酶鏈反應(yīng)，寡核苷酸雜交，限制性內(nèi)酶片段長度多態(tài)性和基因訊序列分析可發(fā)現(xiàn)相關(guān)基因突變或缺失。
5.性染色體檢查女性細(xì)胞核染色質(zhì)為陽性，男性則為陰性，女性染色體計(jì)數(shù)性染色體為XX，男性則為XY,可確定其真正性別。
6.其他 女性腎上腺皮質(zhì)增生假兩性畸形者，用尿道鏡檢查尿生殖竇，可見陰道開口于子宮頸，若家族中有21-羥化酶缺乏者，可采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)、羊膜細(xì)胞HLA分型和DNA進(jìn)行分析。
小兒先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的鑒別診斷
在鑒別診斷方面：
1.主要與11β羥化酶缺乏癥(11β-OHD)鑒別 11β羥化酶(P450c11β)缺乏是CAH第二位常見的類型，僅占5%～8%。在人群中其發(fā)病率1/1萬。
當(dāng)CYP11B1基因缺陷時(shí)，導(dǎo)致11β-OHD所致CAH，腎上腺11-脫氧皮質(zhì)醇(S)不能轉(zhuǎn)變?yōu)?a href="/w/%E7%9A%AE%E8%B4%A8%E9%86%87" title="皮質(zhì)醇" class="mw-redirect">皮質(zhì)醇(F)，脫氧皮質(zhì)酮(DOC)不能轉(zhuǎn)變?yōu)?a href="/w/%E7%9A%AE%E8%B4%A8%E9%85%AE" title="皮質(zhì)酮">皮質(zhì)酮(S)，最終不能合成Aldo，致使血DOC及S濃度增高，DOC也是較強(qiáng)的潴鈉激素，可引起高血鈉，低血鉀，高血壓，堿中毒，通過反饋作用，腎素-血管緊張素受抑制，使Aldo合成減少，血PRA及Aldo水平下降。由于皮質(zhì)醇合成受阻，可出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減低癥狀，ACTH水平增加，雄激素即DHEA、△4-A、睪酮、尿17-KS水平增高，出現(xiàn)類似21-OHD的高雄激素癥狀和特征。
2.失鹽型21-OHD 與慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全(hypoadrenocorticism，Addison病)鑒別，Addison病有失鹽、皮質(zhì)醇減低、性激素降低，無男性化癥狀，且17-OHP正常。
3.單純男性化型CAH與下列疾病鑒別
(1)男性者應(yīng)與真性性早熟鑒別：外生殖器形態(tài)類似，但后者睪丸和陰莖同時(shí)增大，接近青春發(fā)育，17-KS及睪酮達(dá)青春期水平，但17-OHP正常，FSH，LH增高。
(2)女性該型CAH需與真兩性畸形鑒別，雖外生殖器均可男性化，但后者血17-KS與睪酮等雄激素水平可正常。
(3)腎上腺雄性化腫瘤：出生后雄性化癥狀逐漸發(fā)展，血雄激素水平可增高，17-OHP正常，B超或CT可發(fā)現(xiàn)一側(cè)腎上腺腫塊。
4.女性非典型21-OHD與多囊性卵巢綜合征鑒別 后者多發(fā)生于生育年齡婦女，具有高雄激素癥狀和體征，且有胰島素抵抗現(xiàn)象;B超顯示有多個(gè)卵巢囊腫。
5.先天性腎上腺發(fā)育不全、出血、鈣化可有暫時(shí)失鹽表現(xiàn)，但外生殖器正常，尿中17KS及17OHCS排泄量正常，血17OHP正常。
6.真性性早熟 21羥化酶↓非失鹽型男性及11β羥化酶↓男性均可有巨大陰莖，但是睪丸小與之不成比例可與真性性早熟區(qū)別。但是經(jīng)過激素治療后，性激素水平下降，下丘腦釋放大量促性腺激素可出現(xiàn)真性早熟，應(yīng)用LHRH-A治療之。
7.真兩性畸形 根據(jù)外陰表現(xiàn)、腹部B超、血染色體核型、血中激素、電解質(zhì)等。
8.睪丸女性化 完全型：血染色體核型為46XY、女性外陰、短陰道、查不到子宮;部分型，睪酮受體部分缺乏致睪酮作用受損，可出現(xiàn)男性化不全，睪酮與雙氫睪酮之比由正常8~16增高達(dá)35，可查血中有關(guān)激素區(qū)別之。
9.46XX男性綜合征 外陰可表現(xiàn)為假兩性畸形或男性化不全，由于Y染色體與常染色體易位所致，可查體內(nèi)Y小體及有關(guān)激素區(qū)別之。
10胃腸道疾病
失鹽型患者于出生后早期出現(xiàn)嘔吐、脫水等癥狀時(shí)，應(yīng)注意與幽門狹窄及腸梗阻等胃腸道疾病相鑒別，尤其是男性患兒，如經(jīng)補(bǔ)液而低血鈉、高血鉀不易糾正者應(yīng)予注意。
11.多毛癥
可導(dǎo)致多毛的其他情況主要有多囊卵巢綜合癥(PCOS)、庫欣綜合征、卵巢腫瘤、高泌乳素血癥、特發(fā)性多毛癥和腎上腺腫瘤等。PCOS的發(fā)病年齡高峰在20~40歲。一般初潮正常，起病后閉經(jīng)或月經(jīng)失調(diào)不孕、肥胖、多毛，與成年型輕型CAH的鑒別一般不難。庫欣綜合征一般都有明顯的皮質(zhì)醇增多癥狀，血皮質(zhì)醇水平增高。高泌乳素血癥伴去氫異雄酮硫酸鹽(DHEAS)增多，有泌乳及閉經(jīng)，偶有多毛。血泌乳素(PRL)增高，黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)正?；蛏?。
卵巢腫瘤多毛由雄激素過多所致，產(chǎn)生雄激素的卵巢腫瘤有卵巢男胚瘤、門細(xì)胞瘤和卵巢殘余腎上腺組織腫瘤。臨床表現(xiàn)為月經(jīng)量少、無排卵，繼而閉經(jīng)，乳腺及外生殖器萎縮等雌激素缺乏癥狀和多毛癥。陰蒂肥大，聲音低，痤瘡，肌肉發(fā)達(dá)及異性性早熟等?；?yàn)血睪酮增高。盆腔鏡、B超及CT可確定腫瘤存在。
特發(fā)性多毛癥病因不明，有多毛癥、肥胖，除月經(jīng)紊亂外不伴有其他男性化癥狀，腎上腺和卵巢沒有特異性病變。血中各種雄激素及其相關(guān)聯(lián)的中間代謝產(chǎn)物正?；蛏陨?，睪酮/E2比值升高。腎上腺雄激素分泌亢進(jìn)，對ACTH刺激反應(yīng)高于正常，小劑量DXM可抑制。血中17-OHP、皮質(zhì)醇、睪酮、DHT均增高。
12.早熟性生殖器巨大畸形和體質(zhì)性性早熟或下丘腦性性早熟
CAH睪丸小為其特征，而早熟性生殖器巨大畸形和體質(zhì)性性早熟或下丘腦性性早熟睪丸增大，與其他性器官發(fā)育相稱，且有精子，血睪酮FSH、LH水平升高達(dá)青春期正常男孩。
小兒先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的并發(fā)癥
1.腎上腺危象 是對生命的惟一威脅，可發(fā)生于未經(jīng)治療的失鹽型嬰兒。出現(xiàn)不同程度的腎上腺皮質(zhì)功能不足表現(xiàn)，如嘔吐、腹瀉、脫水和嚴(yán)重的代謝性酸中毒，難以糾正的低血鈉、高血鉀癥，導(dǎo)致血容量降低、血壓下降、休克，循環(huán)功能衰竭。
2.生長的影響 隨著骨骺成熟提前、早閉，導(dǎo)致成人身高明顯低于正常。由于在治療前雄激素分泌增多生長過快，骨成熟提前，使骨骺早閉合，可導(dǎo)致身矮，非失鹽型男病兒易延誤診斷而致身矮，使用皮質(zhì)激素過量，也常引起矮小。
3.性發(fā)育和生育影響 造成性發(fā)育和生育影響主要在于治療的不適當(dāng)所造成。睪丸發(fā)育欠佳，無精子或少精子癥;男性患者伴有真性性早熟，女性患者月經(jīng)初潮延遲、繼發(fā)性月經(jīng)過少或閉經(jīng);引起男女生育能力下降等。
本病征如能早期予以適當(dāng)治療，預(yù)后尚好，可有正常的生長發(fā)育和生育力。
小兒先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的預(yù)防和治療方法
1、新生兒篩查 運(yùn)用干血滴紙片法，經(jīng)ELSA、熒光免疫法測定17-OHP可篩查21-OHD。
主要指新生兒21-OHD的篩查診斷。目的是預(yù)防危及生命的腎上腺皮質(zhì)危象以及由此導(dǎo)致的腦損傷或死亡、預(yù)防女性患兒由于外生殖器男性化造成性別判斷錯(cuò)誤，預(yù)防過多雄激素造成的以后身材矮小，心理、生理發(fā)育等障礙，使患兒在臨床癥狀出現(xiàn)之前及早得到診治。
新生兒CAH篩查方法是對每位出生的嬰兒在生后3～5天，于足跟采血，滴于特制的濾紙片上，通過用各種檢測方法，如酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)，熒光免疫法等測定濾紙血片中17-OHP濃度來進(jìn)行早期診斷。正常嬰兒出生后17-OHP可>90nmol/L，12～24h后降至正常。17-OHP水平與出生體重有一定關(guān)系，正常足月兒17-OHP水平在30nmol/L以下，出生低體重(1500～2700g)為一40nmol/L，極低體重(<1500g)為50nmol/L，出生后的新生兒如合并某些心肺疾病時(shí)17-OHT也會(huì)上升，由于上述原因可導(dǎo)致假陽性率和召回率升高。一般篩查時(shí)17-OHP>500nmol/L為典型CAH，150～200nmol/L可見于各種類型的CAH或假陽性。17-OHP篩查的陽性切割點(diǎn)仍應(yīng)根據(jù)各實(shí)驗(yàn)室方法制定，并通過長期觀察、總結(jié)經(jīng)驗(yàn)來加以調(diào)整。陽性病例需密切隨訪，通過測定血漿皮質(zhì)醇、睪酮、DHEA、DHA及17-OHP水平等以確診。
(1)21-OHD：在孕9-11周取絨毛膜活檢進(jìn)行胎兒細(xì)胞DNA分析，孕16—20周取羊水檢測孕三醇，17-OHP等，因大部分非典型21-OHD患兒生后17-OHP水平無明顯升高，因而基因檢測是此型患兒童唯一早期診斷手段。
(2)11β-OHD：主要測羊水DOC及取絨毛膜作相關(guān)基因分析進(jìn)行診斷。
對CAH先癥者及父母應(yīng)進(jìn)行21羥化酶基因分析。當(dāng)母親再次懷孕時(shí)，于孕4～5周時(shí)，口服地塞米松20μg/(m2.d)(一般1～1.5mg/d)，在孕9～11周時(shí)，絨毛膜(CVS)活檢做染色體檢測，DNA進(jìn)行CYP21B基因分析，如上述結(jié)果提示該胎兒為男性，雜合子或正常胎兒，可中斷地塞米松治療。羊水檢測提示胎兒為女性純合子患兒的可能性大時(shí)，那么地塞米松治療至胎兒出生為止。
小兒先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的西醫(yī)治療
(一)治療
1.糖皮質(zhì)激素 P450c21缺乏的CAH患兒一經(jīng)診斷，應(yīng)立即給予糖皮質(zhì)激素，如氫化可的松(HC)或醋酸可的松治療。尤其是新生兒，開始治療劑量宜大些，足以抑制ACTH分泌。兒童一般口服劑量10～20mg/(m2.d)，稍大于生理需要量，總量一般分～3次，早1/2，午、晚各1/4。一般CAH患者均需要較大劑量糖皮質(zhì)激素才能抑制ACTH及雄激素水平，為了達(dá)到較好治療效果，使腎上腺皮質(zhì)維持在低反應(yīng)狀態(tài)，對于控制不理想者須給予一段時(shí)間的高劑量HC［20～25mg/(m2.d)］以達(dá)到適當(dāng)程度的腎上腺萎縮，以后再給予接近生理需要的劑量維持。糖皮質(zhì)激素劑量仍應(yīng)根據(jù)身高速率、骨成熟、17-OHP、雄烯二酮、睪酮、血皮質(zhì)醇等指標(biāo)綜合分析來調(diào)整。如患者已進(jìn)入至成年期(>16歲)，此時(shí)骨骺已閉，可在睡前給予一次～0.5mg地塞米松以抑制次日清晨ACTH分泌。在應(yīng)激狀態(tài)下，應(yīng)增加糖皮質(zhì)激素劑量至原劑量2～3倍，避免發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能減退危象。
女性患者需終生糖皮質(zhì)激素替代治療;單純男性化型CAH的男性患者至成人期，已達(dá)到最終身高，故可中斷治療。但遇到應(yīng)激時(shí)應(yīng)根據(jù)輕重程度適當(dāng)補(bǔ)充一些糖皮質(zhì)激素;失鹽型者，無論男女均應(yīng)終生治療。對于伴有真性性早熟者，同時(shí)給LHRH-a治療，劑量4μg/(m2.d)。
在糖皮質(zhì)激素治療的同時(shí)給予鹽皮質(zhì)激素(如9α-FHC)，可明顯改善失鹽狀態(tài)，且有利于改善臨床其他癥狀和體征，減少糖皮質(zhì)激素劑量，避免引起庫欣面容和生長障礙。新生兒及嬰兒對失鹽耐受性差，需要較大劑量9α-FHC 0.15～0.3mg/d，有時(shí)每天需飲食中加入1～2g鹽;小齡兒童劑量為0.05～0.15mg/d。
2.急性腎上腺皮質(zhì)功能衰竭處理
(1)糾正脫水：輕、中度脫水，在初2h內(nèi)靜滴5%～10%葡萄糖生理鹽水20～40ml/kg。
(2)糾正低血鈉：補(bǔ)鈉量(mmol/L)=(135一測得值)×0.6×體重計(jì)算，初8～12h給予總量的一半，余半量放入維持量中補(bǔ)給;可用9α-FHC 0.05～0.1mg/d口服;對于輕度低血鈉，<2歲可口服NaCl 0.1～0.2g/kg，>2歲可從食物中攝入鹽，不必另加鹽。
(3)糾正嚴(yán)重高血鉀：按葡萄糖0.5g/kg加胰島素0.3U/kg靜滴。
(4)補(bǔ)充HC 100～200mg/(m2.d)或醋酸可的松125～250mg/(m2.d)，分3次口服，1周后減量，3～4周后減至維持量。
3.失鹽型新生兒補(bǔ)液方案
(1)肌注去氧皮質(zhì)酮(DOCA)，1～3mg/d，分～3次給予。
(2)總液入量為每日～300ml/kg，半量由靜脈輸入。
(3)生理鹽水靜脈輸入量每日～300ml。
(4)5%碳酸氫鈉靜脈入量每日約30ml。
(5)氫化可的松靜脈入量每日～40mg。
(6)高血鉀者除靜脈滴注5%碳酸氫鈉、10%葡萄糖酸鈣外，重者加靜脈滴注胰島素，每1單位配2～4g葡萄糖。
(7)病情穩(wěn)定后改服氫化可的松，并加服食鹽、碳酸氫鈉等。
4.手術(shù)處理 21-OHD程度不同，導(dǎo)致女性患者外生殖器男性化程度不同，輕者出生后僅陰蒂稍有肥大，隨著外陰的正常發(fā)育而被掩蓋，無需手術(shù);如陰蒂肥大已影響到性別判斷，那么應(yīng)盡早在2歲內(nèi)進(jìn)行陰蒂整形手術(shù)。部分患兒同時(shí)有陰唇不同程度的融合，陰道口狹窄，故往往需在青春發(fā)育以后，必要時(shí)在婚前進(jìn)行陰道成形擴(kuò)張術(shù)。
5.性激素 20、22碳鏈酶缺陷、3β羥類固醇脫氫酶缺陷及17α羥化酶缺陷者至青春期均應(yīng)補(bǔ)充有關(guān)性激素。
6.輔助治療 由于生長過速，常伴有軟骨病，應(yīng)補(bǔ)充鈣劑及維生素D。高血壓型服用激素后血壓降至正常，但有低鉀者應(yīng)加服氯化鉀。感染時(shí)激素應(yīng)加量，并積極控制感染防止擴(kuò)散。
7.產(chǎn)前治療 21羥化酶缺陷者，孕母在孕3～10周口服地塞米松0.5mg，每日～3次，最高量為20μg(kg.d)，可防止女嬰外陰畸形，直至分娩時(shí)。孕母服藥反應(yīng)：體重增加、血糖升高、庫欣病面容及皮膚紫紋等，產(chǎn)后可恢復(fù)。
8.控制感染：若合并感染時(shí)，在上述治療的同時(shí)選用強(qiáng)有力的廣譜抗生素。
(二)預(yù)后
1.腎上腺危象 是對生命的惟一威脅，可發(fā)生于未經(jīng)治療的失鹽型嬰兒。
2.生長的影響 由于在治療前雄激素分泌增多生長過快，骨成熟提前，使骨骺早閉合，可導(dǎo)致身矮，非失鹽型男病兒易延誤診斷而致身矮，使用皮質(zhì)激素過量，也常引起矮小。
3.性發(fā)育和生育影響 造成性發(fā)育和生育影響主要在于治療的不適當(dāng)所造成。
本病征如能早期予以適當(dāng)治療，預(yù)后尚好，可有正常的生長發(fā)育和生育力。
先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥是一種因先天性酶缺陷而導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能減退、女性男性化，男性假性性早熟的遺傳代謝性疾病。部分患兒在新生兒期如未及時(shí)診斷和處理，常因嚴(yán)重脫水、電解質(zhì)紊亂而死亡。通過新生兒CAH篩查，可早期診斷、早期治療，避免和減輕該遺傳病對患兒所造成的嚴(yán)重危害。目前我國已有國產(chǎn)CAH新生兒篩查試劑盒，使篩查工作得到了更有力的進(jìn)行。
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