病理學(xué)/自身免疫性疾病的類型和舉例

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病理學(xué)

免疫病理
- 自身免疫性疾病
  - 自身免疫性疾病的發(fā)病機制
  - 自身免疫性疾病的類型和舉例

（一）器官特異性自身免疫病

組織器官的病理損害和功能障礙僅限于抗體或致敏淋巴細胞所針對的某一器官。主要有慢性淋巴性甲狀腺炎、甲狀腺功能亢進、胰島素依賴型糖尿病、重癥肌無力、慢性潰瘍性結(jié)腸炎、惡性貧血伴慢性萎縮性胃炎、肺出血腎炎綜合征（goodpasture syndrome）、尋常天皰瘡、類天皰瘡、原發(fā)性膽汁性肝硬變、多發(fā)性腦脊髓硬化癥、急性特發(fā)性多神經(jīng)炎等，其中常見者將分別于各系統(tǒng)疾病中敘述。

（二）系統(tǒng)性自身免疫病

由于抗原抗體復(fù)合物廣泛沉積于血管壁等原因?qū)е氯矶嗥鞴贀p害，稱系統(tǒng)性自身疫病。習(xí)慣上又稱之為膠原病或結(jié)締組織病，這是由于免疫損傷導(dǎo)致血管壁及間質(zhì)的纖維素樣壞死性炎及隨后產(chǎn)生多器官的膠原纖維增生所致。事實上無論從超微結(jié)構(gòu)及生化代謝看，膠原纖維大多并無原發(fā)性改變，以下簡述幾種常見的系統(tǒng)性自身免疫病。

1．系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE）　是一種比較常見的系統(tǒng)性自身免疫病，具有以抗核抗體為主的多種自身抗體和廣泛的小動脈病變及多系統(tǒng)的受累。臨床表現(xiàn)主要有發(fā)熱，皮損（如面部蝶形紅斑）及關(guān)節(jié)、腎、肝、心漿膜等損害，以及全血細胞的減少。多見于年輕婦女，男女比為1：6～9，病程遷延反復(fù)，預(yù)后差。

病因與發(fā)病機制本病的病因和發(fā)病機制不明，目前的研究主要集中在以下三個面。

（1）免疫因素：患者體內(nèi)有多種自身抗體形成，提示B細胞活動亢進是本病的發(fā)病基礎(chǔ)。周圍血中B細胞體外培養(yǎng)實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)其增殖能力較正常強8～10倍。

（2）遺傳因素：遺傳因素與本病的關(guān)系表現(xiàn)為：①在純合子雙胎中有很高（69％）的一致性，②SLE患者家屬成員中發(fā)病的可能性明顯增加，③北美白人中SLe 與HLA DR2、DR3有關(guān)。這可能是由于位于HLA D區(qū)的免疫反應(yīng)基因（Ir）對抗原（包括自身抗原）所激發(fā)的免疫反應(yīng)的程度有調(diào)節(jié)作用的緣故。

（3）其他：非遺傳因素在啟動自身免疫反應(yīng)中亦起著一定的作用。這些因素包括：①藥物：鹽酸肼苯噠嗪（hydralazine）、普魯卡因酰胺（procainamide）等可引起SLE樣反應(yīng)。但停藥后?？勺杂?；②病毒：在實驗動物NZB和NZB/WF1小鼠中的自發(fā)性SLE樣病中發(fā)現(xiàn)C型病毒感染，在腎小球中可檢出病毒抗原－抗體復(fù)合物。但在SLE病中病毒因素尚未能充分得到證實；③性激素對SLE的發(fā)生有重要影響，其中雄激素似有保護作用，而雌激素則似有助長作用，故患者以女性為多，特別多發(fā)生在生育年齡，病情在月經(jīng)和妊娠期加重。

自身抗體及組織損害機制本病患者體內(nèi)有多種自身抗體，95％以上病人抗核抗體陽性，可出現(xiàn)抗DNA（雙股、單股）、抗組蛋白、抗RNA－非組蛋白、抗核糖核蛋白（主要為Smith抗原）、抗粒細胞、抗血小板、抗平滑肌等抗體，其中抗雙股DNA和抗Smith抗原具相對特異性，陽性率分別為60％和30％，而在其他結(jié)締組織病的陽性率，均低于 5％。

抗核抗體并無細胞毒性，但能攻擊變性或胞膜受損的粒細胞,一旦它與細胞核接觸，即可使胞核腫脹，呈均質(zhì)狀一片，并被擠出胞體，形成狼瘡（LE）小體，LE小體對中性粒細胞、巨噬細胞有趨化性（圖4-8），在補體存在時可促進細胞的吞噬作用。吞噬了LE小體的細胞為狼瘡細胞（圖 4-9）。在組織中，LE小體呈圓或橢圓形，HE染色時蘇木素著色而藍染，故又稱蘇木素小體，主要見於腎小球或腎間質(zhì)。一般僅在20％的患者可檢見蘇木素小體，為診斷SLE的特征性依據(jù)。

SLE的組織損害與自身抗體的存在有關(guān)，多數(shù)內(nèi)臟病變是免疫復(fù)合物所介導(dǎo)（Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)），其中主要為DNA－抗DNA復(fù)合物所致的血管和腎小球病變，其次為特異性抗紅細胞、粒細胞、血小板自身抗體經(jīng)Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)導(dǎo)致相應(yīng)血細胞的損害和溶解，引起全貧血。

病變急性壞死性小動脈、細動脈炎是本病的基礎(chǔ)病變，幾乎存在于所有患者并累及全身各器官?；顒悠诓∽円岳w維素樣壞死為主。慢性期血管壁纖維化明顯，管腔狹窄，血管周圍有淋巴細胞浸潤伴水腫及基質(zhì)增加。有時血管外膜纖維母細胞增生明顯，膠原纖維增多，形成洋蔥皮樣結(jié)構(gòu)，以脾中央動脈的變化最為突出。應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法可證實受累的血管壁中有免疫球蛋白、補體、纖維蛋白、DNA等存在，提示有抗原－抗體復(fù)合物機制的參與。

（1）腎：腎功能衰竭是SLE的主要死亡原因。SLE病人幾乎均有不同程度的腎損害，約60％病便以狼瘡性腎炎為主要表現(xiàn).常見的類型有系膜增生型（10％～15％）、局灶增生型（10％～15％）、彌漫增生型（40％～50％）和膜型（10％～20％）。各型狼瘡性腎炎的病變，類同于相應(yīng)的原發(fā)性腎小球腎炎，各型病變間常有交叉，因此腎小球的病變呈多樣性，晚期可出現(xiàn)典型的硬化性腎炎的表現(xiàn)。腎炎病變的發(fā)生主要基于腎小球中免疫復(fù)合物的沉積，可位于系膜區(qū)、內(nèi)皮下和上皮下。其中彌漫增生型狼瘡性腎炎中內(nèi)皮下大量免疫復(fù)合物的沉積，是SLE急性期的特征性病變。在彌漫增生型及膜型病例中，約半數(shù)病例在間質(zhì)及腎小管基膜上亦有免疫復(fù)合物沉積，因此腎小球病變和間質(zhì)的炎癥反應(yīng)在狼瘡性腎炎中十分明顯（圖4-10）。蘇木素小體的出現(xiàn)有明確的診斷意義。

紅斑性狼瘡花形細胞簇

圖4-8 紅斑性狼瘡花形細胞簇

游離的LE小體被多個粒細胞包圍，形成花形細胞族（采自 Dubois）

狼瘡細胞

圖4-9 狼瘡細胞

胞漿內(nèi)吞噬了兩個LE小體，胞核被擠在一邊

狼瘡性腎小球腎炎

圖4-10 狼瘡性腎小球腎炎

腎小球毛細血管叢節(jié)段性纖維素樣壞死，伴系膜細胞增生；間質(zhì)炎細胞浸潤

（2）皮膚：約40％的SLE病人有明顯皮膚損害，以面部蝶形紅斑最為典型，亦可累及軀干和四肢。鏡下，表皮常有萎縮、角化過度、毛囊角質(zhì)栓形成、基底細胞液化，表皮和真皮交界處水腫，基度膜、小動脈壁和真皮的膠原纖維可發(fā)生纖維素樣壞死，血管周圍常有淋巴細胞浸潤。免疫熒光證實真皮與表皮交界處有IgG、 IgM及C3的沉積，形成顆?；驁F塊狀的熒光帶即“狼瘡帶”，可能是壞死上皮細胞釋出之抗原與血循環(huán)中彌散出來的抗核抗體等自身抗體形成的免疫復(fù)合物。狼瘡帶的出現(xiàn)對本病有診斷意義。

（3）心：大約半數(shù)病例有心臟受累，心瓣膜非細菌性疣贅性心內(nèi)膜炎（nonbacterial verrucous endocarditis或Libman-Sach　endocarditis）最為典型，敖生物常累及二尖瓣或三尖瓣，其特點為：大小自1mm至 3～4mm，數(shù)目單個或多個不等，分布極不規(guī)則，可累及瓣膜之前后面或心腔之內(nèi)膜或腱索（圖4-11）。鏡下，贅生物由纖維蛋白和壞死碎屑及炎癥細胞構(gòu) 成，根部基質(zhì)發(fā)生纖維素樣壞死，伴炎細胞浸潤，后期發(fā)生機化。

紅斑性狼瘡的心瓣膜疣狀心內(nèi)膜炎

圖4-11 紅斑性狼瘡的心瓣膜疣狀心內(nèi)膜炎

二尖瓣上有疣狀贅生物形成

（4）關(guān)節(jié)：90％以上的病例有不同程度的關(guān)節(jié)受累。滑膜充血水腫，有較多單個核細胞浸潤。于緊接上皮淺表部位的結(jié)締組織可出現(xiàn)灶性纖維素樣壞死，但很少侵犯關(guān)節(jié)軟骨等深部組織，因此極少引起關(guān)節(jié)畸形。

（5）肝：約25％的病例可出現(xiàn)肝損害，稱狼瘡性肝炎?？杀憩F(xiàn)為匯管區(qū)及匯管區(qū)周圍的單個核細胞浸潤及附近肝細胞的碎屑狀壞死等慢性活動性肝炎的典型病變。亦可僅有少量散在分布的小灶性壞死等輕微病變。

（6）脾：體積略增大，包膜增厚，濾泡增生頗常見。紅髓中有多量漿細胞，內(nèi)含IgG、IgM，最突出的變化是小動脈周圍纖維化，形成洋蔥皮樣結(jié)構(gòu)（圖4-12）。

紅斑性狼瘡之脾病變

圖4-12 紅斑性狼瘡之脾病變

脾小體中央細動脈壁呈洋蔥皮樣結(jié)構(gòu)

（7）淋巴結(jié)：全身淋巴結(jié)均有不同程度的腫大，竇內(nèi)皮增生。其中較多的漿細胞,小血管變化與脾所見相同。

2．口眼干燥綜合征　口眼干燥綜合癥（Sjǒgren syndrome）臨床上表現(xiàn)為眼干、口干等特征，乃唾液腺、淚腺受免疫損傷所致。本病可單獨存在，也可與其他自身免疫病同時存在，后者最常見的是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、SLE等。病變主要累及唾液腺及淚腺，其他外分泌腺包括呼吸道、消化道腺體也可受累。

唾液腺的組織學(xué)病變主要表現(xiàn)為腺管周圍大量炎細胞浸潤，主要是淋巴細胞和漿細胞，有時可形成淋巴濾泡并有生發(fā)中心形成。伴腺管上皮增生，引起管腔阻塞。病變晚期腺泡萎縮、纖維化，為脂肪組織所替代。個別病例浸潤的淋巴細胞形成淋巴瘤樣結(jié)構(gòu)。由于唾液腺的破壞而引起口腔粘膜干裂及潰瘍形成。

淚腺的類似病變可導(dǎo)致角膜上皮干燥、炎癥及潰瘍形成。呼吸道、消化道受累可導(dǎo)致相應(yīng)的鼻炎、喉炎、支氣管炎、肺炎及萎縮性胃炎。在腎可發(fā)生間質(zhì)性腎炎，腎小管周圍大量單個核細胞浸潤，導(dǎo)致腎小管萎縮、纖維化，因腎小管功能損害而引起腎小管性酸中毒、磷酸鹽尿等頗常見。

淋巴結(jié)腫大并有增生性變化，核分裂多，故又名假性淋巴瘤。值得提出的是本病患者發(fā)生惡生淋巴瘤的機會較正常人高40倍。

發(fā) 病機制本病的發(fā)病機制尚不清楚。由于常伴發(fā)SLE和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，提示本病的發(fā)生與免疫性損傷有關(guān)。患者B細胞功能過度，表現(xiàn)為多克隆高球蛋白血癥和類風(fēng)濕因子（RF）、抗核抗體、冷球蛋白及抗唾液腺抗體的形成。近年來并發(fā)現(xiàn)兩種特征性抗核糖核蛋白成分的自身抗體，分別命名為抗SS－B和SS－A，在本病有很高的陽性率（60％、70％），對本病的診斷有參考價值。病灶處有大量B及T細胞浸潤，后者大部分為T輔助細胞，也有一部分為T殺傷細胞，提示亦有細胞免疫機制的參與。

3．類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎　詳見骨關(guān)節(jié)疾病章。

4．硬皮病　硬皮?。╯cleroderma）又名進行性系統(tǒng)性硬化癥（progressive systemic sclerosis），以全身許多器官間質(zhì)過度纖維化為其特征。95％以上的患者均有皮膚受累的表現(xiàn)；但橫紋肌及許多器官（消化道、肺、腎、心等）受累是本病主要損害所在，病變嚴重者可導(dǎo)致器官功能衰竭，威脅生命。

病因和發(fā)病機制本病病因不明，其發(fā)病可能與以下因素有關(guān)：

（1）膠原合成增加：體外培養(yǎng)證實，患者纖維母細胞合成膠原的能力明顯高于正常人，合成超過降解，導(dǎo)致大量膠原纖維的積集；

（2）Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)：在皮膚病變中有T細胞浸潤，所分泌的淋巴因子及其刺激巨噬細胞分泌的因子可刺激纖維母細胞大量合成膠原；

（3）自身抗體：50％患者有輕度高丙種球蛋白血癥及多種自身抗體，包括RF，抗平滑肌抗體，抗核抗體等，可能由于抗原抗體免疫復(fù)合物的沉積或內(nèi)皮細胞毒的作用，造成小血管內(nèi)皮細胞損傷、血栓形成、管壁纖維化、管腔狹窄，導(dǎo)致組織缺氧而引起纖維間質(zhì)增生。

【病變】

（1）皮膚：病變由指端開始，向心性發(fā)展，累及前臂、肩、頸、臉，使關(guān)節(jié)活動受限。早期受累的皮膚發(fā)生水腫，質(zhì)韌。鏡下，主要表現(xiàn)為小血管周圍淋巴細胞浸潤，毛細血管內(nèi)皮細胞腫脹、基膜增厚、管腔部分阻塞，間質(zhì)水腫，膠原纖維腫脹，嗜酸性增強。隨著病變的發(fā)展，真皮中膠原纖維明顯增加，并與皮下組織緊密結(jié)合，表皮萎縮變平，黑色素增加，釘突和附屬器萎縮消失,小血管增厚、玻璃樣變。晚期手指細而呈爪狀、關(guān)節(jié)活動受限，有時指端壞死甚或脫落，面部無表情呈假面具狀。

（2）消化道：約有1/2患者消化道受累，粘膜上皮萎縮，固有層、粘膜下層、肌層為大量膠原纖維所取代，血管周單個核細胞浸潤。病變以食管下2/3段最嚴重，管腔狹窄，缺乏彈性。小腸、結(jié)腸也可受累。臨床上出現(xiàn)吞咽困難、消化不良等癥狀。

（3）腎：葉間小動脈病變最為突出，表現(xiàn)為內(nèi)膜粘液樣變性，伴內(nèi)皮細胞增生及隨后的管壁纖維化、管腔明顯狹窄，部分病例并有細動脈纖維素樣壞死。臨床上可出現(xiàn)高血壓，與惡性高血壓腎病變難以區(qū)別。約50％患者死于腎功能衰竭。

（4）肺：彌漫性間質(zhì)纖維化，肺泡擴張、胞泡隔斷裂，形成囊樣空腔，本病是造成蜂窩肺的重要原因之一。

5．結(jié)節(jié)性多動脈炎　結(jié)節(jié)性多動脈炎（polyarteritis nodosa）是全身動脈系統(tǒng)的疾病，表現(xiàn)為中小動脈壁的壞死性炎癥?；颊咭郧嗄耆藶槎?，有時也可發(fā)生在兒童及老人、男女之比為2～3:1。

病變各系統(tǒng)或器官的中小動脈均可受累，其中以腎（85％）、心（75％）、肝（65％）、消化道（50％）最為常見。此外，胰、睪丸、骨骼肌、神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚也可受累。

病變多呈節(jié)段性，以血管分叉處最為常見。內(nèi)眼觀，病灶處形成直徑約2～4mm的灰白色小結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)之間的血管壁外觀正常。鏡下，急性期表現(xiàn)為急性壞死炎癥，病變從內(nèi)膜和中膜內(nèi)層開始，擴展至管壁全層及外膜周圍，纖維素樣壞死頗為顯著，伴炎細胞浸潤（圖4-13）尤以嗜酸性及中性粒細胞為多，繼而有血栓形成。以后的進展是纖維增生，管壁呈結(jié)節(jié)性增厚，管腔機化阻塞和明顯的動脈周圍纖維化。值得注意的是早期炎性壞死變化及后期膠原化可同時存在。病變的主要后果是缺血性損害和梗死形成。

結(jié)節(jié)性多動脈炎

圖4-13 結(jié)節(jié)性多動脈炎

兩個動脈壁的各層都有炎性細胞浸潤，外膜尤為顯著。中膜發(fā)生纖維素樣壞死

本病病變分布廣泛，臨床表現(xiàn)變異多端，患者常有低熱、乏力、粒細胞增多以及多系統(tǒng)受累的癥狀，如血尿、腎功能衰竭、高血壓、腹痛、腹瀉、黑糞及周圍神經(jīng)炎等。病程快慢不一，經(jīng)免疫抑制治療，55％患者可存活。

病因與發(fā)病機制病因和發(fā)病機制不明，動物實驗提示，體液因素在本病的發(fā)生中起著重要作用。免疫熒光技術(shù)證實，人結(jié)節(jié)性多動脈炎血管壁中有免疫球蛋白和補體，有些還有HBsAg，約50％患者血清HBsAg或抗HBs陽性。

6．Wegener肉芽腫病　 Wegener肉芽腫病是一種少見病，具有以下特點：①小血管急性壞死性脈管炎，可累有各器官的血管，以呼吸道、腎、脾最常受累。表現(xiàn)為小動脈、小靜脈管壁的纖維素樣壞死，伴彌漫性中性和嗜酸性粒細胞浸潤；②呼吸道肉芽腫性壞死性病變，可累及口、鼻腔、鼻旁竇、喉、氣管、支氣管和肺。病變?yōu)橛纱罅糠e集的單核巨噬細胞、淋巴細胞以及少量多核巨細胞、類上皮細胞、纖維母細胞組成的肉芽腫，中央可陷于成片凝固性壞死。肉眼常形成明顯的腫塊，表面則因壞死潰破而有潰瘍形成；③壞死性腎小球腎炎，表現(xiàn)為在局灶性或彌漫增生性腎小球腎炎的基礎(chǔ)上，有節(jié)段性毛細血管袢的纖維素樣壞死，血栓形成，如未經(jīng)治療可發(fā)展為快速進行性腎炎，病程兇險，出現(xiàn)進行性腎功能衰竭。

本病的病因不明，由于有明顯的血管炎，并于局部可檢得免疫球蛋白和補體，提示其發(fā)病與Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。但呼吸道出現(xiàn)的肉芽腫和壞死性病變，又提示可能與Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)有關(guān)，臨床上應(yīng)用細胞毒藥物大多能使本病緩解。