克齡蒙
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【中文名稱】： 克齡蒙
【簡寫拼音】： KLM
【英文名稱】： Climen
【所屬類別】： 性激素及促性激素
【成分】 戊酸雌二醇，醋酸環(huán)丙孕酮1mg(10片復(fù)方片劑）
【規(guī)格】 片劑21片?！ ?/p>
目錄 |
藥理作用
戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝含有雌激素戊酸雌二醇，是天然人體17β-雌二醇的前體。其另一成份醋酸環(huán)丙孕酮是合成的羥孕酮衍生物，具有孕激素、抗促性腺激素及抗雄激素的特性。
戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝的成份和序貫方案，包括一個(gè)天的單用雌激素階段、一個(gè)天的雌、孕激素聯(lián)合階段以及一個(gè)天的停藥間期。如果規(guī)律服藥，對于有完整子宮的婦女可建立起月經(jīng)周期。
戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝使用期間，排卵不受抑制，并且內(nèi)源性激素的生成幾乎不受影響。由于其序貫的成份，該制劑可在較年輕的婦女中用于誘導(dǎo)及調(diào)整周期，也可在圍絕經(jīng)期婦女中用于治療不規(guī)則子宮出血。
更年期，卵巢雌二醇分泌的減少及最終消失，導(dǎo)致體溫調(diào)節(jié)的不穩(wěn)定，引起伴隨睡眠障礙及多汗的潮熱。皮膚和粘膜退化的體征（特別是在泌尿生殖道部位）更容易受到影響。經(jīng)常提到但特異性較低的部分更年期綜合征癥狀為諸如心絞痛主訴、心悸、易怒、神經(jīng)質(zhì)、乏力、注意力不能集中、健忘、性欲喪失和關(guān)節(jié)肌肉疼痛。激素替代治療（HRT）可以減輕絕經(jīng)婦女的許多雌激素缺乏的癥狀。
使用戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝的HRT減少骨吸收，延緩或阻止絕經(jīng)后的骨丟失。HRT的長期治療已經(jīng)顯示減少絕經(jīng)后婦女外周骨折的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)HRT中止時(shí)，骨量降低的速度與剛絕經(jīng)后的時(shí)期相仿。無證據(jù)提示HRT使骨量恢復(fù)到絕經(jīng)前的水平。HRT對皮膚膠原含量及厚度也有積極的作用，并能延遲皮膚皺紋的發(fā)展。此外，醋酸環(huán)丙孕酮的抗雄激素特性可以支持戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝對于與雄激素有關(guān)的疾病（如痤瘡、皮脂溢、雄激素性禿發(fā)）的有益作用。
使用戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝的HRT改變了脂質(zhì)譜。它降低了總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇，并且可以增加高密度脂蛋白膽固醇及甘油三酯的水平。由于醋酸環(huán)丙孕酮無雄激素特性，因此對戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝的雌激素的代謝效應(yīng)沒有或幾乎沒有對抗作用。已發(fā)現(xiàn)戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝的這種作用對于屬于引起動(dòng)脈粥樣化的脂蛋白類型的婦女尤為明顯。
在一個(gè)雌激素替代方案中，如戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝，加用一種孕激素，每周期至少10天，對于有完整子宮的婦女，可減少子宮內(nèi)膜增生的危險(xiǎn)及伴隨的腺癌危險(xiǎn)。尚未顯示在一個(gè)雌激素替代方案中加用一種孕激素會(huì)干擾雌激素對已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥的療效。
觀察性研究以及大規(guī)模的臨床試驗(yàn)顯示，接受HRT的絕經(jīng)后婦女中結(jié)腸癌的發(fā)病率降低。機(jī)制目前尚不清楚?！ ?/p>
藥代動(dòng)力學(xué)
戊酸雌二醇
吸收 戊酸雌二醇吸收迅速而且完全。在吸收及首次通過肝臟的過程中，類固醇酯分解為雌二醇及戊酸。同時(shí)，雌二醇進(jìn)一步代謝，如分解為雌酮、雌三醇和硫酸雌酮?？诜焖岽贫己螅挥屑s3%的雌二醇得到生物利用。食物不影響雌二醇的生物利用度。
分布 通常服藥后4-9小時(shí)達(dá)到雌二醇的最高血清濃度，約為30 pg/mL。服藥后24小時(shí)內(nèi)，血清雌二醇水平下降至約15 pg/mL。
雌二醇與白蛋白和性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）結(jié)合。血清中雌二醇未結(jié)合的部分約為1-1.5%，與SHBG結(jié)合的部分為30-40%。
代謝 外源性給予戊酸雌二醇的酯分解后，藥物的代謝遵循內(nèi)源性雌二醇的生物轉(zhuǎn)化途徑。雌二醇主要在肝臟代謝，但也在肝外，如腸道、腎、骨骼肌及靶器官代謝。這些過程包括雌酮、雌三醇、兒茶酚雌激素及這些化合物的硫酸鹽、葡萄糖醛酸化物的形成，這些物質(zhì)的雌激素活性明顯降低，或甚至無雌激素活性。
清除 單次靜脈使用后，雌二醇的總血清清除率顯示高度的變異性，范圍在10-30 mL/min/kg。一定量的雌二醇代謝產(chǎn)物可以分泌到膽汁中，進(jìn)入所謂的肝腸循環(huán)。最終的雌二醇代謝產(chǎn)物主要以硫酸鹽及葡萄糖醛酸化物的形式從尿液中排出。
穩(wěn)態(tài)情況 多次給藥后，觀察到血清雌二醇水平較單次劑量時(shí)約高2倍。雌二醇濃度的平均值在30（最低值）-60（最高值）pg/mL之間。雌酮作為一個(gè)雌激素活性較低的代謝產(chǎn)物，血清濃度約升高8倍。硫酸雌酮濃度約升高150倍。停用戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝后2-3天內(nèi)，雌二醇、雌酮濃度恢復(fù)到治療前的水平。
醋酸環(huán)丙孕酮
吸收 口服后，醋酸環(huán)丙孕酮在很大的劑量范圍內(nèi)吸收迅速而且完全?？诜蟠姿岘h(huán)丙孕酮的絕對生物利用度約為口服劑量的88%。
分布 單次給予醋酸環(huán)丙孕酮1 mg后1-2小時(shí)，醋酸環(huán)丙孕酮的最高血清濃度約為8 ng/mL。隨后，醋酸環(huán)丙孕酮的血清水平呈雙相下降，半衰期各為0.8小時(shí)及2.3天。
醋酸環(huán)丙孕酮幾乎專一地與血清白蛋白結(jié)合。血清中總醋酸環(huán)丙孕酮濃度的約3.5-4%不與蛋白結(jié)合。醋酸環(huán)丙孕酮與血漿蛋白的結(jié)合主要為非特異性的，因?yàn)橹挥行〔糠峙c不耐熱的蛋白，如性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）及皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白（CBG）結(jié)合，這表明SHBG的變化不影響醋酸環(huán)丙孕酮的藥代動(dòng)力學(xué)。
生物轉(zhuǎn)化 醋酸環(huán)丙孕酮通過各種途徑進(jìn)行代謝，包括羥化與結(jié)合。人體血清中的主要代謝產(chǎn)物是15β-羥基衍生物。
清除 醋酸環(huán)丙孕酮的總血清清除率為3.6 mL/min/kg。劑量的一部分以原形從膽汁中排除。劑量的大部分以代謝產(chǎn)物的形式，按尿液/膽汁為3：7的比例排除，半衰期約為1.9天。血清中的代謝產(chǎn)物以相似的半衰期1.7天清除。
穩(wěn)態(tài)情況 由于血清中醋酸環(huán)丙孕酮的半衰期長，可以預(yù)期，一個(gè)治療周期期間的醋酸環(huán)丙孕酮以2-2.5的系數(shù)在血清中蓄積。
藥物相互作用
巴比妥酸鹽、保泰松、乙內(nèi)酰尿、利福平及氨芐西林可降低藥的活性。與本藥合用時(shí)，口服降糖藥或胰島素的用量需改變?！ ?/p>
毒理研究
全身毒性
重復(fù)給予戊酸雌二醇及醋酸環(huán)丙孕酮的全身耐受性研究未顯示有與使用戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝有關(guān)的特殊危險(xiǎn)。
基因毒性與致癌性
在公認(rèn)的一線基因毒性實(shí)驗(yàn)中，雌二醇或醋酸環(huán)丙孕酮顯示陰性結(jié)果。然而，進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)顯示，醋酸環(huán)丙孕酮能夠與大鼠和猴的肝臟細(xì)胞中的DNA產(chǎn)生聚合體（和DNA修復(fù)活性的增加），在新鮮分離的人類肝細(xì)胞中也可以檢測到，但在狗的肝細(xì)胞中沒有檢測到DNA聚合體。
當(dāng)暴露在醋酸環(huán)丙孕酮推薦的劑量方案下時(shí)，會(huì)發(fā)生DNA聚合體的形成。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，醋酸環(huán)丙孕酮給藥后，會(huì)發(fā)生局限性的，可能是腫瘤前期的肝臟病變發(fā)生率增加，在雌性大鼠的肝臟病變中，細(xì)胞酶系發(fā)生改變，在攜帶細(xì)菌基因作為突變靶目標(biāo)的轉(zhuǎn)基因大鼠中發(fā)現(xiàn)突變頻率增加。
至今的臨床經(jīng)驗(yàn)及實(shí)施良好的流行病學(xué)研究，不支持在推薦的劑量下，人體肝臟腫瘤的發(fā)生率增加。與其它性激素相比，醋酸環(huán)丙孕酮在嚙齒動(dòng)物中進(jìn)行的致瘤性的研究也未顯示出任何特殊的致瘤可能性。
如果考慮到多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，對這兩種成份的研究不提示使用戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝后將預(yù)期到致瘤風(fēng)險(xiǎn)性增加。但必須記住，性激素能促進(jìn)某些激素依賴性組織及腫瘤的生長。
胚胎毒性與致畸
在對性激素敏感的生殖器官分化期（大約在妊娠的第45天）給予醋酸環(huán)丙孕酮，高劑量會(huì)導(dǎo)致雄性胎兒的雌性化現(xiàn)象。對曾在宮內(nèi)接觸過醋酸環(huán)丙孕酮的男性新生兒的觀察，未顯示任何女性化的征象。但不管怎樣，妊娠期間禁用戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝。
由于服用2 mg戊酸雌二醇后不會(huì)引起非生理性的雌二醇血漿濃度，可以預(yù)期該制劑的這一成份對胎兒無危害?！ ?/p>
適應(yīng)癥
該品在與孕激素聯(lián)合使用建立人工月經(jīng)周期中用于補(bǔ)充主要與自然或人工絕經(jīng)相關(guān)的雌激素缺乏：血管舒縮性疾?。ǔ睙幔?，生殖泌尿道營養(yǎng)性疾?。ㄍ怅庩幍?a href="/w/%E8%90%8E%E7%BC%A9" title="萎縮">萎縮，性交困難，尿失禁）以及精神性疾病（睡眠障礙，衰弱）。
預(yù)防原發(fā)性或繼發(fā)性雌激素缺乏所造成的骨質(zhì)丟失?！ ?/p>
用量用法
戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝將按照下面的治療方案給藥：
- 按照下面的順序，每日片，無間斷的服用21天：11片白片，10片淺橙紅色片。
- 本包裝服完后，是這段治療隨后的為期7天的治療中斷期。
在治療期間內(nèi)，可能發(fā)生撤退性出血。
治療可以從任何一天開始。然而，當(dāng)從其他的序貫激素替代治療轉(zhuǎn)換到戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝時(shí)，建議在出血后開始服藥，即一個(gè)的序貫激素替代療法從這一天開始。
為預(yù)防絕經(jīng)的骨質(zhì)疏松，治療的療程為若干年。
如果患者忘記服藥，忘記的藥片應(yīng)該在24小時(shí)內(nèi)服用，以避免發(fā)生撤退性出血。如果出現(xiàn)間斷性出血，繼續(xù)服藥以避免出現(xiàn)更嚴(yán)重的出血。如果出血持續(xù)，或出血在若干個(gè)連續(xù)周期重復(fù)出現(xiàn)，或者在戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝長期治療后首次出現(xiàn)出血，有必要進(jìn)行全面的婦科檢查以排除任何器質(zhì)性原因。
應(yīng)該定期（每6個(gè)月）進(jìn)行利弊權(quán)衡再評估，以便在需要時(shí)調(diào)整或停止給藥：
- 在整個(gè)戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝治療期間，或
- 由其他激素治療轉(zhuǎn)換到戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝，或
- 遵醫(yī)囑?！ ?/li>
禁忌
下面所列的任何一種情況存在時(shí)，不應(yīng)開始激素替代治療（HRT）。如果在HRT用藥過程中出現(xiàn)下列任何一種情況，應(yīng)立即停藥。
- 妊娠和哺乳
- 未確診的陰道出血
- 已知或可疑乳腺癌
- 已知或可疑受性激素影響的癌前病變或惡性腫瘤
- 現(xiàn)有或既往有肝臟腫瘤病史（良性或惡性）
- 重度肝臟疾病
- 急性的動(dòng)脈血栓栓塞性疾病（如心肌梗塞，中風(fēng)）
- 活動(dòng)性深靜脈血栓形成，血栓栓塞性疾病，或有記錄的這些疾病的病史
- 重度高甘油三酯血癥
- 已知對戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝中的任何成份過敏
盡管在治療期間凝血因素短期內(nèi)不會(huì)改變，如遇下述情況，通常同樣不應(yīng)使用本品（為謹(jǐn)慎起見，原因是目前還沒有足夠的流行病學(xué)資料）：
- 引起栓塞的心臟病
不良反應(yīng)
除了列在“注意事項(xiàng)”中的不良反應(yīng)，下列不良反應(yīng)在口服不同HRT制劑的使用者也曾有報(bào)導(dǎo)。
- 下述嚴(yán)重不良反應(yīng)盡管非常罕見，但大多數(shù)已被觀察到。為謹(jǐn)慎起見，如出現(xiàn)下列任何一種情況，最好中止治療：
-心血管意外和栓塞
-膽汁積郁性黃疸
-肝腺瘤：可能引起意外的腹腔內(nèi)出血
陰道出血類型的改變，異常出血或大量出血，突破性出血，點(diǎn)滴出血（連續(xù)治療期間不規(guī)律出血通常好轉(zhuǎn)），痛經(jīng)，陰道分泌物的改變，經(jīng)前樣綜合征，乳房疼痛、觸痛或增大。
- 胃腸道疾病
- 皮膚和皮下組織疾病
皮疹和各種皮膚疾病
- 其它
心悸，水腫，肌肉痙攣，體重改變，食欲增加，性欲改變，視覺異常，不能耐受隱形眼鏡，過敏反應(yīng)?！ ?/p>
注意事項(xiàng)
戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝不能用于避孕。如需要，應(yīng)采用非激素方法避孕（周期和體溫方法除外）。如果發(fā)生了妊娠，必須中止服藥，直至除外妊娠（見"孕婦及哺乳期婦女用藥"）。
如果下列任何一種情況/危險(xiǎn)因素存在或惡化，在開始或繼續(xù)HRT前應(yīng)進(jìn)行個(gè)體利弊分析。
靜脈血栓栓塞
隨機(jī)對照性以及流行病學(xué)研究均表明發(fā)生靜脈血栓栓塞（VTE）性疾病即深靜脈血栓形成或肺栓塞的相對風(fēng)險(xiǎn)增加。因此給有VTE風(fēng)險(xiǎn)因素的婦女進(jìn)行HRT前應(yīng)與患者商量以仔細(xì)權(quán)衡利弊。
公認(rèn)的VTE風(fēng)險(xiǎn)因素包括個(gè)人史，家族史（直系親屬在相對較早的年齡時(shí)發(fā)生過VTE可能提示有遺傳傾向）及重度肥胖。VTE的風(fēng)險(xiǎn)也隨年齡的增加而增加。靜脈曲張在VTE中的可能作用沒有定論。
長時(shí)間制動(dòng)、較大的擇期或創(chuàng)傷后手術(shù)、或嚴(yán)重外傷時(shí)，VTE的風(fēng)險(xiǎn)可以暫時(shí)增加。根據(jù)具體情況和制動(dòng)時(shí)間，應(yīng)考慮暫時(shí)停用HRT。
如果出現(xiàn)血栓形成的癥狀或疑有血栓，應(yīng)立即停止治療。
動(dòng)脈血栓栓塞
連續(xù)性聯(lián)合應(yīng)用共扼雌激素以及醋酸甲羥孕酮（MPA）的隨機(jī)對照性研究沒有發(fā)現(xiàn)對心血管方面受益的證據(jù)。采用這種聯(lián)合治療的大型臨床試驗(yàn)顯示，在第1年的使用中冠心病（CHD）的風(fēng)險(xiǎn)可能增加，并且以后也沒發(fā)現(xiàn)益處。作為次要結(jié)果，發(fā)現(xiàn)中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加。對于其它的HRT產(chǎn)品，至今尚未開展檢查在心血管發(fā)病率和死亡率方面益處的長期隨機(jī)對照性試驗(yàn)。因此，不知道這種風(fēng)險(xiǎn)的增加是否也擴(kuò)展到含有不同雌激素和孕激素的HRT產(chǎn)品。
長期使用無對抗的雌激素會(huì)增加發(fā)生內(nèi)膜增生或內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，在治療方案中適當(dāng)?shù)丶尤朐屑に?，可以限制這種風(fēng)險(xiǎn)的增加（見藥效學(xué)特性）。
乳腺癌
臨床和觀察性研究報(bào)告，使用HRT數(shù)年的婦女發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。這些結(jié)果可能是由于得到早期診斷和HRT的生物學(xué)作用，或二者綜合作用的結(jié)果。隨著治療時(shí)間的延長，相對風(fēng)險(xiǎn)增加（每使用年增加2.3%）。這一結(jié)果與自然絕經(jīng)每延遲1年的婦女乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的增加情況類似（每延遲1年增加2.8%）。停止HRT后的前5年內(nèi)增加的風(fēng)險(xiǎn)逐漸消失。使用HRT的婦女發(fā)現(xiàn)的乳腺癌與未使用者相比，更可能局限于乳腺。
肝臟腫瘤
使用激素，如HRT產(chǎn)品中所含的成份后，在罕見病例觀察到肝臟良性腫瘤，甚至在更罕見的病例觀察到肝臟惡性腫瘤。在個(gè)別病例，這些腫瘤導(dǎo)致危及生命的腹腔內(nèi)出血。如果發(fā)生上腹疼痛，肝臟腫大或腹腔內(nèi)出血的體征，鑒別診斷應(yīng)考慮肝臟腫瘤。
膽囊疾病 已知雌激素可以增加膽結(jié)石的發(fā)生。某些婦女在雌激素治療期間易發(fā)生膽囊疾病。
其它情況 如果首次出現(xiàn)偏頭痛或頻繁而異常重度的頭痛，或有其它可能是腦血管阻塞的先兆癥狀時(shí)，應(yīng)立即停止治療。
尚未確定使用HRT與發(fā)生臨床高血壓之間的關(guān)系。有報(bào)道，使用HRT的婦女血壓輕微升高，但有臨床意義的升高罕見。然而，如果個(gè)別病例使用HRT期間發(fā)生持續(xù)性的有臨床意義的高血壓，應(yīng)考慮停止HRT。
非重度的肝功能異常，包括高膽紅素血癥如Dubin－Johnson綜合征或Rotor綜合征，均需密切監(jiān)測并應(yīng)定期檢查肝功能。一旦出現(xiàn)肝功能指標(biāo)的惡化，應(yīng)停止HRT。
妊娠期間首次發(fā)生的或既往使用性甾體激素時(shí)發(fā)生過的膽汁郁積性黃疸或膽汁郁積性瘙癢，如出現(xiàn)復(fù)發(fā)，必須立即停止HRT。
甘油三酯中度升高的婦女需要特別的監(jiān)測。這些婦女使用HRT可能會(huì)使甘油三酯的水平進(jìn)一步升高，從而有發(fā)生急性胰腺炎的危險(xiǎn)。
雖然HRT可能對外周胰島素抵抗和糖耐量有影響，但糖尿病患者使用HRT時(shí)通常不需要改變治療方案。但對使用HRT的糖尿病婦女應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測。
某些患者在使用HRT時(shí)可以發(fā)生雌激素刺激的不良反應(yīng)，如異常的子宮出血。治療期間發(fā)生頻繁或持續(xù)異常的子宮出血時(shí)應(yīng)進(jìn)行子宮內(nèi)膜檢查。
如果對不規(guī)律月經(jīng)周期的治療不成功，必須采取適當(dāng)?shù)脑\斷措施以除外器質(zhì)性疾病。
在雌激素的影響下，子宮肌瘤的體積可能增大。如果觀察到這種情況，應(yīng)該中止治療。
如果在治療過程中子宮內(nèi)膜異位癥被激活，建議中止治療。
如果疑有泌乳素瘤，在開始治療前應(yīng)排除。
偶爾發(fā)生黃褐斑，尤其是有妊娠黃褐斑病史的婦女。有黃褐斑傾向的婦女，在使用HRT期間應(yīng)避免陽光或紫外線照射。
有報(bào)道在使用HRT時(shí)以下情況可能發(fā)生或惡化。雖然與使用HRT有關(guān)的證據(jù)還不是結(jié)論性的，有以下情況的婦女在接受HRT時(shí)仍應(yīng)被密切監(jiān)測：癲癇、良性乳腺疾病、哮喘、偏頭痛、卟啉癥、耳硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、小舞蹈病。
醫(yī)學(xué)檢查/咨詢
在開始或重新使用HRT前，應(yīng)該按照禁忌和注意事項(xiàng)全面詢問病史并進(jìn)行體格檢查，并定期復(fù)查。這些檢查的頻率和內(nèi)容，應(yīng)根據(jù)已建立的臨床規(guī)范進(jìn)行，并根據(jù)每一位婦女具體情況進(jìn)行調(diào)整，但一般都要包括盆腔器官。這些檢查包括常規(guī)宮頸細(xì)胞學(xué)，腹腔，乳腺和血壓。
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