替吉奧
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【藥品名稱】： 替吉奧膠囊
【生產(chǎn)廠家】： 進(jìn)口原研：大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社
國(guó)產(chǎn)仿制：山東新時(shí)代
【藥品規(guī)格】：進(jìn)口原研：20mg*140粒 25mg*140粒
國(guó)產(chǎn)仿制：20mg規(guī)格（以替加氟計(jì)）：14粒/盒，28粒/盒，42粒/盒
25mg規(guī)格（以替加氟計(jì)）：12粒/盒，24粒/盒，36粒/盒
（替吉奧）是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，它包括替加氟（FT）和以下兩類調(diào)節(jié)劑：吉美嘧啶（CDHP）及奧替拉西（Oxo）。其三種組分的作用如下：FT是5-Fu的前體藥物，具有優(yōu)良的口服生物利用度，能在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-Fu。CDHP能夠抑制在二氫嘧啶脫氫酶作用下從FT釋放出來(lái)的5-Fu的分解代謝，有助于長(zhǎng)時(shí)間血中和腫瘤組織中5-Fu有效深度，從而取得與5-Fu持續(xù)靜脈輸注類似的療效。Oxo能夠阻斷5-Fu的磷酸化，口服給藥之后，Oxo在胃腸組織中具有很高的分布濃度，從而影響5-Fu在胃腸道的分布，進(jìn)而降低5-Fu毒性的作用。替吉奧與5-Fu相比具有以下優(yōu)勢(shì)：①能維持較高的血藥濃度并提高抗癌活性；②明顯減少藥毒性；③給藥方便。
在日本，替吉奧于1999年被批準(zhǔn)用來(lái)治療晚期胃癌，2001年被批準(zhǔn)用來(lái)治療頭頸部癌癥，2003年被批準(zhǔn)用來(lái)治療結(jié)直腸癌，2004年被批準(zhǔn)用來(lái)治療非小細(xì)胞肺癌。多年的臨床應(yīng)用證明，替吉奧是安全有效的抗癌藥物。據(jù)統(tǒng)計(jì)，日本目前晚期胃癌的化療，有80％以上的病例使用替吉奧，治療有效率（CR＋PR）可達(dá)44.6%。
替吉奧簡(jiǎn)要說(shuō)明：
【成分】呋喃脲嘧啶+5-氯-2，4-二羥吡啶，氧晴鎂鉀（OXO植物生長(zhǎng)抑制素），替加氟
【適應(yīng)癥】胃癌，頭頸腫瘤 乳腺癌 非小細(xì)胞癌 結(jié)腸癌
替吉奧膠囊說(shuō)明書(shū)
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【警示語(yǔ)】
1、本品的劑量限制性毒性為骨髓抑制，與以往的口服氟尿嘧啶類藥物不同，使用時(shí)應(yīng)特別注意經(jīng)常進(jìn)行臨床檢查。
2、本品偶可引起重癥肝炎等嚴(yán)重的肝損害，因此需定期檢查肝功能，以便及早發(fā)現(xiàn)。必須注意食欲不振、乏力等肝損害的前兆癥狀，若出現(xiàn)黃疸（眼球黃染）應(yīng)立即停藥并給予適當(dāng)?shù)奶幹谩?/p>
3、與其他氟尿嘧啶類抗腫瘤藥，或與其他藥物聯(lián)用（如亞葉酸、替加氟、尿嘧啶聯(lián)合化療等），或與抗真菌藥氟胞嘧啶合用，可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的血液功能障礙，因此不宜與上述藥物聯(lián)合用藥。
【藥品名稱】
通用名稱：替吉奧膠囊
商品名稱：進(jìn)口原研：愛(ài)斯萬(wàn)
國(guó)產(chǎn)仿制：維康達(dá)
英文名稱：Gimeracil and Oteracil Porassium Capsules
漢語(yǔ)拼音：Tiji′ao Jiaonang
【成份】本品為復(fù)方制劑，其組份為：替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀。
【性狀】本品為硬膠囊劑，內(nèi)容物為白色或類白色顆?；蚣?xì)粉。
【適應(yīng)癥】不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌。
【規(guī)格】
1、每粒含替加氟20mg、吉美嘧啶5.8mg與奧替拉西鉀19.6mg
2、每粒含替加氟25mg、吉美嘧啶7.25mg與奧替拉西鉀24.5mg
【用法用量】
單獨(dú)用藥：
通常，應(yīng)按下表中的體表面積計(jì)算成人首次給藥劑量的基準(zhǔn)量（1次劑量），一天2次，于早飯后和晚飯后各服1次，連服28天，之后停藥14天。此為一個(gè)周期，可以反復(fù)進(jìn)行。
| 體表面積 | 初次給藥的基準(zhǔn)量（以替加氟計(jì)） |
| <1.25m | 40mg/次 |
| 1.25-<1.5m | 50mg/次 |
| >1.5m | 60mg/次 |
可根據(jù)患者的狀態(tài)適當(dāng)增減給藥量，劑量設(shè)置為40、50、60、75mg/次。需增加劑量時(shí)，若不出現(xiàn)與本品有關(guān)的臨床檢查值（血液學(xué)檢查、肝腎功能檢查）異常及消化道癥狀，無(wú)安全性問(wèn)題，可按基準(zhǔn)量順次增加一個(gè)劑量，但最高不得超過(guò)75mg/次；減小劑量時(shí)，按基準(zhǔn)量順次減小一個(gè)劑量，最低給藥劑量為40mg/次。
增減劑量時(shí)可參考下表：
| 減量 | 初次給藥的基準(zhǔn)量 | 增量 |
| 停藥 | 40mg/次 | 50mg/次 |
| 停藥←40mg/次 | 50mg/次 | 60mg/次 |
| 停藥←40mg/次←50mg/次 | 60mg/次 | 75mg/次 |
注： 以上劑量以替加氟計(jì)，增減劑量時(shí)應(yīng)在每個(gè)周期按照上表順次增減。
聯(lián)合用藥：
口服替吉奧膠囊80mg/m2/天，一天2次，于早飯后和晚飯后各服1次，連服14天，停藥7天；順鉑：75mg/m2，分天靜脈滴注（第1、2、3天）。每3周為1個(gè)周期，應(yīng)至少進(jìn)行2個(gè)周期的治療。
國(guó)外臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：
1、單獨(dú)給藥
在單獨(dú)給藥的臨床試驗(yàn)中（曾治療過(guò)的乳腺癌、胰腺癌和膽道癌患者除外），可進(jìn)行副作用評(píng)價(jià)的病例共578例，副作用發(fā)生率87.2%（504例）。曾治療過(guò)（紫杉烷類抗腫瘤藥）的乳腺癌患者（包括不能手術(shù)的乳腺癌或復(fù)發(fā)性乳腺癌（不包括前期治療的乳腺癌））、胰腺癌、膽道癌患者中的副作用發(fā)生率分別為96.4%、98.3%、94.9%，比其他腫瘤的發(fā)生率高。胰腺癌患者中，重度副作用的發(fā)生率較高，尤以食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀明顯。
| 副作用 | 單獨(dú)給藥的發(fā)生率 | |||
| 全部病例（578例） | 曾治療過(guò)的乳腺癌（55例） | 胰腺癌 （59例） | 膽道癌 （59例） | |
| 發(fā)生率 （3級(jí)以上） | 87.2% （22.5%） | 96.4% （30.9%） | 98.3% （42.4%） | 94.9% （30.5%） |
| 白細(xì)胞減少 （低于2000/mm） | 45.8% （2.8%） | 69.1% （29.1%） | 32.2% （0%） | 49.2% （3.4%） |
| 嗜中性粒細(xì)胞減少 （低于1000/mm） | 43.9% （8.5%） | 72.7% （10.9%） | 27.1% （6.8%） | 42.4% （5.1%） |
| 血紅蛋白減少 （低于8g/dL） | 38.1% （5.7%） | 45.5% （3.6%） | 50.8% （5.1%） | 50.8% （6.8%） |
| 血小板減少 （低于5×10/mm） | 10.9% （1.6%） | 38.2% （1.8%） | 33.9% （1.7%） | 23.7% （0%） |
| AST（GOT）升高 | 11.1% | 34.5% | 18.6% | 37.3% |
| ALT（GPT）升高 | 11.1% | 29.1% | 16.9% | 27.1% |
| 食欲不振（3級(jí)以上） | 33.9% （3.5%） | 54.5% （5.5%） | 61.0% （13.6%） | 33.9% （6.8%） |
| 惡心（3級(jí)以上） | 22.3% （0%） | 47.3% （0%） | 55.9% （10.2%） | 32.2% （3.4%） |
| 嘔吐（3級(jí)以上） | 7.8% （0.5%） | 30.9% （0%） | 35.6% （5.1%） | 20.3% （1.7%） |
| 腹瀉（3級(jí)以上） | 18.7% （2.9%） | 38.2% （5.5%） | 37.3% （6.8%） | 22.0% （1.7%） |
| 全身倦怠感 | 22.3% | 47.3% | 47.5% | 35.6% |
| 口腔炎 | 17.1% | 41.8% | 25.4% | 27.1% |
| 色素沉著 | 21.3% | 47.3% | 39.0% | 42.4% |
| 皮疹 | 11.8% | 16.4% | 22.0% | 22.0% |
注：1、曾治療過(guò)的乳腺癌、胰腺癌和膽道癌患者除外
2、等級(jí)分類：按照NCI-CTC或日本癌癥治療學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)
3、包括疲勞
2、聯(lián)合用藥
對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行的Ⅱ期臨床后期聯(lián)合用藥試驗(yàn)中，連續(xù)口服本品21天，第8天給予順鉑60mg/m2，可進(jìn)行副作用評(píng)價(jià)的病例共55例，全部病例均發(fā)現(xiàn)副作用。
臨床重要副作用見(jiàn)下表：
| 副作用 | 聯(lián)合用藥的發(fā)生率 |
| 非小細(xì)胞肺癌（55例） | |
| 發(fā)生率（3級(jí)以上） | 100%（61.8%） |
| 白細(xì)胞減少（低于2000/mm） | 52.7%(5.5%) |
| 嗜中性粒細(xì)胞減少（低于1000/mm） | 65.5%（29.1%） |
| 血紅蛋白減少（低于8g/dL） | 90.9%（21.8%） |
| 血小板減少（低于5×10/mm） | 60.0%（1.8%） |
| AST（GOT）升高 | 14.5% |
| ALT（GPT）升高 | 14.5% |
| 食欲不振 | 78.2%（12.7%） |
| 惡心（3級(jí)以上） | 65.5%（10.9%） |
| 嘔吐（3級(jí)以上） | 38.2%（7.3%） |
| 腹瀉（3級(jí)以上） | 34.5%（7.3%） |
| 口腔炎 | 25.5% |
| 色素沉著 | 23.6% |
| 皮疹 | 9.1% |
注：1、等級(jí)分類：按照NCI-CTC進(jìn)行統(tǒng)計(jì)
國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：
與本品有關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率為83.78%，其中主要為血液系統(tǒng)68.47%（白細(xì)胞減少的發(fā)生率為45.05%，血小板減少的發(fā)生率為20.72%，多為I、II度下降），消化系統(tǒng)46.85%（惡心、嘔吐39.64%、腹瀉7.21%），其他14.41%。本品的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)與替加氟相當(dāng)，但其消化道反應(yīng)明顯好于替加氟。
本品相關(guān)不良事件的發(fā)生率為2.70%，主要表現(xiàn)為輕度的胃腸道出血、紅細(xì)胞降低，發(fā)生率低于替加氟（3.48%）。
【禁忌】
1、對(duì)本品成份有嚴(yán)重過(guò)敏史的患者。
2、嚴(yán)重的骨髓抑制患者（可能導(dǎo)致癥狀惡化）。
3、嚴(yán)重的腎功能障礙患者。
4、嚴(yán)重的肝功能障礙患者。
5、正在使用其他氟尿嘧啶類抗腫瘤藥（包括與這些藥物的聯(lián)合化療）的患者。
6、正在使用氟胞嘧啶的患者。
【注意事項(xiàng)】
1、與用法用量有關(guān)的注意事項(xiàng)
（1）治療過(guò)程中，若出于治療需要而必須縮短停藥周期，則必須確認(rèn)不出現(xiàn)與本品有關(guān)的臨床檢查值（血液學(xué)檢查、肝腎功能檢查）異常及消化道癥狀，無(wú)安全性問(wèn)題。停藥周期至少不得少于7天。對(duì)于不能手術(shù)或復(fù)發(fā)性乳腺癌患者縮短停藥周期的安全性尚未確立（無(wú)使用經(jīng)驗(yàn)）。
（2）為避免發(fā)生骨髓抑制、重癥肝炎等嚴(yán)重的副作用，于各周期開(kāi)始前及給藥期間每2周至少進(jìn)行1次臨床檢查（血液學(xué)檢查、肝腎功能檢查等），密切觀察患者狀態(tài)。發(fā)現(xiàn)異常情況應(yīng)采取延長(zhǎng)停藥時(shí)間、減量、中止給藥等適當(dāng)措施。特別是在第1周期及增加劑量時(shí)應(yīng)經(jīng)常進(jìn)行臨床檢查（參照臨床試驗(yàn)項(xiàng)）。
（3）基礎(chǔ)研究表明，大鼠空腹給藥時(shí)奧替拉西鉀的生物利用度變化較大，可抑制5-FU的磷酸化而使抗腫瘤作用減弱，因此本品應(yīng)飯后服用。
（4）非小細(xì)胞癌患者，超出Ⅱ期臨床后期研究中的用法用量（連續(xù)21天口服本品，第8天給予順鉑60mg/m2）的有效性及安全性尚未確立。
2、以下患者應(yīng)慎用
（1）骨髓抑制患者。
（2）腎功能障礙患者。
（3）肝功能障礙患者。
（4）合并感染的患者。
（5）糖耐量異常的患者。
（6）間質(zhì)性肺炎或既往有間質(zhì)性肺炎史的患者。
（7）心臟病患者或既往有心臟病史的患者。
3、重要注意事項(xiàng)
（1）停用本品后，至少間隔7天以上再給予其他氟尿嘧啶類抗腫瘤藥或抗真菌藥氟胞嘧啶。
（2）停用氟尿嘧啶類抗腫瘤藥或抗真菌藥氟胞嘧啶后，亦需間隔適當(dāng)?shù)臅r(shí)間再給予本品。
（3）曾有報(bào)道，由于骨髓抑制引起嚴(yán)重感染（敗血癥），進(jìn)而導(dǎo)致敗血癥性休克或彌散性血管內(nèi)凝血甚至死亡，因此須注意感染、出血傾向等癥狀的出現(xiàn)或惡化。
（4）育齡期患者需要給藥時(shí)，應(yīng)考慮對(duì)性腺的影響。
（5）曾有報(bào)道，不排除本品可導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎惡化甚至死亡，因此在使用本品時(shí)，須確認(rèn)有無(wú)間質(zhì)性肺炎，用藥過(guò)程中應(yīng)密切觀察呼吸狀態(tài)，有無(wú)咳嗽、發(fā)熱等臨床癥狀，并進(jìn)行胸部X線檢查。注意間質(zhì)性肺炎的出現(xiàn)和惡化。發(fā)現(xiàn)異常情況應(yīng)停藥并采取適當(dāng)措施。[特別是非小細(xì)胞肺癌患者，發(fā)生間質(zhì)性肺炎等肺功能損害的可能性大于其他腫瘤患者。]
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
1、孕婦及育齡期婦女禁用本品。
2、哺乳期婦女如需用藥應(yīng)停止授乳。
【兒童用藥】本品對(duì)出生時(shí)體重偏低的嬰兒、新生兒、嬰幼兒和兒童的安全性尚未確立。
【老年用藥】一般大多數(shù)老年人生理機(jī)能低下，應(yīng)觀察患者狀態(tài)，慎用本品。
【藥物相互作用】
（1）不得與下列藥物合用
藥品名稱 臨床癥狀，處理措施 機(jī)理，危險(xiǎn)因素
氟尿嘧啶類抗腫瘤藥
氟尿嘧啶（5-Fu等）
替加氟尿嘧啶復(fù)方制劑（UFT等）
替加氟（Futraful）
去氧氟尿苷（Furtulon）
卡培他濱（Xeloda）
卡莫氟（Mifurol） 合并用藥早期即可導(dǎo)致嚴(yán)重的血液系統(tǒng)障礙以及腹瀉、口腔炎等消化道功能障礙。
停用本品后至少間隔7天以上再使用其他藥物。其他藥物停用后，亦需間隔適當(dāng)?shù)臅r(shí)間再給予本品。 本品中的吉美嘧啶可抑制合用藥物中5-FU的分解代謝，使血中5-FU濃度顯著升高（參照藥代動(dòng)力學(xué)項(xiàng)）。
亞葉酸+替加氟+尿嘧啶聯(lián)合化療
（亞葉酸+UFT等）
左亞葉酸鈣+氟尿嘧啶聯(lián)合化療
（左亞葉酸鈣+5-FU）
氟嘧啶類抗真菌藥
氟胞嘧啶
（2）與下列藥物合用時(shí)應(yīng)慎重
藥品名稱 臨床癥狀，處理措施 機(jī)理，危險(xiǎn)因素
苯妥英鈉 可發(fā)生苯妥英鈉中毒（惡心、嘔吐、眼球震顫、運(yùn)動(dòng)障礙等）。嚴(yán)密觀察患者狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)異常立即停用本品并采取適當(dāng)?shù)拇胧?替加氟可抑制苯妥英鈉代謝，使其血藥濃度升高
雙香豆素鉀 本品可增強(qiáng)雙香豆素的作用，導(dǎo)致凝血功能異常。 機(jī)理不明
其他抗腫瘤藥
放射線照射等 可增強(qiáng)血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)的副作用。注意觀察患者的狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)采取減量或停藥等適當(dāng)?shù)拇胧?副作用相互增強(qiáng)
【藥物過(guò)量】一旦發(fā)生藥物過(guò)量，應(yīng)密切監(jiān)控，并進(jìn)行支持、對(duì)癥治療。
【臨床試驗(yàn)】
國(guó)外臨床試驗(yàn)結(jié)果
1、臨床療效（腫瘤抑制效果）
（1）單獨(dú)給藥
一日分2次口服本品（以替加氟計(jì)劑量為80-150mg/日）的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，有效率：胃癌為46.5%（60/129）、結(jié)直腸癌32.6%（42/129）、頭頸部癌34.1%（29/85），非小細(xì)胞肺癌（初治）18.2%（18/99）、不能手術(shù)或復(fù)發(fā)的乳腺癌21.8%（12/55）、胰腺癌32.2%（19/59）、膽道癌（未經(jīng)化療的乳頭部癌、膽囊癌和肝外膽管癌）30.5%（18/59）。對(duì)非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行的II期臨床前期研究中，復(fù)治患者16例（化療9例，手術(shù)或放療7例）均無(wú)效。
（2）聯(lián)合給藥
對(duì)非小細(xì)胞肺癌（初治）患者進(jìn)行的II期臨床后期研究中，連續(xù)21天口服本品，第8天給予順鉑60mg/m2，結(jié)果顯示，臨床有效率為47.3%（26/55）。
2、胃癌術(shù)后輔助化療的臨床對(duì)比試驗(yàn)
以Ⅱ、Ⅲ期胃癌手術(shù)切除痊愈的患者為對(duì)象，試驗(yàn)組（術(shù)后1年口服替吉奧膠囊，529例）與單純手術(shù)組（530例）比較（中位觀察期：術(shù)后3.0年）。生存期的風(fēng)險(xiǎn)比為0.675（95%可信區(qū)間：0.523-0.871，秩和檢驗(yàn)p=0.0024）。試驗(yàn)組死亡率比單純手術(shù)組低32%。術(shù)后3年生存率單純手術(shù)組為70.1%，試驗(yàn)組為80.5%。無(wú)復(fù)發(fā)生存期的風(fēng)險(xiǎn)比為0.622（95%可信區(qū)間：0.501-0.772，秩和檢驗(yàn)p<0.0001）。試驗(yàn)組復(fù)發(fā)率比單純手術(shù)組低38%。3年內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)生存率單純手術(shù)組60.1%，試驗(yàn)組72.2%。
3、副作用的發(fā)生時(shí)間及恢復(fù)時(shí)間
對(duì)453例胃癌、結(jié)直腸癌、頭頸部癌、非小細(xì)胞肺癌（單獨(dú)給藥）、不能手術(shù)或復(fù)發(fā)的乳腺癌、胰腺癌和膽道癌患者進(jìn)行的II期臨床后期研究中，本品給藥后重要副作用發(fā)生時(shí)間的分析結(jié)果如下：
白細(xì)胞數(shù)低于3000/mm3、血紅蛋白低于8g/dL、血小板數(shù)低于7.5′104/mm3為臨床檢查異常值，從開(kāi)始出現(xiàn)異常到降至最低值的中位時(shí)間分別為27天、25天和24天，恢復(fù)時(shí)間分別為7天、5.5天、6天。
臨床檢查項(xiàng)目 發(fā)生例數(shù)
（例） 降至最低值的時(shí)間
中位值（范圍） 恢復(fù)例數(shù)（例） 恢復(fù)時(shí)間
中位值（范圍）
白細(xì)胞減少 92 27（4~43）天 85 7（1~93）天
血紅蛋白減少 29 25（5~43）天 24 5.5（1~21）天
血小板減少 28 24（9~51）天 25 6（1~46）天
臨床發(fā)現(xiàn)與給藥有關(guān)的腹瀉、皮疹、口腔炎等副作用的病例數(shù)及發(fā)生時(shí)間（從開(kāi)始給藥到首次出現(xiàn)癥狀）及癥狀消失時(shí)間的中位值分別為：
臨床癥狀 發(fā)生例數(shù)
（例） 發(fā)生時(shí)間
中位值（范圍） 恢復(fù)例數(shù)
（例） 消失時(shí)間
中位值（范圍）
腹瀉 100 24.5（2~189）天 95 9（1~62）天
皮疹 67 21（2~248）天 63 14（2~254）天
口腔炎 100 28（3~262）天 94 13.5（2~99）天
4、伴發(fā)腎功能障礙時(shí)的副作用
上市后1年對(duì)胃癌的臨床使用結(jié)果表明，肌酐清除率最低的患者副作用發(fā)生率最高，程度最重。在給藥開(kāi)始后減量的患者（主要是第1個(gè)周期），與按基準(zhǔn)量開(kāi)始給藥的患者相比，副作用發(fā)生率下降。
國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)結(jié)果
1、 試驗(yàn)方法
采用多中心、隨機(jī)、陽(yáng)性藥平行對(duì)照試驗(yàn)方法，將226名晚期胃癌患者隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組111例，對(duì)照組115例。
試驗(yàn)組：口服替吉奧膠囊80mg/m2/d（按體表面積給藥），分別在早餐后、晚餐后各服用1次（每日最大用量不得超過(guò)150mg），連續(xù)用藥14天，停藥休息1周為一個(gè)周期；順鉑：75mg/m2，分天靜脈滴注（D1、2、3），三周重復(fù)。
對(duì)照組：口服替加氟800mg/m2/d（按體表面積給藥），分3次服用，連續(xù)用藥14天，停藥休息1周為一個(gè)周期。順鉑：75mg/m2，分天靜脈滴注（D1、2、3），三周重復(fù)。
每組患者至少進(jìn)行2個(gè)周期的治療方可進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。如CR、PR或SD可繼續(xù)治療至病情進(jìn)展，PD改用其他化療方案或放療等。CR、PR必須在四周后確認(rèn)。
2、觀察指標(biāo)
（1）有效性指標(biāo)
主要療效指標(biāo)：有效率、好轉(zhuǎn)率、受益率、生存期。
次要療效指標(biāo)：KPS評(píng)分、體重。
（2）安全性指標(biāo)：實(shí)驗(yàn)室檢查、生命體征、不良事件。
3、試驗(yàn)結(jié)果
試驗(yàn)組的有效率（27.93%）顯著高于對(duì)照組（7.83%）。其中，初治患者試驗(yàn)組的有效率（30.77%）顯著高于對(duì)照組（10.91%）；復(fù)治患者試驗(yàn)組的有效率（25.42%）顯著高于對(duì)照組（5.00%）。
試驗(yàn)組的好轉(zhuǎn)率（48.65%）顯著高于對(duì)照組（23.48%）。其中，初治患者試驗(yàn)組的好轉(zhuǎn)率（50.00%）顯著高于對(duì)照組（23.64%）；復(fù)治患者試驗(yàn)組的好轉(zhuǎn)率（47.46%）顯著高于對(duì)照組（23.33%）。
試驗(yàn)組的受益率（81.98%）顯著高于對(duì)照組（66.96%）。其中，初治患者試驗(yàn)組和對(duì)照組的受益率分別為84.62%和65.45%；復(fù)治患者試驗(yàn)組和對(duì)照組的受益率分別為79.66%和68.33%。
試驗(yàn)組的中位生存期為10.51個(gè)月，對(duì)照組為8.11個(gè)月。
治療第2周期末與基線相比，試驗(yàn)組KPS評(píng)分平均增加7.79，而對(duì)照組平均降低5.70，兩組的變化值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于初治患者，試驗(yàn)組平均增加8.09，而對(duì)照組平均降低4.04，兩組的變化值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于復(fù)治患者，試驗(yàn)組平均增加7.55，而對(duì)照組平均降低7.17，兩組的變化值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。無(wú)論是初治、復(fù)治還是所有患者，試驗(yàn)組KPS的變化情況均顯著好于對(duì)照組。
治療第2周期末與基線相比，試驗(yàn)組與對(duì)照組體重的變化值均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組的變化值差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。無(wú)論是初治、復(fù)治還是所有患者，兩組治療前后體重的變化情況均無(wú)顯著差異。
【藥理毒理】
藥理作用：
1、抗腫瘤作用
本品對(duì)吉田氏肉瘤、AH-130腹水型肝癌、佐藤氏肺癌（大鼠）、S-180肉瘤、Lewis肺癌、Colon 26（小鼠）等各種皮下移植腫瘤，以及人胃癌、大腸癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、腎臟癌皮下移植腫瘤（裸鼠）具有抑制腫瘤增殖的作用。
此外，本品對(duì)Lewis肺癌肺轉(zhuǎn)移模型及L5178Y肝轉(zhuǎn)移模型（小鼠）具有延長(zhǎng)存活期的作用，對(duì)人胃癌、大腸癌細(xì)胞移植模型（裸鼠）具有抑制腫瘤增殖的作用。
2、作用機(jī)制
本品是由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成的復(fù)方制劑，口服給藥后替加氟在體內(nèi)緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU而發(fā)揮抗腫瘤作用。
吉美嘧啶主要在肝臟分布，對(duì)5-FU分解代謝酶DPD具有選擇性拮抗作用，從而使由替加氟轉(zhuǎn)變成5-FU的濃度增加，繼而使腫瘤內(nèi)5-FU的磷酸化代謝產(chǎn)物5-FUMP以高濃度持續(xù)存在，增強(qiáng)了抗腫瘤作用。
奧替拉西鉀口服給藥后主要對(duì)消化道內(nèi)分布的乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶有選擇性拮抗作用，從而選擇性地抑制5-FU轉(zhuǎn)變?yōu)?-FUMP。上述作用的結(jié)果使本品口服后抗腫瘤作用增強(qiáng)，但消化道毒性降低。
毒理研究：
急性毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示：小鼠的LD50為441-551mg/kg，Beagle犬的LD50為53mg/kg。
長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示：本品對(duì)SD大鼠、Beagle犬連續(xù)口服給藥13-52周，主要毒性作用靶器官是骨髓造血干細(xì)胞。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
1、藥代動(dòng)力學(xué)
（1）血藥濃度
12名癌癥患者于餐后單次口服本品，劑量為32-40mg/m2，根據(jù)血藥濃度計(jì)算的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見(jiàn)下表：
表1藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（n=12，mean±S.D.）
Cmax (ng/ml) Tmax (hr) AUC(0-48h) (ng . hr/ml) T1/2 (hr)
替加氟 1971.0±269.0 2.4±1.2 28216.9±7771.4 13.1±3.1
5-FU 128.5±41.5 3.5±1.7 723.9±272.7 1.9±0.4
吉美嘧啶 284.6±116.6 2.1±1.2 1372.2±573.7 3.0±0.5
奧替拉西鉀 78.0±58.2 2.3±1.1 365.7±248.6 3.0±1.4
氰尿酸 117.9±184.4 3.4±1.0 892.0±1711.7 3.8±1.6
給藥后72小時(shí)內(nèi)尿中各成份的累積排泄率分別為：吉美嘧啶52.8%、替加氟7.8%、奧替拉西鉀2.2%、代謝物氰尿酸11.4%、5-FU 7.4%。
口服本品25-200mg/人后，替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀和5-FU的AUC值和Cmax呈劑量依賴性上升。一日2次，連續(xù)28天口服本品32~40mg/m2，分別于第1、7、14、28天測(cè)定血藥濃度，結(jié)果顯示血藥濃度迅速達(dá)穩(wěn)態(tài)。此外，連續(xù)給藥后內(nèi)源性尿嘧啶迅速減少，表明吉美嘧啶對(duì)DPD的可逆性抑制作用增強(qiáng)。
（2）大鼠連續(xù)7天單用本品或與其他氟嘧啶類藥物合用，與末次給藥后2小時(shí)測(cè)定血漿中5-FU的血藥濃度。結(jié)果顯示，與5-FU、替加氟、替加氟-尿嘧啶、卡莫氟、去氧氟尿苷、氟胞嘧啶合用后5-FU的濃度分別為單用本品組的4.1倍、8.1倍、2.8倍、5.7倍、6.9倍、2.3倍，從而有可能使合用組的副作用增加。
（3）腎功能正常和腎功能輕度損傷患者的AUC值如下表：
表2 腎功能不同的患者口服本品后各組份的AUC值（mean±S.D.）
Ccr估計(jì)值 AUC（0-8hr）
>80mL/min
（n=17） 50~80 mL/min
（n=11）
替加氟 10060±1842 11320±2717
5-FU 541.2±174.8 812.4±244.9
吉美嘧啶 977.8±327.9 1278.0±306.6
奧替拉西鉀 155.7±97.5 458.2±239.7
注：Cockcroft-Gault公式：
肌酐清除率=（140-年齡）′體重（kg）/（72′血清肌酐值（mg/dL））
（對(duì)于女性應(yīng)將上述數(shù)值′0.85）
2、蛋白結(jié)合
體外試驗(yàn)顯示，處方中各成份及5-FU的人血清蛋白結(jié)合率分別為：替加氟49-50%、吉美嘧啶32-33%、奧替拉西鉀7-10%、5-FU 17-20%。
3、代謝酶
體外試驗(yàn)顯示，參與由替加氟轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU的酶主要是人肝微粒體細(xì)胞色素P450 中的CYP2A6。
【貯藏】室溫、密閉保存。
【包裝】 進(jìn)口原研：鋁塑泡罩包裝。20mg規(guī)格（以替加氟計(jì)）：14粒/版*10版/盒 計(jì)140粒/盒
25mg規(guī)格（以替加氟計(jì)）：14粒/版*10版/盒 計(jì)140粒/盒
【有效期】進(jìn)口原研：36個(gè)月
國(guó)產(chǎn)仿制：24個(gè)月
【生產(chǎn)企業(yè)】進(jìn)口原研：大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社德島工廠
國(guó)產(chǎn)仿制：山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司
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