氯諾昔康
| A+醫(yī)學(xué)百科 >> 氯諾昔康 |
目錄 |
藥品名稱
氯諾昔康
商品名
英文
lornoxicam
化學(xué)名
氯諾昔康的化學(xué)名稱為6-氯-4-羥基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩-〔2，3-e〕-1，2-噻嗪-3-碳乙二酰乙二胺-1，1－二氧化物。分子式為C13H10ClN3O4S2，分子量為371.82。
劑型規(guī)格
粉針：8mg；片劑：4mg、8mg；分散片：8mg
性狀特征
注射劑除含氯諾昔康以外，還含有以下輔藥 ：100 mg甘露醇、12 mg氨基丁三醇、0.2 mg乙二胺四乙酸鈉，為黃色凍干粉。
片劑含有以下輔藥 ：硬脂酸鎂、聚維酮K25、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、微晶纖維素(PH102)、乳糖、聚乙二醇6000、二氧化鈦E 171、滑石粉、羥丙基甲基纖維素。為白色或略帶黃色的薄膜衣片?！ ?/p>
功能主治
針劑：急性中度手術(shù)后疼痛以及與急性腰坐骨神經(jīng)痛相關(guān)的疼痛。
片劑：各種急性輕度至中度疼痛和由某些類型的風(fēng)濕性疾病引起的關(guān)節(jié)疼痛和炎癥。
用法用量
注射劑 ：
每次 毫克，每日劑量一般不超過16 毫克。對于某些病人，如有需要，首24小時內(nèi)的首次劑量可為16 毫克，之后可再加用8 毫克。即第一天的最大劑量為24 mg。其后的劑量為8 mg，每日2次。每日劑量不應(yīng)超過16 mg。
片劑 ：
需用足量水送服。
急性輕度或中度疼痛 ：每日劑量量為8-16 mg，僅一次使用時，服用8-16 mg。如需反復(fù)用藥，每日最大劑量為16 mg。最好分為每日2次服用。
風(fēng)濕性疾病引起的關(guān)節(jié)疼痛和炎癥 ：每日的劑量為12-16 mg。推薦使用的劑量為每次片，每日2次。
最大劑量 ：每日不得超過16 mg。
如果忘記服用一次，盡快重新服用一次。然后繼續(xù)治療?！ ?/p>
不良反應(yīng)
出現(xiàn)頻率在10%以上的不良反應(yīng) ：無。
出現(xiàn)頻率在1-10%的不良反應(yīng) ：注射部位疼痛、發(fā)熱、刺痛樣緊張感，胃痛、惡心、嘔吐，眩暈、思睡、嗜睡加重、頭痛，皮膚潮紅。
出現(xiàn)頻率在1%以下的不良反應(yīng) ：胃腸脹氣、躁動、消化不良、腹瀉、血壓增高、心悸、寒戰(zhàn)、多汗、味覺障礙、口干、白細(xì)胞減少、血小板減少、排尿障礙?！ ?/p>
耐受性研究
有關(guān)昔康類非甾體抗炎藥的毒性，一般被認(rèn)為與該類藥物對人類血清白蛋白 (HAS)的親和力以及其分布容積相關(guān)。有試驗(yàn)顯示，容易與HAS 解離并且分布容積較大的昔康類非甾體抗炎藥，其毒性較大，因?yàn)镠AS 水平的任何減低，或從這些蛋白質(zhì)上被轉(zhuǎn)換下來，都會引起藥物在組織和器官中形成高水平。氯諾昔康的半衰期短、對 HAS 的親和力強(qiáng)、其分布容積低，因此，其毒性低。
非甾體抗炎藥的毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)在這類藥物對胃腸道、腎臟和凝血方面的作用。匹羅昔康和替諾昔康可導(dǎo)致較高的胃腸道出血發(fā)生率，這可能與它們的清除半衰期長有關(guān)，因?yàn)樵诎胨テ陂L的情況下，對胃有保護(hù)作用的前列腺素不能在兩次用藥間期恢復(fù)到正常水平。此外，這也與非甾體抗炎藥共有的直接和間接的局部作用相關(guān)。由于氯諾昔康的清除半衰期短，與現(xiàn)有的昔康類藥物相比，它對胃腸道的不良作用較小。以下是對氯諾昔康研究期間所報告的不良作用作出的回顧，其中對胃腸道癥狀以及對容易出現(xiàn)不良反應(yīng)的高危病人組給予特別重視?！ ?/p>
一期研究
在200 余名健康青壯年志愿者中進(jìn)行的一期研究發(fā)現(xiàn)，采用氯諾昔康 0.3-160 mg 單劑用藥，以及多劑用藥(劑量可達(dá)8 mg每日2次，治療22天) 后，病人的耐受性普遍良好，未觀察到藥物對呼吸、心血管、腎臟或肝臟參數(shù)以及體溫或排泄有任何影響，也未能測定出耐受性閾值。
胃腸道不良作用 ：氯諾昔康引起的胃腸道刺激作用與劑量相關(guān)。在一項(xiàng)內(nèi)窺鏡對比研究中，45名志愿者服用氯諾昔康 4 mg或吲哚美辛50 mg每日2次，共29天。內(nèi)窺鏡對比結(jié)果表明，在用這兩種藥物前、后，大多數(shù)病人的胃腸道粘膜在外觀上均顯示正常。雖然在這一研究中可觀察到，吲哚美辛引起的粘膜損害和便血情況最為嚴(yán)重，其次為氯諾昔康，最后為安慰劑，但這些差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在一項(xiàng)深入的雙盲、雙仿真 (double-dummy) 交叉研究中，18 名志愿者接受氯諾昔康8 mg 或萘普生500 mg 每日2次共7天的治療。在不同的治療之間設(shè)有3周洗脫期，以便前一治療引起的改變在下一治療開始之前得以恢復(fù)。在內(nèi)窺鏡檢查后，用視覺類比量表對胃腸道粘膜外觀進(jìn)行評分。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氯諾昔康在胃、十二指腸球部(P=0.0001) 和十二指腸中段 (P<0.001) 引起的侵蝕、出血、粘膜刺激情況，顯著少于萘普生。在另一項(xiàng)確定幽門螺桿菌是否對非甾體抗炎藥引起的粘膜變化有影響的研究中，77例病人隨機(jī)分組，接受吲哚美辛、昔康類藥物 (匹羅昔康、氯諾昔康或CHF-1194，后者為一種研究中的昔康類藥物) 或安慰劑治療，結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌與胃腸粘膜損害或消化不良的發(fā)生有關(guān)。
腎功能研究 ：有人對健康男性志愿者進(jìn)行了兩項(xiàng)腎功能研究。在第一項(xiàng)研究中，受試者分為4組，每組6人，分別接受氯諾昔康2 mg/日，或2 mg、4 mg 或6 mg 每日2次共14天的治療。在第二項(xiàng)研究中，受試者分為3組，每組 8人，分別接受氯諾昔康4、6或8 mg每日2次共22天的治療。結(jié)果顯示，各項(xiàng)重檢的腎功能評估指標(biāo)，包括血清Tamm-Horsfall糖蛋白 (THG) 和肌酐、尿 N-乙葡萄糖胺、THG、視黃醇結(jié)合蛋白和肌酐檢測，都未發(fā)現(xiàn)存在相關(guān)的腎毒性作用。
對凝血參數(shù)的作用 ：有人就氯諾昔康對止血、凝血和血栓溶解的作用進(jìn)行了研究，受試者為12 名志愿人士，接受氯諾昔康每日和8 mg共15天的治療。結(jié)果顯示，受試者的止血和凝血時間見輕微延長，血栓溶解能力見輕微降低。這些結(jié)果并無統(tǒng)計學(xué)意義，并且很可能與血小板聚集受抑制相關(guān)，后者常見于其他非甾體抗炎藥的應(yīng)用。一項(xiàng)有48名志愿者參加，采用氯諾昔康4、8或16 mg或安慰劑治療 10天的研究表明，目前尚不能確定氯諾昔康對血小板計數(shù)和凝血酶原時間的影響。氯諾昔康對凝血酶原時間的影響，似乎存在與時間相關(guān)的增加，而對出血時間的影響，似乎存在與劑量相關(guān)的增加，但在凝血酶時間或纖維蛋白原方面，均未找到任何有統(tǒng)計學(xué)意義的發(fā)現(xiàn)。所有的變化都在正常范圍之內(nèi)。
二期和三期研究
迄今已有4349例病人在氯諾昔康二期和三期研究中接受治療。其中大約800 例病人的治療期為4-6 個月，治療期 1年以上者約600例。氯諾昔康治療組中共有24.9%的病人出現(xiàn)與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，其中主要是與劑量相關(guān)的胃腸道癥狀(16.4%)，包括消化不良、腹痛、惡心、腹瀉和嘔吐。常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)為頭痛和眩暈，其發(fā)生率與安慰劑組相仿 (5.1%)。有2.1% 的病人出現(xiàn)皮膚反應(yīng)，但主要?dú)w因于不耐受的結(jié)果，而不是真正的過敏反應(yīng)。這些反應(yīng)包括紅色斑丘疹和水皰疹、蕁麻疹、聚集性銀屑病樣疹、瘙癢和多汗。共有2.0%的反應(yīng)被分類為“精神性”，主要包括思睡 (0.9%) 和食欲減退 (0.5%)。屬于“全身性”癥狀的表現(xiàn)包括無力、疲乏、發(fā)熱、不適、疼痛、過敏和潮熱。出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)者只占 0.5%，包括面部水腫。肝功能異常見于0.3% 的病人。
不良反應(yīng)發(fā)生率增高的危險因素分析 ：對比性臨床試驗(yàn)的匯集資料表明，在短期治療時，氯諾昔康的耐受性至少與其他非甾體抗炎藥相當(dāng)。短期臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的不良事件和胃腸道事件總發(fā)生率，在氯諾昔康治療組和參比藥物治療組中是相似的。
較長期的氯諾昔康治療對不良反應(yīng)發(fā)生率的影響，已在二期和三期試驗(yàn)中進(jìn)行了研究 (共有1981 例病人接受氯諾昔康長達(dá)3周至1年以上的治療)。另有一項(xiàng)試驗(yàn)，還對826 例接受安慰劑或參比的非甾體抗炎藥(主要是雙氯芬酸和奈普生) 的不良反應(yīng)發(fā)生情況作了研究。
在這一亞組中，氯諾昔康組病人的藥物相關(guān)不良事件總發(fā)生率為29.2%。不良反應(yīng)的類型與所報告過的氯諾昔康不良作用相似，也與參比的非甾體抗炎藥的不良反應(yīng)相似。胃腸道不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，發(fā)生率在8 mg/日組中為15.6%、在12 mg/日組為19.7%、在16 mg/日組為24.4%。最大劑量組的發(fā)生率與參比的非甾體抗炎藥物組的發(fā)生率相似。一般性和特異性胃腸道不良反應(yīng)的累積發(fā)生情況，大多數(shù)都在治療的第1個月內(nèi)發(fā)生。由此可見，不良反應(yīng)發(fā)生率與劑量有相關(guān)性。雙氯芬酸不良反應(yīng)的發(fā)生率介乎于氯諾昔康4 mg每日 次和8 mg每日2次間 ；萘普生不良反應(yīng)的發(fā)生率則比氯諾昔康任一劑量的發(fā)生率都高。
這些長期治療的研究結(jié)果顯示，在65歲以下和65歲以上病人中，未觀察到胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率有顯著差異 。
與此相似，當(dāng)計算性別對胃腸道不良反應(yīng)的影響的比值比 (OR) 時，發(fā)現(xiàn)女性的危險并沒有升高 (OR=1.0248)。
這些專門的分析均確定氯諾昔康具有良好的耐受性。
實(shí)驗(yàn)室安全性參數(shù)的變化 ：
所有的研究均未見氯諾昔康對實(shí)驗(yàn)室安全性參數(shù)有一致性的改變。血液尿素氮的增高 (7.1% 的病人) 和肌酐的增高 (3.5% 的病人) 情況，均與安慰劑組相似 (分別為5.0% 和2.1%)，也與雙氯芬酸組相似 (分別為5.4% 和7.3%)。
死亡 ：在臨床試驗(yàn)中，沒有出現(xiàn)過與氯諾昔康相關(guān)的死亡病例?！ ?/p>
藥理作用
氯諾昔康屬于非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，系噻嗪類衍生物，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛和抗炎作用。它的作用機(jī)制包括 ：
通過抑制環(huán)氧化酶（COX）活性進(jìn)而抑制前列腺素合成 ；但是氯諾昔康并不抑制5-脂質(zhì)氧化酶的活性，因此不抑制白三烯的合成，也不將花生四烯酸向5-脂質(zhì)氧化酶途徑分流。
激活阿片神經(jīng)肽系統(tǒng)，發(fā)揮中樞型鎮(zhèn)痛作用。
動物體內(nèi)安全性研究顯示，毒性特征與環(huán)氧化酶抑制作用是一致的。消化道和腎臟是對毒性作用最敏感的器官?！ ?/p>
臨床用途
研究人員已針對各種疼痛和炎癥性疾病，就氯諾昔康各種治療劑量及其臨床療效進(jìn)行了研究。此外，也有研究對氯諾昔康的臨床有效劑量和已經(jīng)確立療效的非甾體抗炎藥進(jìn)行了對比性試驗(yàn)。
鎮(zhèn)痛作用 ：手術(shù)后疼痛 - 有數(shù)種非甾體抗炎藥在控制不同類型的術(shù)后疼痛方面，其鎮(zhèn)痛效果與阿片類藥物的效果相等或甚至更好。的確，非甾體抗炎藥可減少阿片類藥物的應(yīng)用，從而減少該類藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，如惡心、嘔吐、呼吸抑制、嗜睡、腸蠕動減少以及血液動力學(xué)紊亂等。 此外，在術(shù)中和術(shù)后，受損組織會釋放出疼痛介質(zhì)和前列腺素，非甾體抗炎藥則可減少局部、脊髓和中樞的敏感性，從而減少疼覺沖動。因此，選擇非甾體抗炎藥治療術(shù)后疼痛是符合邏輯的，特別是應(yīng)用靜脈注射時，更可提供快速的鎮(zhèn)痛效果。所以，有人針對各種術(shù)后疼痛情況，對氯諾昔康的療效進(jìn)行了研究。
椎板切除術(shù)或椎間盤切除術(shù) - 椎板切除術(shù)或椎間盤切除術(shù)特別適合作為評估術(shù)后疼痛的手術(shù)模型，因?yàn)檫@類手術(shù)技術(shù)已充分標(biāo)準(zhǔn)化，手術(shù)時間也相對恒定。同時，這一模型還可減少病人之間的差異 (這種差異在其他手術(shù)模型中經(jīng)常出現(xiàn))。此外，非甾體抗炎藥能有效治療術(shù)后疼痛的另一原因，是因?yàn)檫@類藥物能減輕與手術(shù)操作相關(guān)的術(shù)后疼痛性炎癥。
在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲研究中，研究者在接受椎間盤切除術(shù)或椎板切除術(shù)的病人中，比較了多次靜脈注射氯諾昔康與嗎啡的止痛效果。共有96 例病人受試，并采用病人自控鎮(zhèn)痛 (PCA) 方法，24小時內(nèi)允許使用的最大劑量為32 mg 氯諾昔康或40 mg 嗎啡。結(jié)果表明，在用 PCA 給藥的情況下，氯諾昔康24小時內(nèi)的總體鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相等。氯諾昔康的總用量為20 mg／24小時；嗎啡的總用量為22 mg／24小時，分別為最大允許用量的63%和55%。在治療初始階段，嗎啡組病人能稍快獲得鎮(zhèn)痛效果，對 PCA 的需求略少，但這可能部分歸因?yàn)槁戎Z昔康組病人的基線疼痛水平較高。結(jié)果還表明，氯諾昔康的耐受性比嗎啡好，不良反應(yīng)的發(fā)生率較低 (氯諾昔康 21.7%、嗎啡38.0%)。
一項(xiàng)觀察者盲化的研究，分別比較了80 例椎板切除術(shù)術(shù)后病人靜注氯諾昔康4 mg 和8 mg 與哌替啶50 mg的鎮(zhèn)痛作用，結(jié)果表明氯諾昔康8 mg和哌替啶的鎮(zhèn)痛作用比氯諾昔康 4 mg或安慰劑為佳；氯諾昔康8 mg組首劑用藥后至第一次重新給藥的時間，也比哌替啶為長，但在所有其他療效參數(shù)方面，這兩種藥物都展示了相似的療效。在病人評估總療效時，氯諾昔康8 mg和哌替啶被評為療效最高?？傊?，氯諾昔康8 mg 至少與哌替啶同樣有效，而氯諾昔康的耐受性更好，提示其危險-效益更佳。
前交叉韌帶手術(shù) - 在一項(xiàng)雙盲、平行組試驗(yàn)中，76例接受前交叉韌帶修補(bǔ)術(shù)的病人被隨機(jī)分配接受肌注氯諾昔康8 mg (初始劑量為16 mg) 或肌注曲馬多100 mg。用法為每隔8小時給藥1次，共3天。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用藥后8小時，氯諾昔康組的總體疼痛緩解度顯著強(qiáng)于曲馬多組 (P＝0.014)，當(dāng)把基線疼痛值做為參比因素分析時，這一差異仍然顯著。另外，氯諾昔康組病人所獲的最大疼痛緩解度也較大。在這項(xiàng)研究中，氯諾昔康的不良反應(yīng)發(fā)生率也較低。
子宮切除術(shù) - 一項(xiàng)試驗(yàn)對78例婦科手術(shù) (主要是子宮切除術(shù)) 后出現(xiàn)中度至無法忍受疼痛的病人 (平均年齡46歲) 進(jìn)行了研究，分別比較靜注氯諾昔康 4 mg或8 mg與合成的可待因同類物曲馬多50 mg以及安慰劑的療效。研究的主要療效測定指標(biāo)是首劑用藥后到首次重復(fù)給藥的時間。與安慰劑相比，這一時間在氯諾昔康8 mg組顯著較長 (P<0.05) ；在其他治療組間則未發(fā)現(xiàn)顯著性差異。疼痛強(qiáng)度的減輕 (PID) 在氯諾昔康8 mg 組最大，其次為曲馬多組，然后是氯諾昔康4 mg組；安慰劑對這一參數(shù)無作用。24小時內(nèi)所需要的給藥次數(shù)，在所有治療組中都相同，病人對藥物治療組所給予的評分，都比給安慰劑的評分高。
外陰切開術(shù) - 在一項(xiàng)有 270 例外陰切開術(shù)術(shù)后出現(xiàn)中度到重度疼痛病人 (平均年齡26歲) 參予的雙盲試驗(yàn)中，氯諾昔康2 mg或4 mg單劑口服後所獲得的鎮(zhèn)痛作用比安慰劑強(qiáng)，且與阿司匹林600 mg 的效果相似。
牙科手術(shù) - 阻生的第三磨牙疼痛模型是評價非甾體抗炎藥止痛效果的一種可靠而且敏感的評估模型。已有多項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，對手術(shù)拔除阻生的第三磨牙后出現(xiàn)中度到重度疼痛的健康青壯年病人進(jìn)行了研究，從而比較氯諾昔康與安慰劑以及其他鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛效果。
有一研究在383例病人中比較了手術(shù)前、后口服氯諾昔康2 mg或8 mg與布洛芬400 mg 以及安慰劑的鎮(zhèn)痛效果。病人在術(shù)前30分鐘和術(shù)后3小時都各用藥一劑。受試者共分 組，包括術(shù)前術(shù)后都用安慰劑組、術(shù)前用安慰劑而術(shù)后用鎮(zhèn)痛藥物組 (即術(shù)后用氯諾昔康2 mg、8 mg或布洛芬 400 mg)、術(shù)前術(shù)后都用同一劑量同一鎮(zhèn)痛藥物組 (即術(shù)前術(shù)后都用氯諾昔康4 mg、16 mg或布洛芬800 mg)。術(shù)后給藥后的12 小時內(nèi)，每小時都對疼痛強(qiáng)度和緩解情況進(jìn)行一次評估。
研究顯示，術(shù)后用藥之前，出現(xiàn)疼痛強(qiáng)度最低者為術(shù)前用布洛芬400 mg 病人組，其次是術(shù)前用氯諾昔康8 mg病人組。術(shù)后3小時用藥后，氯諾昔康8 mg和16 mg 組在第 4、8和12小時所獲得的鎮(zhèn)痛作用，比布洛芬800 mg或400 mg組為佳。氯諾昔康的劑量-效應(yīng)關(guān)系明顯，2 mg和4 mg組比安慰劑組有效 ；8 mg和16 mg組的療效顯著優(yōu)于較低劑量氯諾昔康組和安慰劑組。術(shù)前未用鎮(zhèn)痛藥物的病人，術(shù)后用氯諾昔康8 mg后有超過50%的病人對氯諾昔康的療效評價為“很好”或“極好”，相比之下，術(shù)后用400 mg 布洛芬的病人只有32%作出這樣的評價。
在一項(xiàng)有 278 例病人受試的研究中，研究者比較了單劑氯諾昔康4、8、16和32 mg與酮咯酸10 mg 或安慰劑的療效，結(jié)果表明，6小時后總的疼痛緩解在各鎮(zhèn)痛藥物治療組都顯著優(yōu)于安慰劑組 (P<0.0001)。氯諾昔康的最大鎮(zhèn)痛作用在給藥后2-3小時達(dá)到，并且持續(xù)大約8小時。酮咯酸的鎮(zhèn)痛效果介于氯諾昔康8 mg 和16 mg之間，但持續(xù)時間較短。氯諾昔康顯示明顯的劑量-效應(yīng)關(guān)系，在4 mg與16 mg和32 mg 劑量之間的差異有顯著性。在16 mg以上劑量，氯諾昔康的鎮(zhèn)痛效果可達(dá)一平臺，數(shù)學(xué)計算揭示，16 mg是最高效果劑量。
有2項(xiàng)研究在總共353 例病人中比較了單劑口服氯諾昔康2-8 mg和阿司匹林650 mg及安慰劑的療效，分別對疼痛強(qiáng)度和疼痛緩解程度進(jìn)行12小時的監(jiān)測。第一項(xiàng)研究顯示，所有鎮(zhèn)痛藥物治療組病人的疼痛，都從基線水平顯著地減輕 (P<0.001)。各組之間直接進(jìn)行比較的結(jié)果表明，氯諾昔康8 mg比安慰劑顯著有效 (P<0.05)，而其他各治療組之間則未觀察到顯著性差異。值得提出的是，氯諾昔康2 mg和4 mg的鎮(zhèn)痛作用比阿司匹林強(qiáng)。第二項(xiàng)研究顯示，氯諾昔康4 mg或8 mg或阿司匹林650 mg，都比安慰劑能更快更好地達(dá)到鎮(zhèn)痛效果。雖然不同劑量氯諾昔康組之間未見顯著性差異，但兩組的再次用藥時間以及療效持續(xù)時間都比阿司匹林組長。另外，在用藥后4-7小時，氯諾昔康8 mg可提供比阿司匹林更為顯著的疼痛緩解作用。
有人在252例病人中比較了肌注單劑氯諾昔康4、8、16和20 mg與嗎啡10或20 mg對急性術(shù)后疼痛的鎮(zhèn)痛作用。結(jié)果表明，氯諾昔康或嗎啡組的病人都比安慰劑組病人獲得更大程度的疼痛緩解 (P=0.0001)，此外，在所有鎮(zhèn)痛藥物治療組中，用藥后第1個小時的疼痛緩解程度都迅速增強(qiáng)。氯諾昔康8 mg 和嗎啡20 mg可獲同等的鎮(zhèn)痛效果，都優(yōu)于氯諾昔康4 mg和嗎啡10mg的療效。用藥后8小時，病人對治療用藥的總體評價顯示 ：氯諾昔康各劑量的療效都優(yōu)于任一劑量嗎啡的療效；所有鎮(zhèn)痛藥物的療效都比安慰劑的療效好。這一模型可區(qū)分不同劑量嗎啡、氯諾昔康以及安慰劑的療效，表明該模型在評估鎮(zhèn)痛作用方面具有高度敏感性。這項(xiàng)研究還證實(shí)病人對氯諾昔康的耐受性良好。因此，氯諾昔康在中度至重度疼痛的治療中，是一種有吸引力、可以替代嗎啡的治療藥物。
癌癥疼痛 - 一項(xiàng)在29例癌癥骨轉(zhuǎn)移疼痛病人中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、平行組研究，比較了氯諾昔康8 mg每日3次和萘普生500 mg每日2次的療效。按照1＝尚可、2＝好的評分量表，病人在接受氯諾昔康治療期間對他們的一般情況作出的評分為1.9 分 ；而在萘普生治療期間作出的評分為1.4 分。醫(yī)師對接受氯諾昔康的病人作出的評價為 2.1分，對接受萘普生的病人所作的評價為1.7 分。研究以開放方式延伸，治療繼續(xù)了平均22.2周 (1-48 周)。在此治療延伸期間，氯諾昔康8 mg每日3次或4次都能發(fā)揮充分的鎮(zhèn)痛作用。
腰背痛 - 腰背損傷是常見的病癥，病人因?yàn)檠惩炊サ墓ぷ鲿r間，無論對病人還是對社會而言，都會在經(jīng)濟(jì)上產(chǎn)生一定影響。由于非甾體抗炎藥是治療腰背痛的常用藥物，因此，研究人員在2項(xiàng)共包括365 例慢性腰背痛病人的隨機(jī)、雙盲、平行組試驗(yàn)中，以及包括618 例急性腰背痛病人的6項(xiàng)設(shè)計相似的試驗(yàn)中，研究了氯諾昔康的療效。
慢性腰背痛 - 對慢性腰背痛病人進(jìn)行的研究設(shè)有洗脫期，其長短取決于以往所用藥物的清除半衰期，以消除以往所用藥物可能產(chǎn)生的干擾。病情的評估采用口頭評定和視覺判斷量表 (visual analogue scales)，對患者在靜息、運(yùn)動以及夜間時所產(chǎn)生的疼痛進(jìn)行評分。研究包括了對脊柱活動性的客觀測定，以及病人和醫(yī)師對總體療效的評估。
第一項(xiàng)研究在201例病人中進(jìn)行，對氯諾昔康4 mg每日2次與雙氯芬酸50mg每日2次的療效進(jìn)行了比較，療程14 天。結(jié)果顯示，與基線情況相比，兩種藥物的鎮(zhèn)痛效果相等 (P<0.0172)。病人自我評定結(jié)果表明，每組中病人疼痛緩解得到改善的比率都占80%。第二項(xiàng)研究是比較氯諾昔康4 mg和8 mg 每日2次與萘普生500 mg每日2次以及安慰劑的療效。結(jié)果表明，與基線情況相比，氯諾昔康兩種劑量的鎮(zhèn)痛作用以及在改善 Oswestry 腰痛病殘問卷的得分方面，至少與萘普生的作用相等。與其他治療組相比，氯諾昔康8 mg每日 次組所需的另外鎮(zhèn)痛藥顯著較少 (P<0.05)。
急性腰背痛 - 研究者將總共171例病人隨機(jī)分組，第一組為氯諾昔康組 (第1天口服16 mg和8 mg ；第2-4天為 8 mg每日2次 ；第5天為8 mg／日) ；第二組為雙氯芬酸組 (50 mg 每日3次) ；第三組為安慰劑組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在主要療效參數(shù)方面，氯諾昔康優(yōu)于安慰劑 (P=0.015)，且與雙氯芬酸等效。主要療效參數(shù)定義為 ：第 1 天由病人在用藥后6小時，以一種100 mm視覺判斷量表來評估腰背疼痛強(qiáng)度的變化。
在一項(xiàng)耐受性和安全性的研究中，病人先肌注一次 mg 氯諾昔康，之后如果需要，可用8 mg 肌注每日2次，再治療3日。研究結(jié)束時，93%的病人對耐受性評估為“好”，52%的患者在活動時的疼痛有改善。在另一項(xiàng)采用單劑氯諾昔康8 mg肌注、氯諾昔康8 mg口服或安慰劑的比較研究中，95例病人被隨機(jī)分組。治療后4小時，雖然活動時的疼痛 (主要終點(diǎn)指標(biāo)) 在各組間無統(tǒng)計學(xué)顯著差異，但次要參數(shù) (如靜息時疼痛和疼痛緩解程度) 在氯諾昔康組有顯著改善。
對于急性腰背痛，口服、靜注或肌注氯諾昔康2-16 mg，單劑或每日2次治療，都比安慰劑能更顯著減輕疼痛。氯諾昔康4或8 mg每日2次的療效與萘普生500 mg相等。氯諾昔康16 mg肌注后，1 小時內(nèi)可發(fā)揮作用，并且持續(xù)8-9 個小時。病人靜注氯諾昔康2-4 mg每日2次后，在臨床癥狀得以改善的病人中，發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性強(qiáng)啡肽和β-內(nèi)啡肽水平增高，表明氯諾昔康有中樞性作用。
其他疼痛 - 因骨折、腱鞘炎或其他損傷而引起骨關(guān)節(jié)疼痛的病人，經(jīng)氯諾昔康4 mg每日2次共7 天治療后，可有效控制靜息、運(yùn)動和夜間時的疼痛。也可改善關(guān)節(jié)的活動功能。
與安慰劑相比，氯諾昔康4 mg每日3次可顯著減少偏頭痛的發(fā)作頻率 (P<0.05)，并可減少鎮(zhèn)痛藥物的用量。停用氯諾昔康后，偏頭痛發(fā)作的頻率顯著增加 (P<0.05)，表明氯諾昔康在防止偏頭痛發(fā)作方面有作用。
鎮(zhèn)痛作用概述 ：針對中度至重度疼痛，一項(xiàng)薈萃分析覆蓋了所有具可比性的氯諾昔康 (口服或非腸道劑型) 與安慰劑對照的研究資料，結(jié)果表明氯諾昔康有確切的劑量-效應(yīng)關(guān)系。分析顯示，氯諾昔康4 mg比安慰劑顯著有效，與阿司匹林650 mg和布洛芬200 mg等效 ；氯諾昔康8 mg比安慰劑顯著有效，與布洛芬400 mg 和酮咯酸10 mg等效。鎮(zhèn)痛效果一般在用藥后1 小時內(nèi)出現(xiàn)，持續(xù)時間長達(dá)8小時以上。最大療效劑量在16和32 mg之間，很可能為20 mg。根據(jù)這些結(jié)果，氯諾昔康的推薦鎮(zhèn)痛劑量是8 mg每日2次。
抗炎作用
類風(fēng)濕性疾病 - 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 ：有人在10項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行組研究中，對近2000例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人用氯諾昔康與安慰劑以及臨床上已經(jīng)確立療效的數(shù)種非甾體抗炎藥進(jìn)行了比較。療效的評估是根據(jù)疾病嚴(yán)重程度指標(biāo)，例如Ritchie關(guān)節(jié)指數(shù)、關(guān)節(jié)計數(shù)、關(guān)節(jié)晨僵持續(xù)時間、疼痛緩解程度和關(guān)節(jié)功能情況等作出的。病人和醫(yī)師也都作出總體評估。
最初的劑量研究發(fā)現(xiàn)，口服氯諾昔康 2-8 mg每日2次或4 mg每日3次，都比安慰劑有效。其中最大規(guī)模的一項(xiàng)研究確認(rèn)了氯諾昔康的劑量-效應(yīng)關(guān)系，即4 mg每日3次或 8 mg每日2次，都比2-4 mg每日2次有效。當(dāng)間接地將這些結(jié)果分別與替諾昔康和匹羅昔康的療效研究結(jié)果相比較時，氯諾昔康8 mg 每日2次的療效，相等于替諾昔康20 mg每日1次或匹羅昔康20 mg 每日 1次。
另一項(xiàng)為期超過12周的研究，將氯諾昔康與匹羅昔康直接進(jìn)行了比較，結(jié)果表明氯諾昔康4 mg每日2次的療效，幾乎相等于匹羅昔康20 mg每日1次。在對該研究進(jìn)行的開放式延伸試驗(yàn)中，51例病人繼續(xù)用氯諾昔康治療40周，結(jié)果顯示Ritchie關(guān)節(jié)指數(shù)進(jìn)一步降低了15.6%。有人在一項(xiàng)類似的研究中比較了氯諾昔康4 mg每日2次和吲哚美辛50 mg每日2次的療效。雖然吲哚美辛看起來是這兩種藥物中較有效者，但二藥在療效上的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
在一項(xiàng)為期3周、有316例病人受試的研究中，氯諾昔康 4 mg每日3次在改善所有臨床參數(shù)方面都與雙氯芬酸等效。這一結(jié)果也在另兩項(xiàng)為期12周的雙盲研究中得以證實(shí)。第一項(xiàng)研究比較了氯諾昔康4 mg和雙氯芬酸50 mg (均為每日2次) 的療效。結(jié)果顯示，醫(yī)師和病人的評價都認(rèn)為這兩種藥物對疾病活動性和疼痛的改善具有相似的效果。第二項(xiàng)研究也得出相似的結(jié)果，Ritchie關(guān)節(jié)指數(shù)在氯諾昔康4 mg每日3次、8 mg 每日2次和雙氯芬酸50 mg每日3次治療組中，分別改善25%、24%和20%。這兩項(xiàng)研究都包括為期9 個月的開放式延伸期。延伸期研究發(fā)現(xiàn)，在長期治療中，氯諾昔康的療效能得到進(jìn)一步的維持或提高。
在一項(xiàng)深入的研究中，研究人員探討了氯諾昔康治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的效果，共有225例病人受試，分別用氯諾昔康4 mg每日3次、8 mg每日2次或萘普生 500 mg每日2次，共12周治療。在12周雙盲期末，3種療法都顯示出相似的療效。
有人對設(shè)計上具可比性的數(shù)項(xiàng)研究進(jìn)行了薈萃分析 (共包括了治療3周到1年的944 例病人)。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，氯諾昔康4 mg每日3次、8 mg 每日2次的治療，都能明顯改善Ritchie關(guān)節(jié)指數(shù)及疼痛緩解程度。這些劑量與雙氯芬酸50 mg每日3次，或萘普生500 mg每日2次都具有相同程度的鎮(zhèn)痛作用。分析中未觀察到氯諾昔康大于8 mg每日2次的劑量可進(jìn)一步提高療效 。因此，該劑量是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的最大推薦劑量。
強(qiáng)直性脊柱炎 - 強(qiáng)直性脊柱炎是一種組織病理學(xué)上出現(xiàn)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎樣改變、并引起脊椎骨樣強(qiáng)直的疾病。在一項(xiàng)為期4周的隨機(jī)、雙盲、平行組對比性研究中，60 例強(qiáng)直性脊柱炎病人在最初 7 天的洗脫期后接受氯諾昔康4 mg、吲哚美辛50 mg或安慰劑每日3次治療。病人和醫(yī)師均主觀地評估了氯諾昔康和吲哚美辛對脊柱疼痛、晨僵時間、胸部脹感、脊柱活動性和一般情況的作用。結(jié)果表明，兩者在改善這些方面的效果相似。該研究的結(jié)論是 ：用上述劑量治療，氯諾昔康至少與吲哚美辛等效。
骨關(guān)節(jié)炎 - 有人在總共包括了1471例病人的系列隨機(jī)、雙盲、尋找合適劑量、以及對比性研究中，研究了氯諾昔康在骨關(guān)節(jié)炎中的療效。所用的主要療效指標(biāo)為疾病嚴(yán)重程度指標(biāo)，如Lequesne 指數(shù)、疼痛緩解分?jǐn)?shù)、關(guān)節(jié)功能和所需另外鎮(zhèn)痛藥物的使用量。
在尋找合適劑量研究中，氯諾昔康4-8 mg每日2次在改善疾病嚴(yán)重程度指標(biāo)方面顯著優(yōu)于安慰劑。較小劑量 (2-4 mg每日2次) 所取得的療效與安慰劑無差異。氯諾昔康的這種劑量-效應(yīng)關(guān)系，也在另一項(xiàng)研究中得以證實(shí)。該研究顯示，氯諾昔康4 mg和6 mg每日2次的疼痛緩解作用，比安慰劑顯著有效。這種關(guān)系也能從缺乏療效而退出研究的病人數(shù)中反映出來。對功能狀態(tài)的評價，也顯示了劑量相關(guān)效果，表明氯諾昔康 6 mg每日 次顯著優(yōu)于安慰劑。
另有一項(xiàng)確認(rèn)性研究，比較了氯諾昔康8 mg每日2次和安慰劑的療效。研究在166 例膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎病人中進(jìn)行，療程4周。結(jié)果表明，氯諾昔康與安慰劑相比，疾病嚴(yán)重程度指標(biāo)的改善有統(tǒng)計學(xué)顯著意義 (5.5 比 2.7，P<0.0001)。此外，在治療結(jié)束時，病人和研究人員都確認(rèn)，氯諾昔康組的總體骨關(guān)節(jié)炎疼痛、在較急劇運(yùn)動時承重所引起的疼痛、靜息時疼痛以及總療效都有顯著的改善。
為確定氯諾昔康的遠(yuǎn)期療效，有人在132例老年 (平均年齡71歲) 病人中進(jìn)行了一項(xiàng)為期12個月的開放式、多中心研究。在這些病人中，104例為髖或膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎、28例為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。在洗脫期 (長短取決于過去所用藥物的清除半衰期) 后，病人開始接受氯諾昔康8 mg 每日 2次治療。對疼痛的評價，采用視覺類比評定量表 ；對骨關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度的評估，則用Lequesne 指數(shù)。結(jié)果表明，隨著時間的進(jìn)展，病人的上述兩種指標(biāo)都出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)上顯著的改善 (P<0.001)。Lequesne指數(shù)在治療后1個月和12個月時，分別從基線改善20% 和45%，而疼痛分?jǐn)?shù)在治療后1個月和12個月時，分別改善25%和 55%。醫(yī)師對58%的骨關(guān)節(jié)炎病人在用藥后1個月時的療效評價至少為“好”，至12 個月時，此比例增加至69%。在用藥后1個月時，有69%的病人評價他們的病情改善為“好”，10%評價為“好得多”。
有數(shù)項(xiàng)研究將氯諾昔康與已確立療效的非甾體抗炎藥進(jìn)行了比較，結(jié)果表明，氯諾昔康4 mg每日3次或8 mg每日2次治療12周后，在改善疾病嚴(yán)重程度方面與雙氯芬酸50 mg每日3次等效。在每一組中，約46%的病人的疾病嚴(yán)重程度都得到了改善 ；客觀評定疼痛有改善的病人占42-48%，主觀評定有改善者占 80-89%。在該研究的40周延伸研究中，疾病嚴(yán)重程度略有增加，很可能是由于基礎(chǔ)疾病病程的進(jìn)展，即使如此，仍觀察到疼痛緩解的進(jìn)一步增加(達(dá)23%)。
有兩項(xiàng)研究比較了氯諾昔康和萘普生的療效。第一項(xiàng)是雙盲平行組試驗(yàn)，有374 例病人接受氯諾昔康 4 mg或萘普生500 mg每日2次，共3個月的治療。這些病人中有70 例繼續(xù)參加一項(xiàng)開放式36 周的延伸研究。在雙盲試驗(yàn)期中，兩組病人都有顯著的癥狀改善 (與基線值相比)，研究退出率及愿意參加延伸研究的病人數(shù)在兩組中均相似。在延伸期中，原有的療效得到保持。第二項(xiàng)研究是有74 例病人參予的雙盲、三相交叉式研究。病人接受氯諾昔康8 mg、萘普生500 mg或安慰劑每日2次，療程都為14 天。結(jié)果顯示，氯諾昔康和萘普生都比安慰劑具有更顯著的鎮(zhèn)痛效果 (P< 0.005)。在該研究的所有3個階段中，病人需要補(bǔ)救性止痛藥的用量均相似。因此，在骨關(guān)節(jié)炎治療上，氯諾昔康 4-8 mg每日2次的作用，看來與萘普生500 mg每日2次等效。
根據(jù)一項(xiàng)薈萃分析 (包括了數(shù)項(xiàng)具可比性研究，共753例骨關(guān)節(jié)炎病人) 的結(jié)果顯示，氯諾昔康8 mg每日2次明顯優(yōu)于安慰劑，并且在改善疾病嚴(yán)重程度及減輕疼痛方面 (與基線值相比)，至少與雙氯芬酸 50 mg每日3次或萘普生500 mg每日2次等效。把這些結(jié)果與匹羅昔康和替諾昔康對骨關(guān)節(jié)炎的療效進(jìn)行比較時，氯諾昔康的效果與該兩種藥中任何一種的每日 mg 劑量的效果相等?！ ?/p>
動物藥代動力學(xué)
肌肉注射后，氯諾昔康吸收迅速而完全，0.4小時后達(dá)血藥峰值濃度，無首過效應(yīng)。絕對生物利用度（以AUC計算）為97%，平均半衰期3-4小時。
口服4 mg后，氯諾昔康吸收迅速而完全，在2.5小時后達(dá)血藥峰值濃度270 ug/L，在2-6 mg，每日2次的計量范圍下，顯示劑量依賴性的藥代動力學(xué)特征。與食物同時服用，藥物吸收減慢并減少約20%。生物利用度基本為100%，平均半衰期3-5小時。
氯諾昔康在血漿中以原型和羥基化代謝物的形式存在 ；其羥基化代謝物不顯示藥理活性。氯諾昔康的血漿蛋白結(jié)合率為99%，并且不具濃度依賴性。
氯諾昔康是以代謝產(chǎn)物形式被完全排泄，其中約1/3由尿排出，2/3由糞便排出。
氯諾昔康在老年人、連續(xù)給藥時、肝腎功能損害不嚴(yán)重時或與抗酸藥合用時，其藥代動力學(xué)參數(shù)無顯著性差異?！ ?/p>
注意事項(xiàng)
肝、腎功能受損者，有胃腸道出血或十二指腸潰瘍病史者，凝血障礙者，哮喘患者，以及老人慎用。
對氯諾昔康或任何一種前述輔藥過敏者 ；對非甾體類抗炎藥（如乙酰水楊酸）過敏者 ；有出血性素質(zhì)、凝血障礙或手術(shù)中有出血危險或止血機(jī)制不健全的病人 ；急性胃/腸 出血或潰瘍 ；中度到重度腎功能受損 ；腦出血或疑有腦出血者 ；大量失血或脫水者 ；肝功能嚴(yán)重受損者 ；心功能嚴(yán)重受損者 ；妊娠和哺乳期病人禁用。
對年齡小于18歲或大于65歲病人缺乏臨床經(jīng)驗(yàn)的情況。
| 關(guān)于“氯諾昔康”的留言： |  訂閱討論RSS
|
|
目前暫無留言 | |
| 添加留言 | |