老年人藥物性肝病
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藥物性肝病(drug-induced hepatic disease)簡(jiǎn)稱藥肝。是指由于藥物本身或其代謝產(chǎn)物引起肝臟損害。可以發(fā)生在以往沒(méi)有肝病史的健康者或原來(lái)就有嚴(yán)重疾病的病人。在使用某種藥物后發(fā)生不同程度的肝臟損害，均稱藥肝。目前至少有600多種藥物可引起藥肝，主要臨床表現(xiàn)為肝細(xì)胞壞死，膽汁淤積，細(xì)胞內(nèi)微脂滴沉積或慢性肝炎，肝硬化等。
目錄 |
老年人藥物性肝病的病因
(一)發(fā)病原因
能引起不同程度肝損害的藥物有數(shù)百種，其中以中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的藥物如氯丙嗪、安定;化學(xué)療法藥物如磺胺類、異煙肼、利福平，對(duì)氨基水楊酸等，抗生素：紅霉素，苯甲異惡唑青霉素;抗病毒藥：齊多夫定，解熱鎮(zhèn)痛藥如吲哚美辛、保泰松、對(duì)乙酰氨基酚，水楊酸等，抗癌藥如氨甲喋啶，6-硫嘌呤，5-氟尿嘧啶;其他如睪酮類，雌激素類，某些黃體酮避孕藥，抗甲狀腺藥，以及某些中藥如黃藥子，蒼耳子等也可造成藥物性肝損害。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.發(fā)病機(jī)理
(1)藥物及其中間代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性作用，此類與劑量呈正相關(guān)，潛伏期短，造成肝細(xì)胞壞死?？梢灶A(yù)知。
(2)機(jī)體對(duì)藥物的過(guò)敏反應(yīng)或藥物特異質(zhì)反應(yīng)生成中間代謝產(chǎn)物的過(guò)敏反應(yīng)。其過(guò)敏性肝損害又可分為“郁膽型”肝炎和“肝炎型”肝炎，對(duì)肝臟損害程度與攝入藥量無(wú)關(guān)，潛伏期多數(shù)較長(zhǎng)，事前不能預(yù)測(cè)。此類有遺傳傾向，可能由于遺傳性酶缺陷的結(jié)果。
2.病理 藥物性肝損害的程度差別很大，臨床病理分型如下：
(1)急性型：
①肝細(xì)胞型：
A.肝炎型：輕者呈點(diǎn)狀或灶狀壞死，重者呈急性亞急性重型肝炎，見(jiàn)于四氯化碳，對(duì)乙酰氨基酚，異煙肼和氟烷等藥物引起。
B.脂肪肝型：肝細(xì)胞脂肪性變，同時(shí)還可以有壞死，炎癥和郁膽，見(jiàn)于大量靜滴四環(huán)素門冬酰胺酶。
②肝內(nèi)郁膽型：
A.單純郁膽型：肝小葉中心區(qū)的肝內(nèi)郁膽，一般無(wú)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損害，亦無(wú)炎癥反應(yīng)。見(jiàn)睪酮的衍生物，以甲睪酮所致的黃疸為多見(jiàn)，口服避孕藥亦可出現(xiàn)黃疸。
B.郁膽伴炎癥：毛細(xì)血管，肝細(xì)胞和星狀細(xì)胞內(nèi)有膽汁郁積，在小葉中心區(qū)更為顯著，伴有匯管區(qū)炎細(xì)胞浸潤(rùn)及灶狀壞死。代表性藥物氯丙嗪。
③混合型：不少藥物所致的肝損害不易明確分類。病理改變以肝實(shí)質(zhì)損害為主，有灶性中央?yún)^(qū)，甚至帶狀或大片壞死等，有時(shí)可伴有輕度郁膽。
(2)慢性型：
①慢性肝炎型：有些藥物可引起慢性活動(dòng)性肝炎，其病理變化與自身免疫性活動(dòng)性肝炎相似，包括肝小葉周圍碎片狀壞死，匯管區(qū)和肝小葉內(nèi)炎細(xì)胞浸潤(rùn)，小葉界板破壞，纖維組織增生等。可并發(fā)亞急性重型肝炎的改變。見(jiàn)于異煙肼，磺胺、氟烷、丙基硫氧咪啶。
②肝硬化型：氨甲喋啶、無(wú)機(jī)砷劑、門冬酰胺酶等，可發(fā)生肝細(xì)胞脂肪變性，肝纖維化或門脈性肝硬化的病理改變。
③慢性郁膽型：肝臟病理顯示毛細(xì)膽管內(nèi)膽栓，肝細(xì)胞和星狀細(xì)胞內(nèi)膽色素沉著，小膽管增生和假小膽管形成。
④其他：長(zhǎng)期口服避孕藥引起肝臟結(jié)節(jié)增生性轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致良性肝腺瘤。睪酮的衍生物可導(dǎo)致良性和惡性肝腫瘤。保泰松、苯妥英鈉引起肝臟肉芽腫。有些藥物引起肝內(nèi)靜脈閉塞及肝靜脈血栓形成。
老年人藥物性肝病的癥狀
有接受藥物史。急性藥物性肝病最為常見(jiàn)，以肝細(xì)胞壞死為主時(shí)，臨床表現(xiàn)酷似急性病毒性肝炎：發(fā)熱，食欲不振，乏力，惡心，黃疸和血清轉(zhuǎn)氨酶升高(正常的2～30倍)，ALP和白蛋白受影響較小，高膽紅素血癥和凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)與肝損嚴(yán)重程度相關(guān)。病情輕者，停藥后短期能恢復(fù)(數(shù)周至數(shù)月)，重者發(fā)生暴發(fā)性肝功能衰竭，出現(xiàn)進(jìn)行性黃疸，出血傾向和肝性腦病，常發(fā)生死亡。
以過(guò)敏反應(yīng)為主的急性藥肝，常有發(fā)熱，皮疹，黃疸，淋巴結(jié)腫大，伴血清轉(zhuǎn)氨酶，膽紅素和ALP中度升高，藥物接觸史較短(4周以內(nèi))。
以膽汁郁積為主的藥肝、有發(fā)熱、黃疸、上腹痛、瘙癢、右上腹壓痛肝大伴血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，ALP升高明顯(2～10倍)，結(jié)合膽紅素明顯升高(34～500μmol/L)膽鹽、脂蛋白、GGT及膽固醇升高，而線粒體抗體陰性。一般于停藥后3月至3年恢復(fù)，少數(shù)出現(xiàn)膽管消失伴慢性進(jìn)展性過(guò)程。而膽管損傷為不可逆，進(jìn)展為肝硬化。
藥物引起的慢性肝炎與自身免疫性慢性肝炎的臨床表現(xiàn)相似，輕到無(wú)癥狀，而重到發(fā)生伴肝性腦病的肝功能衰竭，生化表現(xiàn)與慢性病毒性肝炎相同。血清轉(zhuǎn)氨酶，GGT的升高，進(jìn)展型導(dǎo)致肝硬化伴低蛋白血癥及凝血功能障礙。
藥肝的診斷可根據(jù)服藥史，臨床癥狀，血液肝功能試驗(yàn)，肝活檢以及停藥后的效應(yīng)作出綜合診斷。診斷藥肝前應(yīng)了解：①用藥史：任何一例肝病患者均必須詢問(wèn)發(fā)病前3個(gè)月內(nèi)服過(guò)的藥物，包括劑量、用藥途徑、持續(xù)時(shí)間及同時(shí)使用的其他藥物。②原來(lái)有無(wú)肝病，有無(wú)病毒性肝炎及其他原因肝病證據(jù)。③原發(fā)病是否可能累及肝臟。④以往有無(wú)藥物過(guò)敏史或過(guò)敏性疾病史，除用藥外，發(fā)現(xiàn)任何有關(guān)的過(guò)敏反應(yīng)如皮疹和嗜酸性粒細(xì)胞增多對(duì)診斷藥肝十分重要。
藥物過(guò)敏反應(yīng)所致肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)：①服藥后1～4周，出現(xiàn)肝功能障礙。②首發(fā)癥狀主要為發(fā)熱、皮疹、皮膚瘙癢和黃疸等。③發(fā)病初期外周血嗜酸細(xì)胞上升(達(dá)6%以上)。④藥物敏感試驗(yàn)(淋巴細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)，皮膚試驗(yàn))陽(yáng)性。⑤偶然再次用藥時(shí)可再引起肝病，具①④或①⑤可以確診，具①②或①③者可以擬診。在疾病早期進(jìn)行肝活檢有助于鑒別病變類型和了解肝損程度。
老年人藥物性肝病的診斷
老年人藥物性肝病的檢查化驗(yàn)
急性過(guò)敏性肝損害時(shí)，白細(xì)胞數(shù)和嗜酸粒細(xì)胞數(shù)多增加，肝功能以血清轉(zhuǎn)氨酶(ALT)，堿性磷酸酶(ALP)升高為本病特點(diǎn)。其次尚可有血清膽紅質(zhì)、亮氨酸氨基肽酶(LAP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、乳酸脫氫酶(LDH)、血清膽汁酸濃度升高等。血漿白蛋白也可減少，尿三膽可呈陽(yáng)性。
肝活檢對(duì)某些疑難病例的確診很有意義。
老年人藥物性肝病的鑒別診斷
需鑒別診斷：病毒性肝炎，全身性細(xì)菌感染，術(shù)后肝內(nèi)膽汁郁積，膽總管炎伴急性胰腺炎，膽管損傷，充血性心力衰竭，慢性肝病肝功能惡化。
老年人藥物性肝病的并發(fā)癥
可并發(fā)慢性藥物性肝病，進(jìn)展型導(dǎo)致肝硬化，重癥可發(fā)生肝性腦病和肝功能衰竭。
老年人藥物性肝病的預(yù)防和治療方法
(一)治療
1.常規(guī)治療
(1)一般治療：停用致藥物性肝病或有可能引起藥物性肝病的藥物，是重要的治療。大多數(shù)患者停用有關(guān)藥物后病情可逐漸減輕或恢復(fù)。及時(shí)臥床休息，待病情好轉(zhuǎn)后逐漸增加活動(dòng)。
(2)藥物治療：
①葡醛內(nèi)酯(肝泰樂(lè),葡萄糖醛酸內(nèi)酯)：在體內(nèi)解毒過(guò)程中起重要作用，許多毒性物、藥物多與本品結(jié)合后排除，并可降低肝淀粉酶的活性，阻止糖原分解，使肝糖原增加，脂肪貯量減少，故可用于藥物性肝病的治療。用法：口服：0.1～0.2g，3次/d;肌肉或靜脈注射：0.1～0.2g，1～2次/d。
②硫普羅寧(凱西萊)：是新型代謝改善解毒劑，具有較強(qiáng)的防治四氯化碳、乙醇及D-氨基半乳糖所致的肝損傷，防止三酰甘油的堆積，保護(hù)肝線粒體結(jié)構(gòu)，改善其功能。用法：0.1～0.2g/次，靜脈滴注，療程2～4周。
③谷胱苷肽(泰特，阿拓莫蘭)還原型谷胱苷肽，參與體內(nèi)多種重要的生化代謝反應(yīng)，抑制肝組織內(nèi)過(guò)氧化物產(chǎn)生和三酰甘油堆積，防止乙醇誘致的肝細(xì)胞變性、壞死，以及肝纖維化等損害的發(fā)生。藥理研究證實(shí)，對(duì)四氯化碳所致的肝損傷亦具有防治作用。用法：0.6g/次，1～2次/d，肌注或靜脈滴注。
④腺苷蛋氨酸(思美泰)：是蛋氨酸和三磷腺苷(ATP)在腺苷蛋氨酸酶作用下產(chǎn)生的化合物。能有效地增強(qiáng)肝細(xì)胞的代謝，促進(jìn)膽汁的排泄，有減輕肝臟膽汁淤積和肝功能恢復(fù)的作用。用法：1000mg加入5%～10%葡萄糖液250ml靜滴。
⑤維生素C：為水溶性維生素，可用于治療急性肝炎和砷、汞、鉛、苯等慢性中毒時(shí)的肝臟損害，并可增加機(jī)體抵抗力。3～5g加葡萄糖或生理鹽水中靜滴。
⑥針對(duì)有關(guān)藥物給予相應(yīng)的解毒劑：如異煙肼引起的肝損害，可用較大劑量的維生素B6靜脈滴注;應(yīng)用對(duì)乙酰氨基酚(撲熱息痛)劑量過(guò)大所致的肝損害，應(yīng)及時(shí)靜脈滴注乙酰半胱氨酸。亦可用蛋氨酸(甲硫氨基酸)治療。
⑦有過(guò)敏現(xiàn)象、黃疸較深、病情較重者，可并用適量腎上腺皮質(zhì)激素治療，待病情改善后逐漸減量，可連用2～3周。
嚴(yán)重黃疸或肝功能衰竭的病人，考慮血漿置換療法。重癥病人，有條件應(yīng)做肝移植。
2.擇優(yōu)治療
(1) 硫普羅寧(凱西萊)：0.1～0.2g，1次/d，靜脈滴注，療程2～4周。
(2) 谷胱苷肽(泰特)：1.2g加入5%或10%葡萄糖液250ml中靜滴，療程2～4周。
(3)以膽汁淤積為主的藥物性肝病，可給予腺苷蛋氨酸，1000mg加入5%或10%葡萄糖250ml靜滴，1次/d，療程2～4周。
3.康復(fù)治療 急性期需臥床休息，飲食清淡適口，營(yíng)養(yǎng)豐富。待病情好轉(zhuǎn)后逐漸增加活動(dòng)?；謴?fù)期可做適宜的體育鍛煉，如太極拳、氣功等。
(二)預(yù)后
對(duì)藥物性肝損傷發(fā)延誤及時(shí)治療，病死率可高達(dá)10%左右。如能及時(shí)診治，一般預(yù)后良好。
老年人藥物性肝病的護(hù)理
一級(jí)預(yù)防：對(duì)既往有藥物過(guò)敏史或過(guò)敏體質(zhì)的病人，用藥時(shí)要特別注意。對(duì)有藥物性肝損害病史的病人，避免再度給予相同或化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物。對(duì)肝、腎病患者，營(yíng)養(yǎng)障礙者，藥物的使用和劑量應(yīng)慎重考慮。
二級(jí)預(yù)防：病人在用藥期間，特別注意監(jiān)測(cè)血象，肝、腎功能。監(jiān)視藥物的副作用。
三級(jí)預(yù)防：停用可能引起藥肝的藥物。給予護(hù)肝和非特異性解毒治療，防止肝功能衰竭和肝性腦病。
危險(xiǎn)因素及干預(yù)措施：病人一旦出現(xiàn)發(fā)熱、黃疸、納差、乏力和血清轉(zhuǎn)氨酶升高，立即停用有關(guān)藥物。讓患者臥床休息，合理營(yíng)養(yǎng)，保證熱量，維生素供給。給予護(hù)理和非特異性解毒治療。嚴(yán)重肝損害和明顯膽汁淤積者，可給予促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素和思美泰治療。合并肝性腦病者，給予精氨酸和六合氨基酸治療。
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