生物堿
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定義
生物堿（Alkaloid）
生物堿（alkaloid）是存在于自然界（主要為植物，但有的也存在于動(dòng)物）中的一類含氮的堿性有機(jī)化合物，有似堿的性質(zhì)，所以過去又稱為贗堿。大多數(shù)有復(fù)雜的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，氮素多包含在環(huán)內(nèi)，有顯著的生物活性，是中草藥中重要的有效成分之一。具有光學(xué)活性。但也有少數(shù)生物堿例外。
如麻黃堿是有機(jī)胺衍生物，氮原子不在環(huán)內(nèi)；咖啡因雖為含氮的雜環(huán)衍生物，但堿性非常弱，或基本上沒有堿性；秋水仙堿幾乎完全沒有堿性，氮原子也不在環(huán)內(nèi)……等。由于它們均來源于植物的含氮有機(jī)化合物，而又有明顯的生物活性，故仍包括在生物堿的范圍內(nèi)。而有些來源于天然的含氮有機(jī)化合物，如某些維生素、氨基酸、肽類，習(xí)慣上又不屬于“生物堿"，所以"生物堿"一詞到現(xiàn)在還未有嚴(yán)格而確切的定義。
種類
已知生物堿種類很多，約在2，000種以上，有一些結(jié)構(gòu)式還沒有完全確定。它們結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，可分為59種類型。隨著新的生物堿的發(fā)現(xiàn)，分類也將隨之而更新。由于生物堿的種類很多，各具有不同的結(jié)構(gòu)式，因此彼此間的性質(zhì)會(huì)有所差異。但生物堿均為含氮的有機(jī)化合物，總有些相似的性質(zhì)，如：
形態(tài)：
大多數(shù)生物堿是結(jié)晶形固體；有些是非結(jié)晶形粉末；還有少數(shù)在常溫時(shí)為液體，如煙堿（Nicotine）,毒芹堿（Coniine）等?！ ?/p>
類型
按照生物堿的基本結(jié)構(gòu)，已可分為60類左右。下面介紹一些主要類型：有機(jī)胺類(麻黃堿、益母草堿、秋水仙堿)、吡咯烷類(古豆堿、千里光堿、野百合堿)、吡啶類(菸堿、檳榔堿、半邊蓮堿)、異喹啉類(小檗堿、嗎啡、粉防己堿)、吲哚類(利血平、長春新堿、麥角新堿)、莨菪烷類(阿托品、東莨菪堿)、咪唑類(毛果蕓香堿)、喹唑酮類(常山堿)、嘌呤類(咖啡堿、茶堿)、甾體類(茄堿、浙貝母堿、澳洲茄堿)、二萜類(烏頭堿、飛燕草堿)、其它類(加蘭他敏、雷公藤堿)。
顏色
：一般為無色。只有少數(shù)帶有顏色，例如小 堿（Berberine）、木蘭花堿（Magnoflorine）、蛇根堿（Serpentine）等均為黃色。
味感：
不論生物堿本身或其鹽類，多具苦味，有些味極苦而辛辣，還有些刺激唇舌的焦灼感。
酸堿反應(yīng)：
大多呈堿性反應(yīng)。但也有呈中性反應(yīng)的，如秋水仙堿；也有呈酸性反應(yīng)的，如茶堿和可可豆堿；也有呈兩性反應(yīng)的，如嗎啡（Morphine）和檳榔堿（Arecaadine）?！ ?/p>
溶解度：
大多數(shù)生物堿均幾乎不溶或難溶于水。能溶于氯仿、乙醚、酒精、丙酮、苯等有機(jī)溶劑。也能溶于稀酸的的水溶液而成鹽類。生物堿的鹽類大多溶于水。但也有不少例外，如麻黃堿（Ephedrine）可溶于水，也能溶于有機(jī)溶劑。又如煙堿、麥角新堿（Ergonovine）等在水中也有較大的溶解度?！ ?/p>
旋光性：
大多數(shù)生物堿含有不對稱碳原子，有旋光性，多數(shù)呈左旋光性。只有少數(shù)生物堿，分子中沒有不對稱碳原子，如那碎因（Narceine）則無旋光性。還有少數(shù)生物堿，如煙堿，北美黃連堿（Hydrastine）等在中性溶液中呈左旋性，在酸性溶液中則變?yōu)橛倚??！ ?/p>
揮發(fā)性：
在常壓時(shí)絕大多數(shù)生物堿均無揮發(fā)性。直接加熱先熔融，繼被分解；也可能熔融而同時(shí)分解。只有在高度真空下才能因加熱而有升華現(xiàn)象。但也有些例外，如麻黃堿，在常壓下也有揮發(fā)性；咖啡因在常壓時(shí)加熱至180。C以上，即升華而不分解。生物堿大都用于醫(yī)藥治療及研究。少數(shù)品種用于分析[如白路新（Brucine）測定硝酸鹽]或作為對比樣品。 生物堿一般性質(zhì)較穩(wěn)定，在貯存上除避光外，不需特殊貯存保管?！ ?/p>
分布規(guī)律：
1）絕大多數(shù)生物堿分布在高等植物，尤其是雙子葉植物中，如毛茛科、罌粟科、防己科、茄科、夾竹桃科、蕓香科、豆科、小檗科等。（2）極少數(shù)生物堿分布在低等植物中。（3）同科同屬植物可能含相同結(jié)構(gòu)類型的生物堿。（4）一種植物體內(nèi)多有數(shù)種或數(shù)十種生物堿共存，且它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)有相似之處。
存在形式：有機(jī)酸鹽、無機(jī)酸鹽、游離狀態(tài)、酯、苷等。
生物堿的常見結(jié)構(gòu)類型有哪些
這一部分內(nèi)容需要結(jié)合后面的重點(diǎn)中藥（如麻黃、黃連、洋金花、苦參、漢防己、馬錢子、烏頭等）中所含的生物堿的結(jié)構(gòu)類型去掌握。重要類型包括：
吡啶類：主要是喹喏里西啶類（苦參所含生物堿，如苦參堿）。
莨菪烷類：洋金花所含生物堿，如莨菪堿。
異喹啉類：主要有芐基異喹啉類（如罌粟堿）、雙芐基異喹啉類（漢防己所含生物堿，如漢防己甲素）、原小檗堿類（黃連所含生物堿，如小檗堿）和嗎啡類（如嗎啡、可待因）。
吲哚類：主要有色胺吲哚類（如吳茱萸堿）、單萜吲哚類（馬錢子所含生物堿，如士的寧）、二聚吲哚類（如長春堿、長春新堿）。
萜類：烏頭所含生物堿（如烏頭堿）、紫杉醇。
甾體：貝母堿
有機(jī)胺類：麻黃所含生物堿，如麻黃堿、偽麻黃堿?！ ?/p>
生物堿的物理性質(zhì)有哪些
這一部分內(nèi)容需要重點(diǎn)掌握某些生物堿特殊的物理性質(zhì)，主要包括：
液體生物堿：煙堿、檳榔堿、毒藜堿。
具揮發(fā)性的生物堿：麻黃堿、偽麻黃堿。
具升華性的生物堿：咖啡因
具甜味的生物堿：甜菜堿
有顏色的生物堿：小檗堿、蛇根堿、小檗紅堿。
另外需注意生物堿的旋光性受多種因素的影響，如溶劑、pH值、生物堿存在狀態(tài)等。同時(shí)生物堿的旋光性影響其生理活性，通常左旋體的生理活性強(qiáng)于右旋體。
苦參生物堿的結(jié)構(gòu)類型是什么？其理化性質(zhì)和提取分離方法有哪些？
（1）結(jié)構(gòu)類型
苦參所含生物堿主要是苦參堿和氧化苦參堿。此外還含有羥基苦參堿、N-甲基金雀花堿、安那吉堿、巴普葉堿和去氫苦參堿（苦參烯堿）等。這些生物堿都屬于喹喏里西啶類衍生物。除N-甲基金雀花堿外，均由兩個(gè)哌啶環(huán)共用一個(gè)氮原子稠合而成。分子中均有2個(gè)氮原子，一個(gè)是叔胺氮，一個(gè)是酰胺氮。
（2）理化性質(zhì)
堿性：苦參中所含生物堿均有兩個(gè)氮原子。一個(gè)為叔胺氮（N-1），呈堿性；另一個(gè)為酰胺氮（N-16），幾乎不顯堿性，所以它們只相當(dāng)于一元堿。苦參堿和氧化苦參堿的堿性比較強(qiáng)。
溶解性：苦參堿的溶解性比較特殊，不同于一般的叔胺堿，它既可溶于水，又能溶于氯仿、乙醚等親脂性溶劑。氧化苦參堿是苦參堿的氮氧化物，具半極性配位鍵，其親水性比苦參堿更強(qiáng)，易溶于水，難溶于乙醚，但可溶于氯仿。
極性：苦參生物堿的極性大小順序是：氧化苦參堿＞羥基苦參堿＞苦參堿。
（3）提取分離
苦參以稀酸水滲漉，酸水提取液通過強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂提取總生物堿?？鄥A和氧化苦參堿的分離，利用二者在乙醚中的溶解度不同進(jìn)行?！ ?/p>
麻黃生物堿的結(jié)構(gòu)類型是什么
其理化性質(zhì)、鑒別反應(yīng)和提取分離方法有哪些
（1）結(jié)構(gòu)類型
麻黃中含有多種生物堿，以麻黃堿和偽麻黃堿為主，其次是甲基麻黃堿、甲基偽麻黃堿和去甲基麻黃堿、去甲基偽麻黃堿。麻黃生物堿分子中的氮原于均在側(cè)鏈上，屬于有機(jī)胺類生物堿。麻黃堿和偽麻黃堿屬仲胺衍生物，且互為立體異構(gòu)體，它們的結(jié)構(gòu)區(qū)別在于Cl的構(gòu)型不同。
（2）理化性質(zhì)
揮發(fā)性：麻黃堿和偽麻黃堿的分子量較小，具有揮發(fā)性。
堿性：麻黃堿和偽麻黃堿為仲胺生物堿，堿性較強(qiáng)。由于偽麻黃堿的共軛酸與
C2-OH形成分子內(nèi)氫鍵穩(wěn)定性大于麻黃堿，所以偽麻黃堿的堿性強(qiáng)于麻黃堿。
溶解性：由于麻黃堿和偽麻黃堿的分子較小，其溶解性與一般生物堿不完全相同，既可溶于水，又可溶于氯仿，但偽麻黃堿在水中的溶解度較麻黃堿小。麻黃堿和偽麻黃堿形成鹽以后的溶解性能也不完全相同，如草酸麻黃堿難溶于水，而草酸偽麻黃堿易溶于水；鹽酸麻黃堿不溶于氯仿，而鹽酸偽麻黃堿可溶于氯仿。
（3）鑒別反應(yīng)
麻黃堿和偽麻黃堿不能與大數(shù)生物堿沉淀試劑發(fā)生反應(yīng)，但可用下述反應(yīng)鑒別：
二硫化碳-硫酸銅反應(yīng)
屬于仲胺的麻黃堿和偽麻黃堿產(chǎn)生棕色沉淀。屬于叔胺的甲基麻黃堿、甲基偽麻黃堿和屬于伯胺的去甲基麻黃堿、去甲基偽麻黃堿不反應(yīng)。
銅絡(luò)鹽反應(yīng) 麻黃堿和偽麻黃堿的水溶液加硫酸銅、氫氧化鈉，溶液呈藍(lán)紫色。
（4）提取分離
溶劑法：利用麻黃堿和偽麻黃堿既能溶于水，又能溶于親脂性有機(jī)溶劑的性質(zhì)，以及麻黃堿草酸鹽比偽麻黃堿草酸鹽在水中溶解度小的差異，使兩者得以分離。方法為麻黃用水提取，水提取液堿化后用甲苯萃取，甲苯萃取液流經(jīng)草酸溶液，由于麻黃堿草酸鹽在水中溶解度較小而結(jié)晶析出，而偽麻黃堿草酸鹽留在母液中。
水蒸汽蒸餾法：麻黃堿和偽麻黃堿在游離狀態(tài)時(shí)具有揮發(fā)性，可用水蒸汽蒸餾法從麻黃中提取。
離子交換樹脂法：利用生物堿鹽能夠交換到強(qiáng)酸型陽離子交換樹脂柱上，而麻黃堿的堿性較偽麻黃堿弱，先從樹脂柱上洗脫下來，從而使兩者達(dá)到分離。
生物堿類藥物（重點(diǎn)在鑒別，N的位置，有哪些電效應(yīng)）
苯烴胺類（鹽酸麻黃堿和鹽酸偽麻黃堿）
氮原子在側(cè)鏈上，堿性較一般生物堿強(qiáng)，易與酸成鹽。
阿托品和山莨菪堿是由托烷衍生的醇（莨菪醇）和莨菪酸縮合而成，具有酯結(jié)構(gòu)。分子結(jié)構(gòu)中，氮原子位于五元酯環(huán)上，故堿性也較強(qiáng)，易與酸成鹽。
奎寧和奎尼丁為喹啉衍生物，其結(jié)構(gòu)分為喹啉環(huán)和喹啉堿兩個(gè)部分，各含一個(gè)氮原子，喹啉環(huán)含芳香族氮，堿性較弱；喹啉堿微脂環(huán)氮，堿性強(qiáng)。
嗎啡分子中含有酚羥基和叔胺基團(tuán)，故屬兩性化合物，但堿性略強(qiáng)；可待因分子中無酚羥基，僅存在叔胺基團(tuán)，堿性較嗎啡強(qiáng)。
吲哚類（硝酸士的寧和利血平）
士的寧和利血平分子中含有兩個(gè)堿性強(qiáng)弱不同的氮原子，N1處于脂肪族碳鏈上，堿性較N2強(qiáng)，故士的寧堿基與一分子硝酸成鹽。
黃嘌呤類（咖啡因和茶堿）
咖啡因和茶堿分子結(jié)構(gòu)中含有四和氮原子，但受鄰位羰基吸電子的影響，堿性弱，不易與酸結(jié)合成鹽，其游離堿即供藥用。
鑒別試驗(yàn)：特征鑒別反應(yīng)。
1.雙縮脲反應(yīng)系芳環(huán)側(cè)鏈具有氨基醇結(jié)構(gòu)的特征反應(yīng)。
鹽酸麻黃堿和偽麻黃堿在堿性溶液中與硫酸銅反應(yīng)，Cu2+與仲胺基形成紫堇色配位化合物，加入乙醚后，無水銅配位化合物及其有2 個(gè)結(jié)晶水的銅配位化合物進(jìn)入醚層，呈紫紅色，具有4個(gè)結(jié)晶水的銅配位化合物則溶于水層呈藍(lán)色。
2.Vitali反應(yīng)系托烷生物堿的特征反應(yīng)。
硫酸阿托品和氫溴酸山莨菪堿等托烷類藥物均顯莨菪酸結(jié)構(gòu)反應(yīng)，與發(fā)煙硝酸共熱，即得黃色的三硝基（或二硝基）衍生物，冷后，加醇制氫氧化鉀少許，即顯深紫色。
3.綠奎寧反應(yīng)系含氧喹啉（喹啉環(huán)上含氧）衍生物的特征反應(yīng)硫酸奎寧和硫酸奎尼丁都顯綠奎寧反應(yīng)，在藥物微酸性水溶液中，滴加微過量的溴水或氯水，再加入過量的氨水溶液，即顯翠綠色。
4.Marquis反應(yīng)系嗎啡生物堿的特征反應(yīng)。
取得鹽酸嗎啡，加甲醛試液，即顯紫堇色。靈敏度為0.05μg. 5.Frohde反應(yīng)系嗎啡生物堿的特征反應(yīng)。
鹽酸嗎啡加鉬硫酸試液0.5ml，即顯紫色，繼變?yōu)樗{(lán)色，最后變?yōu)樽鼐G色。靈敏度為0.05μg. 6.官能團(tuán)反應(yīng)系吲哚生物堿的特征反應(yīng)。
利血平結(jié)構(gòu)中吲哚環(huán)上的β位氫原子較活潑，能與芳醛縮合顯色。
與香草醛反應(yīng)。利血平與香草醛試液反應(yīng)，顯玫瑰紅色。
與對-二甲氨基苯甲醛反應(yīng)。利血平加對-二氨基苯甲醛，冰醋酸與硫酸，顯綠色，再加冰醋酸，轉(zhuǎn)變?yōu)榧t色。
5.紫脲酸反應(yīng)系黃嘌呤類生物堿的特征反應(yīng)。
咖啡因和茶堿中加鹽酸與氯酸鉀，在水浴上蒸干，遇氨氣即生成四甲基紫脲酸銨，顯紫色，加氫氧化鈉試液，紫色即消失。
6.還原反應(yīng)系鹽酸嗎啡與磷酸可待因的區(qū)分反應(yīng)。
嗎啡具弱還原性。本品水溶液加稀鐵氰化鉀試液，嗎啡被氧化生成偽嗎啡，而鐵氰化鉀被還原為亞鐵氰化鉀，再與試液中的三氯化鐵反應(yīng)生成普魯士藍(lán)。
可待因無還原性，不能還原鐵氰化鉀，故此反應(yīng)為嗎啡與磷酸可待因的區(qū)分反應(yīng)?！ ?/p>
特殊雜質(zhì)檢查
：
利用藥物和雜質(zhì)在物理性質(zhì)上的差異。
硫酸奎寧中“氯仿-乙醇中不溶物”的檢查鹽酸嗎啡中“其它生物堿”的檢查旋光性的差異：用于硫酸阿托品中“莨菪堿”的檢查對光選擇性吸收的差異：利血平生產(chǎn)或儲(chǔ)存過程中，光照和有氧存在下均易氧化變質(zhì)，氧化產(chǎn)物發(fā)出熒光。因此規(guī)定：供試品置紫外光燈（365nm）下檢視，不得顯明顯熒光。
吸附性質(zhì)的差異：硫酸奎寧制備過程中可能存在“其它金雞納堿”。利用吸附性質(zhì)的差異，采用硅膠G薄層進(jìn)行檢查。規(guī)定限度為0.5%.利用藥物和雜質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)上的差異。
與一定試劑反應(yīng)產(chǎn)生沉淀硫酸阿托品制備過程中可能帶入（如莨菪堿、顛茄堿）雜質(zhì)，因此需要檢查“其它生物堿”。利用其它生物堿堿性弱于阿托品的性質(zhì)，取供試品的鹽酸水溶液，加入氨試液，立即游離，發(fā)生渾濁。規(guī)定0.25g藥物中不得發(fā)生渾濁。
與一定試劑產(chǎn)生顏色反應(yīng)① 鹽酸嗎啡中阿撲嗎啡的檢查② 鹽酸嗎啡中罌粟堿的檢查③ 磷酸可待因中嗎啡的檢查④ 硝酸士的寧中馬錢子堿的檢查含量測定非水溶液滴定法：
生物堿類藥物一般具有弱堿性，通常可在冰醋酸或醋酐等酸性溶液中，用高氯酸滴定液直接滴定，以指示劑或電位法確定終點(diǎn)。
⑴氫鹵酸鹽的滴定在滴定生物堿的氫鹵酸鹽時(shí)，一般均預(yù)先在冰醋酸中加入醋酸汞的冰醋酸溶液，使氫鹵酸生成在冰醋酸中難解離的鹵化汞，從而消除氫鹵酸對滴定反應(yīng)的不良影響。
加入的醋酸汞量不足時(shí)，可影響滴定終點(diǎn)而使結(jié)果偏低，過量的醋酸汞（理論量的1～3倍）并不影響測定的結(jié)果。
⑵硫酸鹽的測定硫酸為二元酸，在水溶液中能完成二級電離，生成SO42-，但在冰醋酸介質(zhì)中，只能離解為HSO4-，不再發(fā)生二級離解。因此，生物堿的硫酸鹽，在冰醋酸的介質(zhì)中只能被滴定至生物堿的硫酸氫鹽。
硫酸阿托品的含量測定。溶劑：冰醋酸和醋酐，指示劑：結(jié)晶紫，滴定液：高氯酸。至溶液顯純藍(lán)色。
硫酸奎寧的含量測定。1摩爾的硫酸奎寧可消耗3摩爾的高氯酸。
硫酸奎寧片的含量測定。硫酸奎寧經(jīng)強(qiáng)堿溶液堿化，生成奎寧游離堿，在與高氯酸反應(yīng)，因此1摩爾的硫酸奎寧可消耗4摩爾的高氯酸。
⑶硝酸鹽的測定：
硝酸在冰醋酸介質(zhì)中雖為弱酸，但是他具有氧化性，可以使指示劑變色，所有采用非水溶液滴定法測定生物堿硝酸鹽時(shí)，一般不用指示劑而用電位法指示終點(diǎn)。
如硝酸士的寧。
⑷磷酸鹽的測定：
磷酸在冰醋酸介質(zhì)中的酸性極弱，不影響滴定反應(yīng)的定量完成，可按常法測定。
磷酸可待因。
提取中和法提取中和法是根據(jù)生物堿鹽類能溶于水而生物堿不溶于水的特性，可以采用有機(jī)溶劑提取后測定?！ ?/p>
堿化、提取、滴定
。按下列任何一種方法處理后測定
① 將有機(jī)溶劑蒸干，于殘?jiān)屑佣窟^量的酸滴定液使溶解，再用堿滴定液回滴剩余的酸；若生物堿易揮發(fā)或分解，應(yīng)在蒸至近干時(shí)，先加入酸滴定液“固定”生物堿，再繼續(xù)加熱除去殘余的有機(jī)溶劑，放冷后完成滴定。
② 將有機(jī)溶劑蒸干，于殘?jiān)屑由倭恐行砸掖际谷芙猓魏斡盟岬味ㄒ褐苯拥味ā?/p>
③ 不蒸去有機(jī)溶劑，而直接于其中加定量過量的酸滴定液，振搖，將生物堿轉(zhuǎn)提入酸液中，分出酸液置另一錐形瓶中，有機(jī)溶劑層再用水分次振搖提取，合并水提取液和酸液，最后用堿滴定液回滴定。
測定條件的選擇能使生物堿游離的堿化試劑有氨水、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鈣和氧化鎂等。但強(qiáng)堿不適用于下列生物堿類藥物的游離：
① 含酯結(jié)構(gòu)的藥物，如阿托品和利血平等，與強(qiáng)堿接觸，易引起分解。
② 含酚結(jié)構(gòu)的藥物，如嗎啡，可與強(qiáng)堿形成酚鹽而溶于水，難以被有機(jī)溶劑提取。
③ 含脂肪性共存物的藥物，當(dāng)有脂肪性物質(zhì)與生物堿共存時(shí)，堿化后易發(fā)生乳化，使提取不完全。
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