未分化結(jié)締組織病
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近年來，未分化結(jié)締組織病(undifferentiated connective tissue disease，UCTD)已逐漸被人們所認(rèn)識(shí)。本病具有某些結(jié)締組織病的臨床表現(xiàn)，但又不符合任何一種特定疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。它可能屬于某一種彌漫性結(jié)締組織病的早期階段或頓挫型，在部分患者也可能是一種獨(dú)立的疾病。到目前為止，未發(fā)現(xiàn)UCTD有特征性的臨床表現(xiàn)和特異性的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。UCTD的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)，本病是否為另一種結(jié)締組織病仍需學(xué)術(shù)界的進(jìn)一步研究。
UCTD的概念最早由LeRoy等在1980年提出。但是，直至1989年以后，相關(guān)的臨床研究才逐漸增多。文獻(xiàn)上的名稱仍不統(tǒng)一，有人稱之為隱匿性狼瘡、不全型或頓挫型狼瘡、早期未分化結(jié)締組織病和未分化結(jié)締組織綜合征等。各研究者推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)也不完全一致。近十幾年來，國(guó)外對(duì)本病的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室異常及其轉(zhuǎn)歸進(jìn)行了較多的研究。國(guó)內(nèi)亦有不少UCTD的病例，但系統(tǒng)的研究報(bào)道尚少。
目錄 |
未分化結(jié)締組織病的病因
(一)發(fā)病原因
目前UCTD的病因不明，相關(guān)研究亦較少。但有一些研究者認(rèn)為，部分UCTD可能是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)或系統(tǒng)性硬化(SSc)的早期階段。因此，其病因應(yīng)與這兩種疾病相同。研究提示，本病的發(fā)生可能是一些環(huán)境因素如長(zhǎng)期接觸化學(xué)試劑等作用于易感個(gè)體的結(jié)果。在其發(fā)病過程中，環(huán)境和遺傳因素均占有重要地位。
在1998年Lacey等人對(duì)205例UCTD患者及2095例正常人對(duì)照進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)205例女性UCTD患者中，25%(52/205)的研究對(duì)象有明確的化學(xué)溶劑接觸史，而種族構(gòu)成、受教育程度、婚姻經(jīng)濟(jì)狀況和煙酒嗜好等因素匹配的2095例對(duì)照中僅有17%(364/2095)有明確的化學(xué)溶劑接觸史。通過病史的詳細(xì)研究發(fā)現(xiàn)，化學(xué)試劑、美容產(chǎn)品、藥物、橡膠制品、油漆及顏料等與UCTD發(fā)病顯著相關(guān)。接觸油漆、清洗劑和松節(jié)油等也可能與UCTD發(fā)病有關(guān)。
最近，Lacey等的研究進(jìn)一步提示，導(dǎo)管、人工關(guān)節(jié)和矯形手術(shù)的金屬固定支架等醫(yī)用植入物也可增加發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。以上研究均提示環(huán)境因素在UCTD的發(fā)病中發(fā)揮了重要作用。
(二)發(fā)病機(jī)制
與多數(shù)結(jié)締組織病一樣，UCTD的發(fā)生也有一定的遺傳基礎(chǔ)。一些研究表明，部分患者有自身免疫病家族史。1988年，Ganczarczyk等比較了22例UCTD患者和211例SLE的HLA亞型，發(fā)現(xiàn)UCTD患者HLA-B8及HLA-DR3亞型的陽性率較正常人明顯升高。而最終進(jìn)展為SLE的7例患者的HLA-DR1亞型陽性率較正常人明顯降低，與SLE患者類似。提示HLA-DR1亞型可能是抗UCTD基因。
最近，Mosca等的研究發(fā)現(xiàn)，UCTD患者在妊娠期復(fù)發(fā)率增加。在22例研究對(duì)象中，有6例(24%)在妊娠期間病情復(fù)發(fā)或加重，而對(duì)照組中僅有7%的患者病情出現(xiàn)反復(fù)。因此，性激素水平的變化或雌孕激素比例失衡很可能與本病的發(fā)生有關(guān)。
未分化結(jié)締組織病的癥狀
本病常隱匿起病，從出現(xiàn)臨床癥狀至就診的平均時(shí)間為2～3年，平均38個(gè)月?；颊叩?a href="/w/%E4%B8%B4%E5%BA%8A%E8%A1%A8%E7%8E%B0" title="臨床表現(xiàn)">臨床表現(xiàn)常較輕，乏力、低熱、淋巴結(jié)腫大等非特異性癥狀常見。一些較大規(guī)模的臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)，最常出現(xiàn)的癥狀為關(guān)節(jié)腫痛、雷諾現(xiàn)象和皮膚黏膜損害，而重要臟器如腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等受累者少見。
在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)，患者的臨床癥狀可隨病程及治療而波動(dòng)，多呈逐漸緩解趨勢(shì)，但總體而言病情活動(dòng)度變化不大。
1.皮膚黏膜病變 皮膚病變相當(dāng)常見，而且疹型的表現(xiàn)多樣，部分患者以皮疹為首發(fā)癥狀。
盤狀紅斑比在SLE患者中更為常見，約出現(xiàn)于約34%左右的患者。各種族中均可發(fā)現(xiàn)，在黑人患者中發(fā)生率更高。表現(xiàn)為身體暴露部位的高于皮面的紅色丘疹，以頭頸部最常見。皮疹大小不等，形態(tài)不一，表面多有鱗屑。愈合后常遺留疤痕，局部皮膚萎縮。
顴部紅斑發(fā)生率約為10%。為面頰部紅色斑丘疹，可呈典型蝴蝶樣分布，也可形狀不規(guī)則，好轉(zhuǎn)后多不留疤痕。
光過敏的發(fā)生率在13%～24%之間。約有18%的患者出現(xiàn)口干及眼干。黏膜潰瘍較SLE發(fā)生率低，均在3%～13%左右。雙手彌漫腫脹及皮下結(jié)節(jié)也有報(bào)道。
2.關(guān)節(jié)及肌肉病變 此病變較為常見。約37%～80%的患者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎的表現(xiàn)，平均發(fā)生率為55%，而關(guān)節(jié)炎的平均發(fā)生率為42%。多為非侵襲性多關(guān)節(jié)炎，很少有發(fā)生關(guān)節(jié)破壞畸形者?？衫奂叭砀鞔笮￡P(guān)節(jié)，包括指間關(guān)節(jié)、跖趾關(guān)節(jié)、下頜關(guān)節(jié)等，但以大關(guān)節(jié)炎更為常見?？砂橛?a href="/w/%E6%99%A8%E5%83%B5" title="晨僵">晨僵，但多半時(shí)間較短。關(guān)節(jié)滑液檢查多提示為炎性滲出液，細(xì)胞數(shù)少，蛋白含量高時(shí)可呈黃色，細(xì)菌培養(yǎng)為陰性。
肌肉受累多見，多表現(xiàn)為四肢近端肌群的肌痛和肌無力。個(gè)別報(bào)道甚至可出現(xiàn)肌酶輕中度升高，但肌電圖無異常或輕度肌源性損害，肌活檢無明顯異常，不符合肌炎或其他結(jié)締組織病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。
3.血管炎 雷諾現(xiàn)象是UCTD最常見的臨床表現(xiàn)之一，見于約50%的患者，并可能作為惟一的臨床癥狀持續(xù)多年。表現(xiàn)為發(fā)作性肢端蒼白、青紫和潮紅，伴局部疼痛或麻木。發(fā)作前多有受涼或情緒激動(dòng)等誘因，數(shù)分鐘或數(shù)十分鐘后逐漸緩解。小動(dòng)脈痙攣是其病理基礎(chǔ)。長(zhǎng)期頻繁發(fā)作者可出現(xiàn)局部軟組織萎縮、壞死等營(yíng)養(yǎng)不良表現(xiàn)，嚴(yán)重者出現(xiàn)肢端骨吸收。
另外，約有5%的患者可出現(xiàn)高血壓，影像學(xué)檢查局部血管壁有增生或狹窄。重要臟器血管炎如心臟血管炎、腎動(dòng)脈狹窄、動(dòng)靜脈栓塞等少見。
4.肺及心臟病變 漿膜炎最為常見，但發(fā)生率較SLE稍低，約11%，可表現(xiàn)為胸腔積液、心包積液或兩者同時(shí)出現(xiàn)。病情輕重程度不等，輕癥者可無明顯臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重者甚至可出現(xiàn)心臟壓塞。漿膜腔穿刺檢查常提示為漏出液，抗核抗體可呈陽性。
其他肺部表現(xiàn)還有肺間質(zhì)纖維化和間質(zhì)性肺炎等，少見表現(xiàn)如內(nèi)源性類脂性肺炎。肺間質(zhì)纖維化多起病隱匿，表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難，X線檢查可見肺紋理增粗、紊亂，肺功能提示彌散功能減低。運(yùn)動(dòng)肺功能和胸部高分辨率CT較為敏感，可協(xié)助早期診斷。
心臟病變可累及心臟全層，包括心包炎、心肌炎和心內(nèi)膜炎等。臨床有胸悶、心悸、呼吸困難等癥狀，心電圖可有各種心律失常及ST-T改變等。
5.血液系統(tǒng)病變 約20%的患者有此病變?？杀憩F(xiàn)為白細(xì)胞、血小板減少及貧血，以白細(xì)胞中度降低為主，也有部分的患者出現(xiàn)血小板減少，且可相當(dāng)嚴(yán)重。個(gè)別病例有明顯出血傾向，甚至造成死亡。溶血性貧血少見，多為慢性病性貧血和缺鐵性貧血。全血細(xì)胞減少也可見。
6.腎損害 腎損害發(fā)生率在11%左右，在伴盤狀紅斑及ANA陰性的患者較為少見。臨床表現(xiàn)可有水腫、高血壓、蛋白尿、血尿和血清肌酐水平升高等，但很少有造成嚴(yán)重腎功能不全者。
7.其他 神經(jīng)系統(tǒng)損害少見，可表現(xiàn)為偏頭痛、抽搐、行為異常和幻覺等精神病癥狀。也可出現(xiàn)器質(zhì)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病表現(xiàn)，如外周神經(jīng)炎、頭痛、偏盲、感覺和活動(dòng)障礙等。
其他少見表現(xiàn)如甲狀腺功能異常等亦有報(bào)道。
目前尚無統(tǒng)一的UCTD診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)國(guó)外的報(bào)道及對(duì)北京大學(xué)人民醫(yī)院70例UCTD患者的分析，UCTD的診斷應(yīng)具有一項(xiàng)以上典型的風(fēng)濕病癥狀或體征，伴一種以上高滴度自身抗體陽性，病程兩年以上，并除外任何其他CTD。
對(duì)國(guó)外及本院有限的病例分析提示，符合UCTD的臨床特點(diǎn)，但病程較短者可能在一定時(shí)期內(nèi)出現(xiàn)其他CTD的典型臨床表現(xiàn)或?qū)嶒?yàn)室異常。如有雷諾現(xiàn)象伴ANA陽性的患者可能在一二年內(nèi)，甚至在診斷UCTD后數(shù)年出現(xiàn)典型系統(tǒng)性紅斑狼瘡或硬皮病的表現(xiàn)，此類病例并非少見。因此，病程在兩年以內(nèi)的患者不宜輕易診斷本病。即使病程較久、診斷明確的病例，亦應(yīng)密切隨訪，注意其發(fā)展為其他CTD的可能性。
對(duì)于較早使用免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素的彌漫性CTD病患者，由于病情部分控制，可能不表現(xiàn)出其他CTD的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室異常，而符合UCTD的診斷條件。這種治療后病情的“頓挫”本身是治療有效的反映，但也容易由此忽視對(duì)患者的進(jìn)一步檢查及正規(guī)治療。因此，臨床上對(duì)此類患者仍應(yīng)進(jìn)行較系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室檢查，如對(duì)懷疑皮肌炎者的肌肉活檢，懷疑SLE者的抗核抗體、抗ds-DNA抗體檢測(cè)等，以便正確診斷，并及時(shí)給予正規(guī)的治療。
未分化結(jié)締組織病的診斷
未分化結(jié)締組織病的檢查化驗(yàn)
UCTD患者可出現(xiàn)多種實(shí)驗(yàn)室檢查異常。但是，對(duì)每一個(gè)體而言，大多數(shù)UCTD患者僅有某一兩種化驗(yàn)異常，自身抗體譜較單一。
血象檢查可見白細(xì)胞減少、血小板減少或貧血。溶血性貧血者可有Coombs試驗(yàn)陽性。自身免疫性血小板減少患者的部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)。尿常規(guī)可出現(xiàn)蛋白尿、血尿等?？梢?a href="/w/%E8%A1%80%E7%BB%86%E8%83%9E" title="血細(xì)胞">血細(xì)胞沉降率加快及γ-球蛋白升高。部分患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，常提示自身免疫性肝損害。
血清學(xué)檢查中以ANA陽性最為常見，陽性率在55%～100%，平均58%左右。熒光核型以斑點(diǎn)型最為常見，均質(zhì)型和核周型均較少見，而滴度與SLE相似。
少部分患者可出現(xiàn)類風(fēng)濕因子、抗RNP抗體、抗SSA或SSB抗體陽性?？筊NP抗體的出現(xiàn)常與雷諾現(xiàn)象和關(guān)節(jié)炎有關(guān)，而抗SSA抗體陽性者常伴口干燥。抗dsDNA抗體陽性、抗Sm抗體陽性、梅毒血清試驗(yàn)假陽性和補(bǔ)體降低少見。
其他輔助檢查方面，B超可見肝脾、淋巴結(jié)腫大，B超和X線檢查還可能發(fā)現(xiàn)心包或胸腔積液。肺功能異常者少見。
未分化結(jié)締組織病的鑒別診斷
臨床上，應(yīng)注意將未分化型結(jié)締組織病與重疊綜合征及混合性結(jié)締組織病(MCTD)區(qū)分開來。重疊綜合征指同時(shí)或先后出現(xiàn)兩種結(jié)締組織病的臨床表現(xiàn)，并符合各自的診斷標(biāo)準(zhǔn)?；旌闲越Y(jié)締組織病有國(guó)際上認(rèn)可的診斷標(biāo)準(zhǔn)，可有類似系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎或進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化癥等的臨床癥狀，但不滿足其診斷標(biāo)準(zhǔn)，并以雷諾現(xiàn)象、腫脹手、肺部受累及高滴度的nRNP抗體等為特征。
未分化結(jié)締組織病的并發(fā)癥
1.雷諾現(xiàn)象長(zhǎng)期頻繁發(fā)作者可出現(xiàn)局部軟組織萎縮、壞死等營(yíng)養(yǎng)不良表現(xiàn)，嚴(yán)重者出現(xiàn)肢端骨吸收。約有5%的患者可出現(xiàn)高血壓，還可出現(xiàn)重要臟器血管炎如心臟血管炎、腎動(dòng)脈狹窄、動(dòng)靜脈栓塞等。
3.個(gè)別病例有明顯出血傾向，甚至造成死亡。
未分化結(jié)締組織病的預(yù)防和治療方法
1.去除誘發(fā)本病的誘因，注意衛(wèi)生，加強(qiáng)身體鍛煉提高自身免疫力，防止感染。
2.早診斷早治療，在疾病緩解時(shí)不要輕易放棄治療。
未分化結(jié)締組織病的西醫(yī)治療
(一)治療
UCTD患者的臨床表現(xiàn)常較輕，一般以對(duì)癥治療為主。治療目的在于減輕患者的臨床癥狀，使病情長(zhǎng)期緩解及預(yù)防不良轉(zhuǎn)歸。治療方案和藥物劑量應(yīng)注意個(gè)體化的原則，并注意觀察藥物的不良反應(yīng)。
1.對(duì)癥治療 乏力、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎者可選用非甾體抗炎藥治療。非甾體抗炎藥療效的個(gè)體差異較大。一般而言，癥狀較重者首選雙氯芬酸等抗炎效果較好者;癥狀較輕或長(zhǎng)期用藥者可選擇不良反應(yīng)小、服用方便的緩釋非甾體抗炎藥，如美洛昔康及萘丁美酮等;有上消化道炎癥、潰瘍等病史者宜選用羅非昔布及塞來昔布等選擇性COX-2抑制劑。
出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象的患者需注意保暖，并視病情程度給予擴(kuò)血管藥物如鈣通道拮抗劑等治療。癥狀嚴(yán)重或伴有肢端潰瘍者可靜脈給予前列腺素及雷吉停等改善循環(huán)藥?kù)o點(diǎn)，臨床觀察在多數(shù)患者有較好療效。
有光過敏患者應(yīng)注意避免陽光直曬。
2.腎上腺皮質(zhì)激素 面部皮疹者可局部應(yīng)用激素類軟膏。難以緩解的關(guān)節(jié)炎也可給予關(guān)節(jié)腔局部注射倍他米松(得寶松)、醋酸去炎松等抗炎治療。
有器官受累如心包炎、血小板減少或溶血性貧血等可應(yīng)用全身激素治療，但不宜采用大劑量激素。除特殊情況外，一般潑尼松0.5mg/(kg.d)即可使病情改善，此時(shí)應(yīng)盡快減至10mg/d以下的小劑量維持，以減少激素不良反應(yīng)的發(fā)生。歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有38%的患者在初次診斷后口服潑尼松治療，但激素量均≤10mg/d，1年和2年隨訪時(shí)該比例分別為43%和27%。
1989年Jonathan等總結(jié)38例患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，僅需非甾類抗炎藥治療的患者占47%(18/38)，局部激素治療者為11%(4/38)，口服激素治療者為32%(12/38)，使用羥氯喹或氯喹治療者為29%(11/38)，需用免疫抑制劑治療者僅1例，占3%。除1例自身免疫性血小板減少患者外，口服激素的劑量多在20mg/d或以下，并可很快減量。
3.免疫抑制劑 對(duì)于常規(guī)治療無效的患者也可試用免疫抑制劑，目前針對(duì)其臨床治療經(jīng)驗(yàn)的報(bào)道較少。一般根據(jù)臨床癥狀的不同，參照其他結(jié)締組織病的治療給予不同方案。但宜采用小劑量、短療程方案。常用免疫抑制劑包括甲氨蝶呤和硫唑嘌呤等。
1995年Wise等報(bào)道，對(duì)多關(guān)節(jié)炎和激素減量困難的患者可試用甲氨蝶呤治療，劑量與在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的應(yīng)用類似。接受治療的患者中有53%有效，以多關(guān)節(jié)炎和皮膚黏膜病變改善最為明顯。60%的患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中33%的患者不得不因此而中斷治療。在25mg/周劑量治療組有1例患者出現(xiàn)機(jī)會(huì)致病菌感染，發(fā)生隱球菌腦炎，該患者同時(shí)服用潑尼松30mg/d。
總體而言，注意采用較低劑量并能在治療過程中注意密切隨訪，甲氨蝶呤治療的安全性尚可。
此外，在難治性UCTD患者，給予適量來氟米特、環(huán)孢素A等免疫抑制劑可能有效，但尚需更多臨床研究的證實(shí)。
4.抗瘧藥 對(duì)于伴有發(fā)熱、面部皮疹、關(guān)節(jié)炎的患者可試用抗瘧藥治療，并可與非甾體抗炎藥合并應(yīng)用。羥氯喹的常用劑量為200～400mg/d。在此劑量下，極少出現(xiàn)眼底的損害。但是，為慎重起見，應(yīng)在用藥前和用藥后每3～6個(gè)月進(jìn)行1次眼科檢查，注意視野變化和眼底等病變的發(fā)生。
2000年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在112例UCTD患者中接受抗瘧藥治療者約占17%，但2年后該比例上升至32%左右。該結(jié)果提示患者對(duì)抗瘧藥治療的順應(yīng)性良好，因不良反應(yīng)停藥的發(fā)生率低，可以長(zhǎng)期應(yīng)用。
(二)預(yù)后
研究表明，本病肺間質(zhì)纖維化、腎損害和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害等內(nèi)臟受累發(fā)生率較低，預(yù)后相對(duì)較好。長(zhǎng)期隨訪有半數(shù)以上的患者可完全緩解。
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