新型隱球菌性腦膜炎
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新型隱球菌性腦膜炎(cryptococcus neoformans meningitis)是由新型隱球菌感染腦膜和(或)腦實質(zhì)所致。由于其癥狀的不典型性及治療的不規(guī)范，誤診率及病死率仍較高。近年來隨著廣譜抗生素、激素、免疫抑制藥的廣泛或不適當(dāng)應(yīng)用，以及免疫缺陷性疾病及器官移植患者的增加，該病罹患率亦呈增長趨勢。
目錄 |
新型隱球菌性腦膜炎的病因
(一)發(fā)病原因
新型隱球菌呈圓形或卵圓形，外裹由細胞壁和莢膜組成的被膜，廣泛存在于土壤、蔬菜、牛奶、草地、蜂巢及鴿糞中。新型隱球菌多由呼吸道吸入，可產(chǎn)生一種胞外磷脂酶B ，破壞肺泡中的表面活性物質(zhì)，進而改變肺組織的物理特性，使菌體較易在肺內(nèi)形成病灶，數(shù)月內(nèi)經(jīng)血行播散至腦或腦膜，引起炎癥反應(yīng)。
(二)發(fā)病機制
1.發(fā)病機制 國內(nèi)陳裕充2000年報告，多糖莢膜是構(gòu)成莢膜毒性的最主要成分，它主要通過介導(dǎo)對吞噬細胞的抑制，減少誘發(fā)特異性T淋巴細胞反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)莢膜厚度與其抗吞噬能力呈正相關(guān)，且主要與莢膜多糖的高分子量片斷有關(guān)。此外，多糖莢膜還通過激活補體、抑制吞噬細胞釋放細胞因子IL-6和 IL-1β等，抑制機體免疫反應(yīng)，使菌體逃避宿主防御系統(tǒng)的清除而致病。
黑素是隱球菌另一重要致病因子，它的產(chǎn)生與細胞壁的膜結(jié)合酚氧化酶有關(guān)，大腦中豐富的兒茶酚胺可作為其重要的作用底物，推測可能是隱球菌對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有高度親和力的原因之一。黑素的毒性作用主要是抗自由基。國外研究發(fā)現(xiàn)，一個隱球菌細胞產(chǎn)生的黑素，足以清除大量由激活的巨嗜細胞產(chǎn)生的細胞氧化劑。在體內(nèi)，它通過清除超氧化物和其他氧化物，保護酵母細胞免受宿主細胞產(chǎn)生的氧化物的破壞。此外，黑素還有抵抗紫外線的抗真菌效應(yīng)、降低二性霉素 B 的敏感性等作用。可能是導(dǎo)致隱球菌在體內(nèi)持續(xù)蔓延，難以治愈的原因之一。
長期大量應(yīng)用廣譜抗生素、免疫抑制藥、抗癌藥物、接受器官移植術(shù)及白血病、AIDS、淋巴肉瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)核病、糖尿病等患者成為該病主要易感人群，當(dāng)機體免疫功能低下時，隱球菌在腦內(nèi)繁殖并產(chǎn)生大量抵抗宿主防御反應(yīng)的毒性因子，引起隱球菌性腦膜炎或腦膜腦炎。
2.病理改變 大體顯示腦膜血管充血，腦回增寬、腦溝變淺，軟腦膜混濁不清，尤以腦底部為重。橋池、視交叉池、小腦延髓池、外側(cè)溝、腦底部及擴張的蛛網(wǎng)膜下隙內(nèi)，可見黃色黏稠凍膠樣的滲出物。腦溝、腦池或腦主質(zhì)內(nèi)可見小顆粒狀結(jié)節(jié)或囊狀物，內(nèi)有膠樣滲出物。
鏡下膠樣黏液中可見大量隱球菌，部分被多核巨細胞吞噬。腦主質(zhì)、腦膜及蛛網(wǎng)膜下隙內(nèi)有大量以淋巴細胞、單核細胞、多核巨細胞為主的炎性細胞浸潤，發(fā)病緩慢者可見由大量成纖維細胞和毛細血管組成的肉芽腫及小膿腫。國內(nèi)鄭建仲等1999年報道一組隱球菌性腦膜炎尸檢病例，發(fā)現(xiàn)小動脈周圍有炎性細胞浸潤，并有腦主質(zhì)內(nèi)出血及多處軟化壞死灶。
新型隱球菌性腦膜炎的癥狀
1.多呈亞急性或慢性起病，少數(shù)急性起病。各年齡段均可發(fā)病，20～40歲青壯年最常見。
2.首發(fā)癥狀常為間歇性頭痛、惡心及嘔吐，伴低熱、周身不適、精神不振等非特異性癥狀。隨病情發(fā)展，頭痛漸加重轉(zhuǎn)為持續(xù)性、精神異常、躁動不安，嚴(yán)重者出現(xiàn)不同程度意識障礙。
3.約半數(shù)以上伴腦神經(jīng)受損，以視神經(jīng)最常見，其次為第Ⅷ、 Ⅲ、Ⅶ、 VI 腦神經(jīng)。部分出現(xiàn)偏癱、抽搐、失語等局灶性腦組織損害癥狀。
4.腦膜刺激征為早期最常見的陽性體征，晚期可出現(xiàn)眼底水腫、錐體束征等。
有長期大量應(yīng)用抗生素、免疫抑制藥及免疫低下性疾病如AIDS、淋巴瘤、白血病、器官移植等病史，亞急性或慢性進展的頭痛、噴射性嘔吐、腦神經(jīng)受損及腦膜刺激征，腦脊液蛋白定量增高、氯化物及葡萄糖降低者，應(yīng)考慮本病。
臨床確診需在腦脊液中找到新型隱球菌，由于其檢出率受病灶部位、病程發(fā)展階段等影響，故對可疑或久治不愈反復(fù)發(fā)作的腦膜炎，應(yīng)反復(fù)作腦脊液墨汁染色、培養(yǎng)或動物接種以尋找病原。通常墨汁染色陽性率較低，故需盡早應(yīng)用腦脊液乳膠凝集(LA)或抗原酶聯(lián)免疫測定法檢測隱球菌抗原，以提高早期診斷率。
新型隱球菌性腦膜炎的診斷
新型隱球菌性腦膜炎的檢查化驗
1.腦脊液：壓力增高，外觀微混或淡黃色，蛋白含量輕～中度升高。細胞數(shù)增多，多在 100×106/ L左右，以淋巴細胞為主。氯化物及葡萄糖多降低。腦脊液涂片墨汁染色可直接發(fā)現(xiàn)隱球菌，菌體呈圓形，無核，莢膜染色較淡，為雙層反光圈，菌體大小不一，可見顆粒狀物質(zhì)，出芽菌體呈葫蘆狀或啞鈴狀。
早期腦脊液檢查，不論常規(guī)、生化、細胞學(xué)均有95%以上異常。主要表現(xiàn)為炎癥性變化，雖然與結(jié)核性腦膜炎有相似的變化，但99%可從首次腰穿腦脊液中查出隱球菌，或新型隱球菌反向乳膠凝集試驗呈陽性、強陽性反應(yīng)。因此，腦脊液檢查是隱腦確診的重要依據(jù)。
2.免疫學(xué)檢查：乳膠凝集(LA)試驗：可檢測感染早期血清或腦脊液中隱球菌多糖莢膜抗原成分，此方法較墨汁染色具有更高的特異性和敏感性，腦脊液檢測陽性率可高達99%。若抗原陽性滴度>1∶8，即可確診為活動期隱球菌腦膜炎，且其滴度與感染程度多呈正比。有人認為新型隱球菌抗原酶聯(lián)免疫測定比LA更快速、更優(yōu)越。
影像學(xué)檢查：顱腦CT缺乏特異性，40%～50%顯示正常，其陽性率與病程的不同階段有關(guān)，病程越長，陽性率越高?？梢?a href="/w/%E8%84%91%E5%AE%A4" title="腦室">腦室擴大、腦積水、腦膜強化及腦實質(zhì)內(nèi)不規(guī)則大片狀、斑片狀或粟粒狀低密度影，少數(shù)顯示小梗死灶或出血灶。顱腦MRI可顯示腦實質(zhì)內(nèi)T1呈低信號、T2高信號的圓形或類圓形腫塊、血管周圍間隙擴大，部分呈多發(fā)粟粒狀結(jié)節(jié)樣改變。
新型隱球菌性腦膜炎的鑒別診斷
本病臨床表現(xiàn)、腦脊液常規(guī)、影像學(xué)特點等與結(jié)核性腦膜炎極為相似，兩者鑒別需依靠病原學(xué)證據(jù)。另外，還應(yīng)與病毒性腦炎、腦膿腫、顱內(nèi)腫瘤、腦豬囊尾蚴病(囊蟲病)等相鑒別。
其他腦部真菌病還有曲菌病(aspergillosis)和毛真菌病(mucormycosis)，也應(yīng)注意鑒別。
1.曲菌病(aspergillosis) 系由曲霉菌引起的一組慢性真菌病。曲菌作為一種條件致病菌，廣泛存在于自然界及人類皮膚黏膜表面。本病呈慢性或亞急性起病，少數(shù)免疫功能嚴(yán)重低下者可急性起病，主要表現(xiàn)為腦膿腫所致顱內(nèi)占位性病變癥狀，常有發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、癲癇發(fā)作。此外，依不同感染途徑及膿腫的形成部位，出現(xiàn)不同的局灶性癥狀，如偏癱、失語、共濟失調(diào)、精神異常、視野缺損等，嚴(yán)重者可因腦疝而死亡。
顱腦CT或MRI常顯示單發(fā)或多發(fā)性腦膿腫、腦梗死、出血性梗死等改變。原發(fā)感染部位分泌物如痰液、鼻涕、膿液等直接涂片或培養(yǎng)，可找到菌絲及孢子，但不能作為確診依據(jù)，因這些部位正?？捎星?a href="/w/%E5%AF%84%E7%94%9F" title="寄生">寄生。血清或腦脊液PCR檢測曲霉菌DNA，對早期診斷有重要意義。病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)病變組織菌絲及孢子最有確診意義。
2.毛真菌病(mucormycosis) 是由毛霉目真菌引起的一種少見的致死性真菌病。主要侵犯鼻、腦、肺、胃腸道及皮膚，嚴(yán)重者可經(jīng)血行播散至全身，其中以腦毛真菌病最常見。糖尿病酸中毒為主要誘發(fā)因素，其次見于免疫缺陷性疾病、大量應(yīng)用抗生素、免疫抑制藥、器官移植等患者。感染常始發(fā)于鼻甲、鼻旁竇或咽部，引起蜂窩織炎，進一步侵犯眼眶至腦、腦膜;亦可侵入局部血管，經(jīng)頸內(nèi)動脈而至腦部。
本菌一旦侵入腦內(nèi)，迅速引起腦炎、腦膜炎。多呈急性起病，少數(shù)呈亞急性或慢性。早期表現(xiàn)為鼻塞、頭痛等類鼻竇炎癥狀，后出現(xiàn)發(fā)熱、單側(cè)面部腫脹、疼痛，鼻腔內(nèi)有暗紅色分泌物流出。侵及眼部引起眼瞼水腫、眼球突出并活動受限，瞳孔散大、視力下降甚而失明。腦神經(jīng)常受累，以第V、Ⅶ腦神經(jīng)損傷最多見，出現(xiàn)周圍性面癱、面部麻木、角膜反射消失。動脈血栓形成可致偏癱、失語等，部分出現(xiàn)腦膜刺激征、頭痛、嘔吐、意識障礙。晚期多因顱內(nèi)壓增高致腦疝而死亡。
顱腦CT或MRI顯示腦膿腫、腦梗死、鼻竇混濁、骨質(zhì)破壞、少數(shù)呈腦出血等改變。感染部位分泌物如膿血涕直接涂片鏡檢或培養(yǎng)，可發(fā)現(xiàn)毛霉菌。組織病理學(xué)找到病菌最有確診意義。
新型隱球菌性腦膜炎的并發(fā)癥
1.可出現(xiàn)不同程度意識障礙、精神異常、躁動不安。
2.顱底蛛網(wǎng)膜炎，視神經(jīng)受損最常見，其次為第Ⅷ、 Ⅲ、Ⅶ、 VI 腦神經(jīng)受損。
3.部分病人可出現(xiàn)偏癱、抽搐、失語等局灶性腦組織損害癥狀。
新型隱球菌性腦膜炎的預(yù)防和治療方法
1.鴿可能是主要傳染源，注意防范由此途徑傳染。
2.新型隱球菌多由呼吸道吸入;注意增強體質(zhì)，預(yù)防上呼吸道感染。
4.防治結(jié)核病、糖尿病等易引起隱球菌性腦膜炎或腦膜腦炎。
新型隱球菌性腦膜炎的西醫(yī)治療
(一)治療
1. 兩性霉素B(二性霉素B)是目前公認的首選藥，它能選擇性地與真菌細胞膜上的麥角甾醇結(jié)合，增加細胞膜的通透性，使菌體內(nèi)物質(zhì)外滲，導(dǎo)致真菌死亡。首次劑量為0.5～1mg，第2天為3mg，第3天為5mg，以后每天增加5mg，直至每天0.5～1mg/kg，新鮮配制溶于5%葡萄糖溶液500ml中，避光、緩慢靜脈滴注4～6h以上，總劑量為2～3g，國內(nèi)譚愛蓮等1993年報道一組應(yīng)用二性霉素B (AMB)總劑量小于1g的25例中，20例死亡。該藥靜滴中常出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、嘔吐等，可在用藥前半小時給予解熱鎮(zhèn)痛藥口服或在靜滴同時加地塞米松2～5mg，其他常見副作用有低血鉀、貧血、皮疹、心肌及肝、腎功能損害等，故應(yīng)定期作血清鉀、肝、腎功能、血常規(guī)和心電圖等檢查。
AMB脂質(zhì)體近年來開始應(yīng)用于臨床，它將兩性霉素B (AMB)摻入脂質(zhì)體中，使其凝聚狀態(tài)發(fā)生變化，從而使成為單體的兩性霉素B (AMB)在體內(nèi)緩慢釋放，增加感染灶內(nèi)的兩性霉素B (AMB)濃度，提高療效并降低對機體的毒性。AMB脂質(zhì)體最大的機體耐受量可達25mg/(kg.d)，而兩性霉素B (AMB)最大用量為1mg/(kg.d)。嚴(yán)重病例可合并椎管內(nèi)注射，首次劑量為0.05～0.1mg，用3～5ml自體腦脊液稀釋后，加入1～2mg地塞米松緩慢注入，以后每次增加0.05～0.1mg，每周1～3次，
此方法可迅速減少腦脊液中隱球菌數(shù)目，緩解顱內(nèi)高壓癥狀，副作用為發(fā)熱、下肢麻木、一過性小便潴留、下肢疼痛無力等。目前認為仍有20%～30%患者對AMB治療效果差，因此，主張聯(lián)合應(yīng)用氟康唑或5氟胞嘧啶(5FC)。
2.氟康唑 通過抑制細胞色素P依賴酶，抑制細胞膜麥角甾醇的生物合成而發(fā)揮殺菌作用，該藥易通過血-腦脊液屏障，腦脊液中濃度可達血漿中80%左右，是艾滋病合并隱球菌腦膜炎患者的首選藥?？煽诜蜢o脈滴注，每天200～400mg，副作用較輕，主要為惡心、嘔吐及肝臟損傷。國內(nèi)姚志榮等1998年報道一組應(yīng)用二期療法治療10例隱球菌性腦膜炎患者，前期兩性霉素B (AMB)靜脈滴注合并鞘內(nèi)注射，同時給予氟康唑，至腦脊液培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，繼續(xù)應(yīng)用氟康唑100～200mg口服維持，直至CSF直接鏡檢連續(xù)3次陰性后停藥，結(jié)果10例患者均痊愈，無復(fù)發(fā)。
3. 5氟胞嘧啶 通過阻斷核酸合成，抑制真菌生長。該藥易透過血-腦脊液屏障，但單獨應(yīng)用易產(chǎn)生耐藥性，與兩性霉素B (AMB)并用有協(xié)同作用，能減少兩性霉素B (AMB)用量從而降低其毒性作用。口服劑量為100～150mg/(kg.d)，總劑量為500～1000g(徐俊等，1996)。
本病一經(jīng)確診，需立即抗真菌治療。用藥途徑及療程應(yīng)個體化，一般總療程為2.5～11個月，停藥指征為：臨床癥狀及體征基本消失、CSF、常規(guī)檢查正常、CSF直接鏡檢和培養(yǎng)陰性3～4周(每周1次)、兩性霉素B (AMB)總量達1.5～3g以上。另外，對顱內(nèi)壓增高者應(yīng)用甘露醇及呋塞米(速尿)等脫水劑;顱內(nèi)膿腫或肉芽腫可考慮手術(shù)切除;嚴(yán)重腦積水可行腦脊液分流術(shù)，并加強全身營養(yǎng)支持療法。
(二)預(yù)后
本病目前仍有較高死亡率，死亡原因主要為腦疝。早期被誤診、用藥劑量或療程不足、合并多種基礎(chǔ)疾病、腦脊液壓力過高、應(yīng)用激素或抗生素時間過長者，預(yù)后差，可遺留腦神經(jīng)癱瘓、肢體癱瘓、腦積水等后遺癥。
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