更昔洛韋葡萄糖注射液
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Ganciclovir and Glucose Injection
【藥品名稱】
通用名：更昔洛韋葡萄糖注射液。
化學(xué)名：9-（1，3-二羥基-2-丙氧甲基）-鳥(niǎo)嘌呤。
分子式：C9H12N5O4。
分子量：255.23。
【性狀】本品為無(wú)色或幾乎無(wú)色的澄明液體。
【藥理毒理】
藥理作用：本品為一種2`-脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷酸的類似物，可抑制皰疹病毒的復(fù)制。其作用機(jī)理是：更昔洛韋首先被巨細(xì)胞病毒（CMV）編碼（UL97基因）的蛋白激酶同系物磷酸化成單磷酸鹽，再通過(guò)細(xì)胞激酶進(jìn)一步磷酸化成二磷酸鹽和三磷酸鹽。在CMV感染的細(xì)胞內(nèi)，三磷酸鹽的量比非感染細(xì)胞中的量高100倍，提示本品在感染的細(xì)胞中可優(yōu)先磷酸化。更昔洛韋一旦形成三磷酸鹽，能在CMV感染的細(xì)胞內(nèi)持續(xù)數(shù)天。更昔洛韋的三磷酸鹽能通過(guò)以下方式抑制病毒的DNA合成：
1．競(jìng)爭(zhēng)性地抑制病毒DNA聚合酶；
2．摻入病毒及宿主細(xì)胞的DNA內(nèi)，從而導(dǎo)致病毒DNA延長(zhǎng)的終止。更昔洛韋對(duì)病毒DNA聚合酶作用較對(duì)宿主聚合酶強(qiáng)。臨床已證實(shí)，本品對(duì)巨細(xì)胞病毒（CMV）和單純皰疹病毒（HSV）所致的感染有效。
毒理研究：
1．遺傳毒性：更昔洛韋濃度分別為50~500μg/ml和250~2000μg/ml時(shí)，體外可增加小鼠淋巴瘤細(xì)胞的突變和人淋巴細(xì)胞DNA的損傷。在小鼠微核試驗(yàn)中，更昔洛韋在150和500mg/kg(iv)（以AUC計(jì)算相當(dāng)于人暴露量的2.8至10倍）時(shí)，有致裂變作用，但在50mg/kg（以AUC計(jì)算，與人用藥劑量相當(dāng)）時(shí)無(wú)此作用。Ames沙門(mén)氏菌試驗(yàn)表明，更昔洛韋在500至5000μg/ml的濃度下，無(wú)致突變作用。
2．生殖毒性：雌性小鼠靜脈給予更昔洛韋90mg/kg/日（以AUC計(jì)算，約相當(dāng)于人給藥劑量為5mg/kg平均暴露水平時(shí)的1.7倍），可引起交配行為減少，生育力降低，并增加胚胎死亡率。每日口服或靜脈給予本品劑量范圍為0.2~10mg/kg時(shí)，可引起雄性小鼠生育力下降，并降低小鼠和狗的生精能力。不同種屬動(dòng)物顯示毒性反應(yīng)的最低劑量下的AUC范圍為推薦人靜脈劑量下AUC的0.03~0.1倍。更昔洛韋靜脈給藥，對(duì)家兔和小鼠均顯示有胚胎毒性，并對(duì)家兔有致畸作用。在給藥劑量分別為60mg/kg/日和108mg/kg/日（相當(dāng)于人的2倍AUC）下，至少85%的家兔和小鼠出現(xiàn)胚胎重吸收。在家兔觀察到的作用包括：胚胎生長(zhǎng)遲緩，胚胎死亡，致畸和/或母體毒性。致畸作用包括：上鄂裂，無(wú)眼畸形/小眼畸形，器官發(fā)育不全（腎和胰腺），腦積水和短頜。在小鼠，可觀察到母體/胚胎毒性和胚胎死亡。雌性小鼠在交配前、孕期和授乳期，每日靜脈給予90mg/kg，可引起達(dá)1月齡的雄性動(dòng)物后代睪丸和精囊發(fā)育不全，以及胃的非腺體區(qū)病理改變。以AUC計(jì)算，小鼠的暴露劑量約相當(dāng)于人AUC的1.7倍。
3．致癌作用：小鼠經(jīng)口給予更昔洛韋劑量為20和1000mg/kg/日時(shí)，有致癌作用（以AUC計(jì)算，分別相當(dāng)于人靜脈給予推薦劑量5mg/kg/日的0.1和1.4倍）。當(dāng)劑量為1000mg/kg/日時(shí)，顯著增加雄性小鼠包皮腺、雄性和雌性小鼠前胃（非腺性粘膜）、雌性小鼠生殖組織（卵巢，子宮，乳腺，陰蒂腺和陰道）及肝臟的腫瘤發(fā)生率。當(dāng)劑量為20mg/kg/日時(shí)，輕度增加雄性小鼠包皮腺和副淚腺、雄性和雌性小鼠的前胃和雌性小鼠肝臟的腫瘤發(fā)生率。當(dāng)小鼠服用更昔洛韋劑量為1mg/kg/日（以AUC計(jì)算，相當(dāng)于人用劑量的0.01倍）時(shí)，未觀察到致癌作用。除了肝臟的組織細(xì)胞肉瘤，更昔洛韋引起的腫瘤一般為上皮或血管源性，雖然小鼠的包皮腺、陰蒂腺、前胃和副淚腺在人類沒(méi)有相應(yīng)的組織部位，但應(yīng)考慮更昔洛韋對(duì)人體潛在的致癌作用。
【藥代動(dòng)力學(xué)】根據(jù)國(guó)外資料介紹：
1．吸收：在饑餓狀態(tài)下口服更昔洛韋的絕對(duì)生物利用度大約為5%（n=6），進(jìn)食后為6%至9%（n=32）。當(dāng)進(jìn)餐時(shí)口服更昔洛韋劑量3g/日（500mg每3小時(shí)一次，每日6次和1000mg每日3次），用24小時(shí)血清濃度時(shí)間曲線下面積（AUC）和最大血清濃度（Cmax）測(cè)定穩(wěn)定狀態(tài)吸收程度，兩種方法得到的結(jié)果相似，分別為AUC0~2415.9±4.2（均值±標(biāo)準(zhǔn)差）和15.4±4.3μg.h/ml，Cmax1.02±0.24和1.18±0.36μg/ml（n=6）。在靜脈滴注5mg/kg更昔洛韋1小時(shí)末，總AUC范圍在22.1±3.2（n=16）和26.8±6.1μg.h/ml之間，Cmax范圍在8.27±1.02（n=16）和9.0±1.4μg/ml（n=16）。
2．食物效應(yīng)：20例HIV陽(yáng)性個(gè)體每8小時(shí)服用劑量為1000mg的更昔洛韋口服制劑和含有602千卡熱量和46.5%脂肪的食物，穩(wěn)態(tài)AUC提高22±22%（范圍-6%至68%），且血清峰濃度時(shí)間（Tmax）顯著延長(zhǎng)，從1.8±0.8增加至3.0±0.6小時(shí)，Cmax從0.85±0.25增加至0.96±0.27μg/ml（n=20）。
3．分布：靜脈給藥后，更昔洛韋穩(wěn)態(tài)分布容積為0.74±0.15L/kg（n=98）。對(duì)更昔洛韋口服制劑，未觀察到AUC和用藥者體重（范圍：55至128kg）之間的相關(guān)性，不需根據(jù)體重確定口服劑量。在3例小時(shí)或每12小時(shí)接受更昔洛韋2.5mg/kg靜脈滴注的患者在用藥后0.25至5.67小時(shí)測(cè)得腦脊液濃度范圍從0.31至0.68μg/ml，代表相應(yīng)血漿濃度的24%至70%。在更昔洛韋濃度為0.5至51μg/ml下，血漿蛋白結(jié)合率為1%~2%。
3．代謝：?jiǎn)未慰诜?4C標(biāo)記的更昔洛韋1000mg，86±3%的服用量經(jīng)糞便排泄，5±1%經(jīng)尿液排泄（n=4）。尿液和糞便內(nèi)得到的代謝產(chǎn)物的放射性不超過(guò)1%~2%。
4．清除：當(dāng)靜脈用藥時(shí)，劑量范圍在1.6至5.0mg/kg內(nèi)，更昔洛韋呈線性藥代動(dòng)力學(xué)變化，口服時(shí)，至日總劑量4g/日呈線性動(dòng)力學(xué)變化。更昔洛韋的主要排泄途徑是通過(guò)腎小球濾過(guò)和主動(dòng)的腎小管分泌以原型藥物經(jīng)腎臟排泄。在腎功能正常的患者，靜脈給予更昔洛韋，91.3±5.0%（n=4）以未代謝原形出現(xiàn)在尿液中，全身清除率為3.52±0.80ml/min/kg（n=98），而腎臟清除率為3.20±0.8ml/min/kg（n=47），為全身清除率的91±11%（n=47）。口服更昔洛韋后，在24小時(shí)內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)?？诜竽I臟消除率為3.1±1.2ml/min/kg（n=22）。靜脈給藥后半衰期為3.5±0.9小時(shí)（n=98），口服給藥后為4.8±0.9小時(shí)（n=39）。
5．特殊人群：
①腎臟損害：10例免疫損傷伴腎損害的患者靜脈給予更昔洛韋注射制劑，劑量范圍在1.25至5.0mg/㎏，進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)。44例實(shí)體器官移植受體或HIV陽(yáng)性患者接受更昔洛韋口服制劑治療后，評(píng)價(jià)更昔洛韋藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。隨著腎功能下降（按肌酐清除率表達(dá)），出現(xiàn)明顯的口服更昔洛韋清除率降低和AUC0~24h增加。根據(jù)這些結(jié)果，有必要對(duì)腎功能不全患者調(diào)整更昔洛韋的劑量。在靜脈或口服給藥后，血液透析均將更昔洛韋的血漿濃度降低50%。
②種族和性別：研究藥物對(duì)不同種族和性別的效果，受試個(gè)體接受1000mg，每8小時(shí)一次的治療方案。雖然黑種人（16%）和西班牙裔（20%）患者數(shù)量少，但顯示與白種人相比，這些亞群穩(wěn)態(tài)Cmax和AUC0~8呈較低的趨勢(shì)。由于女性患者（12%）數(shù)量少，無(wú)法對(duì)性別差異做出肯定結(jié)論；但是，未觀察到男性和女性之間的差異。
③兒童：對(duì)27例年齡在2至49天的新生兒進(jìn)行更昔洛韋藥代動(dòng)力學(xué)研究。靜脈給藥劑量為4mg/kg（n=14）或6mg/kg（n=13），藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分別為Cmax5.5±1.6和7.0±1.6μg/ml，全身清除率3.14±1.75和3.56±1.27ml/min/kg，t1/2在兩種情況均為2.4小時(shí)（調(diào)和均值）。另對(duì)10例年齡在9個(gè)月至12歲的兒科患者進(jìn)行更昔洛韋藥代動(dòng)力學(xué)研究。在單次和多次（每12小時(shí)）靜脈給藥（5mg/kg）后，更昔洛韋藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)相同。穩(wěn)態(tài)分布容積為0.64±0.22L/kg，Cmax為7.9±3.9μg/ml，全身清除率為4.7±2.2ml/min/kg，t1/2為2.4±0.7小時(shí)。在兒科患者，更昔洛韋靜脈給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與在成人觀察到的情況相似。
④老人：目前尚無(wú)年齡大于65歲的成人的藥代動(dòng)力學(xué)研究資料。
1．適用于免疫缺陷患者（包括艾滋病患者）并發(fā)巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎的誘導(dǎo)期和維持期治療。
2．亦可用于接受器官移植的患者預(yù)防巨細(xì)胞病毒感染及用于巨細(xì)胞病毒血清試驗(yàn)陽(yáng)性的艾滋病患者預(yù)防發(fā)生巨細(xì)胞病毒疾病。
【劑量與用法】
1．誘導(dǎo)期：靜脈滴注 按體重一次mg/kg，每12小時(shí)1次，每次靜滴1小時(shí)以上，療程14~21日，腎功能減退者劑量應(yīng)酌減。肌酐清除率為50~69ml/分鐘時(shí)，每12小時(shí)靜脈滴注2.5mg/kg；肌酐清除率為25~49ml/分鐘時(shí)，每24小時(shí)靜脈滴注2.5mg/kg；肌酐清除率為10~24ml/分鐘時(shí)，每24小時(shí)靜脈滴注1.25mg/kg；肌酐清除率<10ml/分鐘時(shí)，每周給藥3次，每次mg/kg于血液透析后給予。
2．維持期：靜脈滴注 按體重一次mg/kg，一日1次，靜滴1小時(shí)以上。腎功能減退者按肌酐清除率調(diào)整劑量：肌酐清除率為50~69ml/分鐘時(shí)，每24小時(shí)靜脈滴注2.5mg/kg；肌酐清除率為25~49ml/分鐘時(shí)，每24小時(shí)靜脈滴注1.25mg/kg；肌酐清除率為10~24ml/分鐘時(shí)，每24小時(shí)靜脈滴注0.625mg/kg；肌酐清除率<10ml/分鐘時(shí)，每周給藥3次，每次mg/kg于血液透析后給予。
3．預(yù)防用藥：靜脈滴注 按體重一次mg/kg，滴注時(shí)間至少1小時(shí)以上，每12小時(shí)1次，連續(xù)7~14日；繼以5mg/Kg，一日1次，共7日。
1．常見(jiàn)的不良反應(yīng)為骨髓抑制，用藥后約40%的患者中性粒細(xì)胞數(shù)減低至1000/mm以下，約20%的患者血小板計(jì)數(shù)減低至50000/mm以下，此外可有貧血。
2．中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如精神異常、緊張、震顫等，發(fā)生率約5%，偶有昏迷、抽搐等。
3．可出現(xiàn)皮疹、瘙癢、藥物熱、頭痛、頭昏、呼吸困難、惡心、嘔吐、腹痛、食欲減退、肝功能異常、消化道出血、心律失常、血壓升高或降低、血尿、血尿素氮增加、脫發(fā)、血糖降低、水腫、周身不適、肌酐增加、嗜酸性細(xì)胞增多癥、注射局部疼痛、靜脈炎等；有巨細(xì)胞病毒感染性視網(wǎng)膜炎的艾滋病患者可出現(xiàn)視網(wǎng)膜剝離。
【禁忌】對(duì)本品或阿昔洛韋過(guò)敏者禁用。
【注意事項(xiàng)】警告：如果絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)少于500個(gè)細(xì)胞/μL或血小板計(jì)數(shù)少于25,000個(gè)細(xì)胞/μL不能使用本品。
1．本品化學(xué)結(jié)構(gòu)與阿昔洛韋相似，對(duì)后者過(guò)敏的患者也可能對(duì)本品過(guò)敏。
2．本品并不能治愈巨細(xì)胞病毒感染，因此用于艾滋病患者合并巨細(xì)胞病毒感染時(shí)往往需長(zhǎng)期維持用藥，防止復(fù)發(fā)。
3．本品須靜脈滴注給藥，不可肌內(nèi)注射，每次劑量至少滴注1小時(shí)以上，患者需給予充足水分，以免增加毒性。
4．本品可引起中性粒細(xì)胞減少、血小板減少，并易引起出血和感染，用藥期間應(yīng)注意口腔衛(wèi)生。
5．用藥期間應(yīng)經(jīng)常檢查血細(xì)胞數(shù)，初始治療期間應(yīng)每二天測(cè)定血細(xì)胞計(jì)數(shù)，以后為每周測(cè)定一次。對(duì)有血細(xì)胞減少病史的患者（包括因藥物、化學(xué)品或射線所致者）或粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于1000/mm患者，應(yīng)每天進(jìn)行血細(xì)胞計(jì)數(shù)。如中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在500/mm以下、或血小板計(jì)數(shù)低于25000/mm時(shí)應(yīng)暫時(shí)停藥，直至中性粒細(xì)胞數(shù)增加至750/mm以上方可重新給藥。少數(shù)病人同時(shí)采用粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）治療粒細(xì)胞減低有效。
6．腎功能減退者劑量應(yīng)酌減，血液透析患者用量每24小時(shí)不超過(guò)1.25mg/kg，每次透析后血藥濃度約可減低50%，因此在透析日宜在透析以后給藥。
7．本品需充分溶解后緩慢靜脈滴注，滴注液濃度不能超過(guò)10mg/ml，一次最大劑量為6mg/kg。本品溶液呈強(qiáng)堿性（pH=11），滴注時(shí)間不得少于1小時(shí)，并注意避免藥液與皮膚或粘膜接觸或吸入，如不慎濺及，應(yīng)立即用肥皂和清水沖洗，眼睛應(yīng)用清水沖洗，避免藥液滲漏到血管外組織。
8．育齡婦女應(yīng)用本品時(shí)應(yīng)注意采取有效避孕措施，育齡男性應(yīng)采用避孕工具至停藥后至少3個(gè)月。
9．用藥期間應(yīng)每2周進(jìn)行血清肌酐或肌酐清除率的測(cè)定。
10．艾滋病合并巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎患者，在治療期間應(yīng)每6周進(jìn)行一次眼科檢查。對(duì)正在接受齊多夫定治療的上述患者，常不能耐受聯(lián)合使用本品，合用時(shí)甚至可出現(xiàn)嚴(yán)重白細(xì)胞減少。
11．器官移植患者用藥期間可能出現(xiàn)腎功能損害，尤其是與環(huán)孢素或兩性霉素B聯(lián)合用藥的患者。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】更昔洛韋在人類用藥的推薦劑量水平可能引起致畸和胚胎毒性。沒(méi)有對(duì)妊娠婦女的足夠的、良好對(duì)照研究。故僅在充分顯示治療益處超過(guò)對(duì)胎兒的潛在危害的情況下，方可在妊娠期使用本品。對(duì)更昔洛韋是否分泌入人類乳汁的情況未知。由于許多藥物可分泌入人乳，且更昔洛韋治療可引起動(dòng)物致癌和致畸效果，考慮更昔洛韋對(duì)乳兒可能有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此，哺乳期婦女慎用。如哺乳期必須接受本品，則應(yīng)在治療期停止授乳。使用最后一劑本品后至哺乳前最少的安全間隔尚未知。
【兒童用藥】本品對(duì)兒科患者的療效和安全性尚未確定，由于潛在長(zhǎng)期的致癌性和生殖毒性，故在兒科人群使用本品應(yīng)特別謹(jǐn)慎。僅在仔細(xì)評(píng)價(jià)且認(rèn)為潛在的獲益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可給兒科患者用藥。接受本品治療的所報(bào)道的兒童不良事件與成人報(bào)道的事件相似。粒細(xì)胞減少癥（17%）和血小板減少癥（10%）是最常報(bào)道的不良事件。
【老年患者用藥】本品在老年患者的藥代動(dòng)力學(xué)資料尚未確立。由于老年個(gè)體通常腎小球?yàn)V過(guò)率低，故在本品治療前和治療中應(yīng)特別注意評(píng)價(jià)腎功能。對(duì)本品的臨床研究中未包括足夠的65歲或以上患者，不能確定他們的反應(yīng)是否與年輕個(gè)體不同。其他的臨床實(shí)踐亦沒(méi)有確定老年患者和年輕患者反應(yīng)差異。一般來(lái)說(shuō)，由于老年患者肝、腎或心臟功能降低，以及合并其它疾病或藥物治療，所以對(duì)老年患者選擇劑量時(shí)應(yīng)特別小心，通常從劑量范圍的最低點(diǎn)開(kāi)始。
【配伍禁忌】
1．影響造血系統(tǒng)的藥物、骨髓抑制劑及放射治療等與本品同用時(shí)，可增強(qiáng)對(duì)骨髓的抑制作用。
2．本品與腎毒性藥物同用時(shí)（如兩性霉素B、環(huán)孢素）可能加強(qiáng)腎功能損害，使本品經(jīng)腎排出量減少而引起毒性反應(yīng)。
3．與齊多夫定同用時(shí)可增強(qiáng)對(duì)造血系統(tǒng)的毒性，必須慎用。
4．與去羥肌苷同用或先后使用可使后者藥時(shí)曲線下面積顯著增加（增加72%~111%），兩者經(jīng)腎清除量不變。
5．本品與亞胺培南-西司他丁同用可發(fā)生全身抽搐。
6．與丙磺舒或抑制腎小管分泌的藥物合用可使本品的腎清除量 減少約22%，其藥時(shí)曲線下面積增加約53%，因而易產(chǎn)生毒性反應(yīng)。
7．應(yīng)避免與氨苯砜、噴他咪、氟胞嘧啶、長(zhǎng)春堿、多柔比星、甲氧芐啶、磺胺類及核苷類藥物合用。
【藥物過(guò)量】靜脈注射本品過(guò)量可致包括不可逆轉(zhuǎn)的各類血小板減少癥，持續(xù)性骨髓抑制，可逆性中性粒細(xì)胞減少或粒細(xì)胞減少癥，肝、腎功能損害和癲癇。對(duì)于用藥過(guò)量患者，透析能降低藥物血漿濃度。
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