藥理學/嗎啡

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鎮(zhèn)痛藥 阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥 嗎啡 可待因

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【化學結構及構效關系】 嗎啡（morphine）的分子結構由四部分組成：①保留四個雙鍵的氫化菲核（環(huán)A、B、C）；②與菲核環(huán)B相稠合的N-甲基哌啶環(huán)；③連接環(huán)A與環(huán)C的氧橋；④環(huán)A上的一個酚羥基與環(huán)C上的醇羥基。酚羥基氫原子被甲基取代，則鎮(zhèn)痛作用減弱（如可待因）；叔胺氮被烯丙基取代，則不僅鎮(zhèn)痛作用減弱，而且成為嗎啡的拮抗藥，如烯丙嗎啡和納洛酮（表18-1）。

【體內過程】口服后易自胃腸道吸收，但首關消除明顯，生物利用度低，故常用注射給藥。皮下注射后30分鐘已有60%吸收。約1/3與血漿蛋白結合。未結合型嗎啡迅速分布于全身，僅有少量通過血腦屏障，但已足以發(fā)揮中樞性藥理作用。主要在肝內與葡萄糖醛酸結合而失效，其結合物及小量未結合的嗎啡于24小時內大部分自腎排泄。血漿t1/22.5～3小時。嗎啡有小量經(jīng)乳腺排泄，也可通過胎盤進入胎兒體內。

【藥理作用】嗎啡是鎮(zhèn)痛藥的代表，主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及胃腸平滑肌。

1．中樞神經(jīng)系統(tǒng)

（1）鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜 嗎啡有強大選擇性鎮(zhèn)痛作用，皮下注射5～10mg即能明顯減輕或消除疼痛，但意識及其他感覺不受影響。嗎啡對各種疼痛都有效，而對持續(xù)性慢性鈍痛的效力大于間斷性銳痛。嗎啡還有明顯鎮(zhèn)靜作用；并能消除由疼痛所引起的焦慮、緊張、恐懼等情緒反應，因而顯著提高對疼痛的耐受力。隨著疼痛的緩解以及對情緒的影響，可出現(xiàn)欣快癥（euphoria）。如外界安靜，則可使患者入睡。大劑量（15～20mg）時鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用更明顯。一次給藥，鎮(zhèn)痛作用可持續(xù)4～5小時。

對嗎啡鎮(zhèn)痛作用部位曾有研究，我國藥理學者于六十年代初期報道微量嗎啡注入家兔第三腦室周圍能引起鎮(zhèn)痛；以后相繼證明嗎啡注射于第三腦室尾端至第四腦室頭端的神經(jīng)結構均有鎮(zhèn)痛作用，最有效的鎮(zhèn)痛部位是導水管周圍灰質（圖）18-1。

（2）抑制呼吸 治療量嗎啡即可抑制呼吸，使呼吸頻率減慢、潮氣量降低；劑量增大，則抑制增強。急性中毒時呼吸頻率可減慢至3～4次/分。嗎啡可降低呼吸中樞對血液CO2張力的敏感性，同時，對橋腦內呼吸調整中樞也有抑制作用。

（3）鎮(zhèn)咳 嗎啡抑制咳嗽中樞，有鎮(zhèn)咳作用。

（4）其他 嗎啡可縮瞳，針尖樣瞳孔為其中毒特征。嗎啡可引起惡心、嘔吐。

2．消化道 嗎啡可止瀉及致便秘。其原因主要是嗎啡興奮胃腸平滑肌，提高其張力。甚至

表18-1 嗎啡及其衍生物的化學結構

圖18-1 嗎啡鎮(zhèn)痛作用的部位（腦內）箭頭表示第三腦室
（Ⅲ）尾端、導水管周圍灰質及第四腦室（Ⅳ）頭端。
C：尾核；T：丘腦；P：殼核；GP：蒼白球

圖18-2 含腦啡肽的神經(jīng)元與疼痛
疼痛刺激使感覺神經(jīng)末梢興奮并釋放興奮性遞質(可能為P物質),
該遞質與接受神經(jīng)元上的受體結合,將痛覺沖動傳入腦內.感覺神經(jīng)元末梢上
存在阿片受體,含腦啡肽的神經(jīng)元釋放腦啡肽,后者與阿片受體結合,
減少感覺神經(jīng)末梢釋放P物質,從而防止痛覺沖動傳入腦內.E:腦啡肽;SP:P物質

達到痙攣的程度。由于胃竇部及十二指腸上部張力提高，蠕動受抑制，胃排空延遲；小腸及大腸平滑肌張力提高，使推進性蠕動減弱，食糜通過延緩；回盲瓣及肛門括約肌張力提高，腸內容物通過受阻；此外，嗎啡抑制消化液的分泌，使食物消化延緩；加上嗎啡對中樞的抑制，使患者便意遲鈍，因而引起便秘。治療量嗎啡引起膽道奧狄括約肌痙攣性收縮，使膽道排空受阻，膽囊內壓力明顯提高，可導致上腹不適甚至膽絞痛。阿托品可部分緩解之。

3．心血管系統(tǒng) 嗎啡擴張阻力血管及容量血管，引起體位性低血壓，其降壓作用是由于它使中樞交感張力降低，外周小動脈擴張所致。降壓作用可部分地被抗組胺藥所對抗，因而該作用部分地與嗎啡釋放組胺有關。嗎啡抑制呼吸，使體內CO₂蓄積，故致腦血管擴張而顱內壓增高。

4．其他 治療量嗎啡能提高膀胱括約肌張力，導致尿潴留；還能促進垂體后葉釋放抗利尿激素；大劑量嗎啡能收縮支氣管。

【作用機制】現(xiàn)有資料證明，在體內存在有“抗痛系統(tǒng)”，它由腦啡肽神經(jīng)元、腦啡肽及阿片受體共同組成。去極化或刺激腦啡肽神經(jīng)通路可引起腦啡肽釋放，并依賴于鈣離子。在正常情況下約有20%～30%的阿片受體與腦啡肽結合，起著疼痛感覺的調控作用，維持正常痛閾，發(fā)揮生理性止痛機能，鎮(zhèn)痛藥的作用是激動阿片受體，激活了腦內“抗痛系統(tǒng)”，阻斷痛覺傳導，產生中樞性鎮(zhèn)痛作用。

1．阿片受體及內源性阿片樣活性物質 七十年代初證實了腦內有阿片受體，而且各種鎮(zhèn)痛藥與阿片受體的親和力與它們的鎮(zhèn)痛效力之間呈現(xiàn)高度相關性。阿片受體在腦內分布廣泛而不均勻，受體密度較高的部位如脊髓膠質區(qū)、丘腦內側、腦室及導水管周圍灰質都是和疼痛刺激的傳入、痛覺的整合及感受有關的神經(jīng)結構；而受體密度最高的邊緣系統(tǒng)以及藍斑核，則多是與情緒及精神活動有關的腦區(qū)。中腦蓋前核的阿片受體可能與縮瞳有關。延腦的孤束核處的阿片受體與藥物引起的鎮(zhèn)咳、呼吸抑制、中樞交感張力降低有關。腦干極后區(qū)、孤束核、迷走神經(jīng)背核等部位的阿片受體與胃腸活動有關。腸肌本身也有阿片受體。

阿片受體的發(fā)現(xiàn)提示腦內可能存在相應的內源性阿片樣活性物質，不久即自腦內分離出兩種五肽，即甲硫氨酸腦啡肽（M-enkephalin）和亮氨酸腦啡肽（L-enkephalin），它們在腦內的分布與阿片受體的分布近似，并能與阿片受體呈立體特異性結合而產生嗎啡樣作用，這種作用可被嗎啡拮抗藥納洛酮所拮抗。繼發(fā)現(xiàn)腦啡肽之后，又自垂體中分離出幾種較大的肽類，稱為內啡肽（endorphins），如β-內啡肽（β-endorphin）及強啡肽（dynorphin A）。迄今已發(fā)現(xiàn)近20種作用與阿片生物堿相似的肽類，統(tǒng)稱為內阿片樣肽（或內阿片肽）。內阿片肽可能是神經(jīng)遞質或神經(jīng)調質（即調節(jié)神經(jīng)遞質釋放的物質）或神經(jīng)激素，在機體內起著痛覺感受的調控或內源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)以及調節(jié)心血管及胃腸功能的作用，例如在脊髓感覺神經(jīng)末梢已發(fā)現(xiàn)阿片受體，實驗資料提示腦啡肽可能通過抑制感覺神經(jīng)末梢釋放一種興奮性遞質（P物質），從而干擾痛覺沖動傳入中樞（圖18-2）。至于嗎啡類藥物的作用機制則可能是通過與不同腦區(qū)的阿片受體結合，模擬內阿片肽而發(fā)揮作用的。

2．阿片受體的多型性、亞型及其效應 通過對阿片受體配體結合的實驗研究，現(xiàn)認為阿片受體可分為μ、δ、κ、及σ型，μ、δ及σ型各又可分為1和2兩種亞型。對各型激動時的效應不同；各種內阿片肽對不同型阿片受體的親和力不同，現(xiàn)認為亮氨酸腦啡肽及強啡肽分別為δ及κ受體的內源性配體，而μ受體及σ受體的內源性配體則尚未明確。嗎啡類藥物對不同型的親和力及內在活性都不完全相同，因此有些藥物是激動藥（如嗎啡、哌替啶）；有些是拮抗藥（如納洛酮）；還有些藥物對一型是拮抗藥，而對另一型則是激動藥或部分激動藥（如噴他佐辛、烯丙嗎啡、丁丙諾啡）（表18-2）。近來有研究指出阿片受體之間可能存在變構關系，如與嗎啡結合的受體（μ）和與腦啡肽結合的受體（δ）是一個蛋白質分子或一處復合體上的不同結合點；β-內啡肽有兩個結合點，即氨基端的腦啡肽結合點和羧基端的嗎啡結合點；對其中一個結合點的作用可以變構影響另一結合點的結合性能。

表18-2 激動各型阿片受體時的效應及藥物作用比較

注：（+）表示為部分激動藥   ^*拮抗作用

【臨床應用】

1．鎮(zhèn)痛 嗎啡對各種疼痛都有效，但久有易成癮，所以除癌癥劇痛可長期應用外，一般僅短期用于其他鎮(zhèn)痛藥無效時的急性銳痛如嚴重創(chuàng)傷、燒傷等。對于心肌梗塞引起的劇痛，如果血壓正常，可用嗎啡止痛；此外，由于嗎啡有鎮(zhèn)靜及擴張血管作用，可減輕患者的焦慮情緒及心臟負擔，更有利于治療。

2．心原性哮喘 對于左心衰竭突然發(fā)生急性肺水腫而引起的呼吸困難（心原性哮喘），除應用強心甙、氨茶堿及吸入氧氣外，靜脈注射嗎啡?？僧a生良好效果。其作用機制是由于嗎啡擴張外周血管，降低外周阻力；同時其鎮(zhèn)靜作用有利于消除患者的焦慮恐懼情緒；因而可減輕心臟負荷。此外，嗎啡降低呼吸中樞對CO₂的敏感性，使急促淺表的呼吸得以緩解。但對于休克、昏迷及嚴重肺功能不全者禁用。

3．止瀉 適用于急、慢性消耗性腹瀉以減輕癥狀?？蛇x用阿片酊或復方樟腦酊；如為細菌感染，應同時服用抗菌藥。

【不良反應】

1．治療量嗎啡有時可引起眩暈、惡心、嘔吐、便秘、排尿困難、膽絞痛、呼吸抑制、嗜睡等副作用。

2．連續(xù)反復多次應用嗎啡易產生耐受性及成癮，一旦停藥，即出現(xiàn)戒斷癥狀，表現(xiàn)為興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉，甚至虛脫、意識喪失等。若給以治療量嗎啡，則癥狀立即消失。成癮者為追求嗎啡的欣快癥及避免停藥所致戒斷癥狀的痛苦，常不擇手段獲取嗎啡（稱為“強迫性覓藥行為”），危害極大。故對嗎啡等成癮性藥物應嚴格控制使用，并按國家頒布的《麻醉藥品管理條例》嚴格管理。嗎啡耐受性與成癮性的產生主要由于神經(jīng)組織對嗎啡的適應性；與嗎啡成癮及戒斷癥狀有直接聯(lián)系的是藍斑核，該核由去甲腎上腺素能神經(jīng)元組成，且有阿片受體密集；嗎啡或腦啡肽均可抑制藍斑核放電，當動物對嗎啡耐受或成癮后，該核放電也出現(xiàn)耐受，一旦停用嗎啡，則放電加速，同時出現(xiàn)戒斷癥狀，提示戒斷癥狀與藍斑核去甲腎上腺素能神經(jīng)元活動增強有關。據(jù)報道，能抑制藍斑核放電的可樂定可緩解嗎啡戒斷癥狀。

【急性中毒】表現(xiàn)為昏迷、瞳孔極度縮小（嚴重缺氧時則瞳孔散大）、呼吸高度抑制、血壓降低甚至休克。呼吸麻痹是致死的主要原因。需用人工呼吸、給氧搶救；嗎啡拮抗藥納洛酮對嗎啡之呼吸抑制有顯著效果，如用藥無效，則嗎啡中毒的診斷可疑。

【禁忌證】嗎啡能通過胎盤或乳汁抑制胎兒或新生兒呼吸，同時能對抗催產素對子宮的興奮作用而延長產程（原因未明），故禁用于分娩止痛及哺乳婦女止痛。由于抑制呼吸及抑制咳嗽反射以及釋放組胺而致支氣管收縮，故禁用于支氣管哮喘及肺心病患者。顱腦損傷所致顱內壓增高的患者、肝功能嚴重減退患者禁用。

參看

• 嗎啡

阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥 | 可待因

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