妊娠期急性脂肪肝
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妊娠期急性脂肪肝又稱產(chǎn)科急性假性黃色肝萎縮，是妊娠晚期特有的致命性少見(jiàn)疾病。該病起病急驟，病情變化迅速，臨床表現(xiàn)與暴發(fā)性肝炎相似，既往文獻(xiàn)報(bào)道母兒死亡率分別為75%和85%，但如能做到早期診斷、早期治療、及時(shí)終止妊娠，可降低母親死亡率，嬰兒死亡率可降至58.3%。
目錄 |
妊娠期急性脂肪肝的病因
(一)發(fā)病原因
AFLP的病因不明，由于AFLP發(fā)生于妊娠晚期，且只有終止妊娠才有痊愈的希望，故推測(cè)妊娠引起的激素變化，使脂肪酸代謝發(fā)生障礙，致游離脂肪酸堆積在肝細(xì)胞和腎、胰、腦等其他臟器造成多臟器損害。近年來(lái)已有多例復(fù)發(fā)病例和其子代有遺傳缺陷報(bào)道，故有人提出可能是先天遺傳性疾病。此外病毒感染、中毒、藥物(如四環(huán)素)、營(yíng)養(yǎng)不良、妊娠期高血壓疾病等多因素對(duì)線粒體脂肪酸氧化的損害作用可能也有關(guān)。
(二)發(fā)病機(jī)制
AFLP的主要病理改變是肝細(xì)胞內(nèi)大量的脂肪微滴浸潤(rùn)，肝臟的總體結(jié)構(gòu)不發(fā)生改變，肝細(xì)胞腫脹，胞質(zhì)內(nèi)充滿脂肪滴，脂肪滴微小，并且在胞漿中圍繞在胞核的周圍，HE染色組織切片上見(jiàn)許多獨(dú)特的空泡。進(jìn)一步發(fā)展見(jiàn)少量的、大片的脂肪空泡(圖1)，可能與脂肪變性有關(guān)，但炎癥壞死不明顯。用特殊脂肪油紅O染色，細(xì)胞中的脂肪小滴可見(jiàn)特殊染色，陽(yáng)性率更高。病情開(kāi)始在肝小葉中心帶和中間帶，以后發(fā)展到門脈區(qū)的肝細(xì)胞。病情進(jìn)一步惡化，腎臟、胰腺、腦組織等臟器均有微囊樣脂肪變性。
由于膽小管阻塞或肝內(nèi)膽汁堆積，約40%的妊娠期脂肪肝存在膽汁淤積的組織學(xué)特點(diǎn)。炎癥雖然不是AFLP的獨(dú)特表現(xiàn)，但也很常見(jiàn)(50%)。嚴(yán)重的AFLP可表現(xiàn)為稀疏的小片狀壞死，但不是大片的、全小葉的壞死。當(dāng)組織學(xué)改變不典型時(shí)要與肝炎鑒別。
電鏡檢查細(xì)胞核位于細(xì)胞的中央，周圍充滿脂肪滴。線粒體腫脹，基質(zhì)的密度增加。脂肪滴由游離脂肪酸組成，不是三酰甘油。分娩結(jié)束后肝臟的病理改變迅速改善，無(wú)后遺癥，不會(huì)發(fā)展為肝硬化。
妊娠期急性脂肪肝的癥狀
起病初期僅有持續(xù)性惡心、嘔吐、乏力、上腹痛或頭痛，數(shù)天至1周出現(xiàn)黃疸且進(jìn)行性加深，常無(wú)瘙癢。腹痛可局限于右上腹，也可呈彌散性。常有高血壓、蛋白尿、水腫，少數(shù)人有一過(guò)性多尿和煩渴，如不分娩病情繼續(xù)進(jìn)展，出現(xiàn)凝血功能障礙(皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑、消化道出血、齒齦出血等)、低血糖、意識(shí)障礙、精神癥狀及肝性腦病、尿少、無(wú)尿和腎功能衰竭，常于短期內(nèi)死亡。
AFLP易發(fā)生于妊娠晚期，初產(chǎn)婦、妊高征、多胎是AFLP的高危因素，一半以上的AFLP伴有妊高征。診斷除根據(jù)病史、臨床特點(diǎn)外，可參考輔助檢查，確診則依賴于組織學(xué)檢查。
妊娠期急性脂肪肝的診斷
妊娠期急性脂肪肝的檢查化驗(yàn)
1.血常規(guī)：外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，可達(dá)(15.0～30.0)×109/L，出現(xiàn)中毒顆粒，并見(jiàn)幼紅細(xì)胞和嗜堿性點(diǎn)彩紅細(xì)胞;血小板計(jì)數(shù)減少，外周血涂片可見(jiàn)肥大血小板。
2.血清總膽紅素中度或重度升高，以直接膽紅素為主，一般不超過(guò)200μmol/L;血轉(zhuǎn)氨酶輕度或中度升高，ALT不超過(guò)300U/L，有酶-膽分離現(xiàn)象;血堿性磷酸酶明顯升高;血清白蛋白偏低，β脂蛋白升高。
3.血糖可降至正常值的l/3～1/2，是AFLP的一個(gè)顯著特征;血氨升高，出現(xiàn)肝性腦病時(shí)可高達(dá)正常值的10倍。
4.凝血酶原時(shí)間和部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)，纖維蛋白原降低。
5.血尿酸、肌酐和尿素氮均升高。尤其是尿酸的增高程度與腎功能不成比例，有時(shí)高尿酸血癥可在AFLP臨床發(fā)作前即存在。
6.尿蛋白陽(yáng)性，尿膽紅素陰性。尿膽紅素陰性是較重要的診斷之一，但尿膽紅素陽(yáng)性不能排除AFLP。
1.影像學(xué)檢查 B超見(jiàn)肝區(qū)的彌漫性高密度區(qū)，回聲強(qiáng)弱不均，呈雪花狀，有典型的脂肪肝波形。CT及MRI檢查可顯示肝內(nèi)多余的脂肪，肝實(shí)質(zhì)呈均勻一致的密度減低。
2.病理學(xué)檢查 是確診AFLP的唯一方法，可在B超定位下行肝穿刺活檢。
(1)光鏡觀察：肝組織學(xué)的典型改變?yōu)?a href="/w/%E8%82%9D%E5%B0%8F%E5%8F%B6" title="肝小葉">肝小葉結(jié)構(gòu)正常，肝細(xì)胞彌漫性、微滴性脂肪變性，肝細(xì)胞腫大，以小葉中央靜脈附近的肝細(xì)胞多見(jiàn);胞質(zhì)內(nèi)散在脂肪空泡，胞核仍位于細(xì)胞中央，結(jié)構(gòu)不變;可見(jiàn)膽汁淤積，無(wú)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。HE染色下，肝細(xì)胞呈氣球樣變，是本病最早的形態(tài)學(xué)改變，肝竇內(nèi)可見(jiàn)嗜酸性小體。如肝細(xì)胞受損嚴(yán)重，則出現(xiàn)明顯的壞死和炎癥反應(yīng)。
(2)電鏡檢查：電鏡下可見(jiàn)線粒體明顯腫大，出現(xiàn)破裂、疏松和嵴減少，并見(jiàn)類結(jié)晶包涵體。滑面和粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體內(nèi)充滿脂質(zhì)而膨脹。
妊娠期急性脂肪肝的鑒別診斷
1.急性重癥病毒性肝炎 肝臟衰竭是急性重癥病毒性肝炎的主要表現(xiàn)，臨床上與AFLP極為相似，應(yīng)特別注意鑒別。急性重癥病毒性肝炎的血清免疫學(xué)檢查往往陽(yáng)性(包括肝炎病毒的抗原和抗體檢測(cè));轉(zhuǎn)氨酶極度升高，往往>1000U/L;尿三膽陽(yáng)性。血尿酸升高不明顯，白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，腎功能異常出現(xiàn)較晚。外周血涂片無(wú)幼紅細(xì)胞及點(diǎn)彩細(xì)胞。肝組織學(xué)檢查見(jiàn)肝細(xì)胞廣泛、大片狀壞死，肝小葉結(jié)構(gòu)破壞。
2.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥表現(xiàn)為瘙癢、轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸、膽汁酸升高;而AFLP無(wú)瘙癢和膽汁酸的升高。妊娠期膽汁淤積癥的組織學(xué)改變主要是肝小葉中央毛細(xì)膽管中膽汁淤積，胎盤組織亦有膽汁沉積;而AFLP的肝細(xì)胞主要是脂肪小滴浸潤(rùn)，胎盤無(wú)明顯改變。
3.妊高征肝損和HELLP綜合征 AFLP的腎曲小管上皮細(xì)胞有游離脂肪酸沉積，腎曲小管的重吸收障礙，導(dǎo)致水鈉滯留，出現(xiàn)惡心嘔吐、高血壓、蛋白尿、水腫等，類似于妊高征的表現(xiàn);同時(shí)重癥的妊高征亦可出現(xiàn)肝功能、腎功能和凝血功能的障礙;當(dāng)妊高征進(jìn)一步發(fā)展，出現(xiàn)HELLP綜合征時(shí)，其臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查與AFLP十分相似。兩者之間的鑒別一定要引起臨床重視。妊高征先兆子癇和HELLP綜合征極少出現(xiàn)低血糖和高血氨，這不僅是重要的鑒別要點(diǎn)，而且是AFLP病情嚴(yán)重程度的標(biāo)志，預(yù)示肝臟衰竭和預(yù)后不良。肝區(qū)超聲和CT檢查對(duì)鑒別診斷有幫助，但明確診斷只能依靠肝組織活檢。妊高征先兆子癇很少出現(xiàn)肝功能衰竭和肝性腦病，肝臟組織學(xué)檢查示門脈周圍出血，肝血竇中纖維蛋白沉積，肝細(xì)胞壞死;肝組織可見(jiàn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。肝組織的免疫組化檢查，腫瘤壞死因子(TNF)和嗜中性彈性蛋白酶的染色十分明顯。
有時(shí)兩者的臨床表現(xiàn)十分類似，且二者可能同時(shí)存在，臨床鑒別十分困難。由于兩者的產(chǎn)科處理一致，均為加強(qiáng)監(jiān)測(cè)和及早終止妊娠，因此臨床鑒別不是主要矛盾。
妊娠期急性脂肪肝的并發(fā)癥
AFLP時(shí)死產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)及產(chǎn)后出血多見(jiàn)。少數(shù)病人還可出現(xiàn)胰腺炎和低蛋白血癥。
妊娠期急性脂肪肝的西醫(yī)治療
(一)治療
處理時(shí)期的早晚與本病的預(yù)后密切相關(guān)，保守治療母嬰死亡率極高，應(yīng)盡可能早期行肝穿刺確診。到臟器衰竭后有出血傾向時(shí)做肝穿刺危險(xiǎn)不宜進(jìn)行。確診后應(yīng)迅速分娩和給予最大限度的支持治療。
1.一般治療 臥床休息，給予低脂肪、低蛋白、高碳水化合物，保證足夠熱卡，靜滴葡萄糖糾正低血糖;注意水電解質(zhì)平衡，糾正酸中毒。
2.換血或血漿置換 國(guó)外使用3倍于血容量的血換血，配以血液透析，對(duì)1例AFLP多臟器衰竭患者治療獲得成功。血漿置換治療可清除血液內(nèi)的激惹因子，增補(bǔ)體內(nèi)缺乏的凝血因子，減少血小板聚集，促進(jìn)血管內(nèi)皮修復(fù)，此治療方法國(guó)外多用，并取得較好療效。
3.成分輸血 大量冰凍新鮮血漿治療可獲得血漿置換療法類似效果。可根據(jù)情況給予紅細(xì)胞、血小板、人血白蛋白、新鮮血等。
4.保肝治療 維生素C、支鏈氨基酸(六合氨基酸)、三磷腺苷(ATP)、輔酶A等。
5.腎上腺皮質(zhì)激素 短期使用以保護(hù)腎小管上皮，宜用氫化可的松每天200～300mg靜滴。
6.其他 根據(jù)病情應(yīng)用抗凝劑和H2受體阻滯劑，維持胃液pH>5，不發(fā)生應(yīng)激性潰瘍。腎功能衰竭利尿無(wú)效后可透析療法、人工腎等治療。使用對(duì)肝功能影響小的抗生素，如氨芐西林6～8g/d，防治感染。
7.產(chǎn)科處理 AFLP一旦確診或被高度懷疑時(shí)，無(wú)論病情輕重、病情早晚，均應(yīng)盡快終止妊娠，理由如下：
(1)本病可迅速惡化，危及母胎生命。
(2)AFLP迄今尚無(wú)產(chǎn)前康復(fù)的先例，大多數(shù)患者的肝功能在產(chǎn)后迅速改善，且只有在產(chǎn)后才開(kāi)始改善。立即分娩的措施已使母兒存活率明顯升高。
(3)本病發(fā)生于近足月，分娩對(duì)胎兒影響不大。當(dāng)AFLP與暴發(fā)性肝炎不能鑒別時(shí)，早期終止妊娠可改善前者的預(yù)后，也不會(huì)使后者的預(yù)后更加惡化。
終止妊娠的方式是經(jīng)剖宮產(chǎn)，還是經(jīng)陰道分娩，目前尚無(wú)一致意見(jiàn)。一般認(rèn)為宮頸條件差或胎位異常者，因力求迅速分娩，多采用剖宮產(chǎn)，術(shù)中采取局麻或硬膜外麻醉，不用全麻以免加重肝損害。若胎死宮內(nèi)，宮頸條件差，短期不能經(jīng)陰道分娩的也應(yīng)行剖宮產(chǎn)分娩。剖宮產(chǎn)時(shí)如凝血機(jī)制障礙，出血不止經(jīng)用宮縮劑等保守治療無(wú)效者，應(yīng)行次全子宮切除。術(shù)后禁用鎮(zhèn)靜、止痛劑。若條件許可，胎盤功能好，引產(chǎn)陰道分娩的結(jié)果也較好。
產(chǎn)后仍需支持療法，應(yīng)用廣譜抗生素預(yù)防感染。注意休息，不宜哺乳。經(jīng)上述治療，多數(shù)產(chǎn)婦病情改善，預(yù)后良好。肝臟損害一般在產(chǎn)后4周能康復(fù)，無(wú)慢性肝病后遺癥。少數(shù)患者雖經(jīng)迅速終止妊娠及上述各種方法治療，病情繼續(xù)惡化的，可考慮肝臟移植。文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)不可逆肝衰者，肝移植確能提高生存率。
(二)預(yù)后
據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，1970年前的AFLP的孕產(chǎn)婦死亡率高達(dá)92%，1980年前的孕產(chǎn)婦死亡率為80%。近10年來(lái)AFLP的預(yù)后明顯改善，有文獻(xiàn)報(bào)道低于10%，降低孕產(chǎn)婦死亡率的關(guān)鍵是早期診斷和及時(shí)終止妊娠。大部分孕婦終止妊娠后迅速改善，無(wú)明顯后遺癥。但也有報(bào)道出血性休克后出現(xiàn)持續(xù)性昏迷和垂體功能低下等后遺癥，有1例尿崩癥。
一般認(rèn)為AFLP患者再次妊娠不會(huì)復(fù)發(fā)，文獻(xiàn)報(bào)道至少有25例AFLP患者再次妊娠不會(huì)復(fù)發(fā)，17例有一次正常妊娠，4例有二次正常妊娠。但目前認(rèn)為AFLP有復(fù)發(fā)可能，從1990年以來(lái)，至少有6例復(fù)發(fā)的報(bào)道。第1例的二次AFLP均通過(guò)肝活檢證實(shí)。第2例的前兩次妊娠發(fā)生AFLP，因剖宮產(chǎn)終止妊娠新生兒存活，但于6個(gè)月時(shí)死亡。尸體解剖發(fā)現(xiàn)新生兒肝臟脂肪變性，自由脂肪酸的β氧化能力缺乏。第三次妊娠無(wú)AFLP，但新生兒也因自由脂肪酸β氧化能力缺乏而死亡。第3例胎因AFLP發(fā)生死胎。5年后第二次妊娠，于妊娠36周發(fā)生AFLP，急診剖宮產(chǎn)，母兒預(yù)后良好。其他3例的AFLP復(fù)發(fā)的病例，母兒的預(yù)后均良好。因此，有AFLP史的孕婦要告知復(fù)發(fā)的可能，在以后的妊娠中一定要加強(qiáng)臨床和實(shí)驗(yàn)室的監(jiān)測(cè)。在原發(fā)和復(fù)發(fā)的AFLP中，首發(fā)癥狀往往十分相似。
直到1985年，圍生兒的死亡率為50%左右。早期終止妊娠可以大大改善圍生兒預(yù)后，一般認(rèn)為存活的新生兒的預(yù)后良好。由于考慮到AFLP與遺傳有關(guān)，因此AFLP孕婦分娩的新生兒要密切隨訪，是否存在先天性的肝酶缺乏，影響線粒體的自由脂肪酸的β氧化能力。行皮膚成纖維細(xì)胞培養(yǎng)可以確診。
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