小兒陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥
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陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH)是一種后天獲得性造血干細胞基因突變，導(dǎo)致紅細胞膜病變的慢性溶血性疾病，臨床上以間歇發(fā)作的血管內(nèi)溶血、血紅蛋白尿、睡眠后溶血加重為特點。男女均可發(fā)病，男性較多。多見于青壯年，小兒時期極少見。又稱陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿癥、馬-米二氏綜合征、陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿、發(fā)作性睡眠性血經(jīng)蛋白尿。
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小兒陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥的病因
【發(fā)病原因】
目前認(rèn)為，PNH的病因在于后天獲得性造血干細胞基因突變。其病理生理主要與細胞膜表面缺乏一組糖肌醇磷脂(GPI)連接蛋白有關(guān);而GPI連接蛋白的缺乏又繼發(fā)于GPI錨合成缺陷。PNH病人外周血中，正常和異常紅細胞、粒細胞、單核細胞和血小板同時存在，提示異常細胞起源于骨髓中的一個克隆。早有研究發(fā)現(xiàn)，有G6PD變異的女性雜合子病人可見到異常的PNH紅細胞均具有一個同工酶。該酶基因位于X染色體上，因而推測，這些異常細胞起源于具有上述同工酶的單一祖細胞。幾乎所有PNH病人都有pig/α基因(定位于Xp22)異常。該基因缺陷可引起N-乙酰葡萄糖胺不能加到磷脂酰肌醇上，因而最終不能形成完整的GPI錨。近年來有大量研究支持該論點。導(dǎo)致造血干細胞發(fā)生基因突變的確切原因尚不清楚。臨床上PNH與再生障礙性貧血可相互轉(zhuǎn)化或同時存在，因而推測可能的發(fā)病機制是：某種致突變源使造血干細胞發(fā)生突變，加上病毒、某些藥物等因素導(dǎo)致免疫功能失調(diào)，使正常的造血干細胞受損而減少，突變的造血干細胞有機會增殖而發(fā)病。這一學(xué)說尚需研究證實。目前發(fā)現(xiàn)，PNH病人異常細胞上至少有15種蛋白質(zhì)發(fā)生不同程度的缺乏，此與異常細胞的功能有著密切關(guān)系。此類蛋白質(zhì)可分為補體防御蛋白、免疫分子、酶類、受體類及功能未知的粒細胞蛋白質(zhì)類等。
【發(fā)病機制】
本病在睡眠時病情加重，其原因未明，目前認(rèn)為可能因睡眠時血流緩慢，組織和器官內(nèi)酸度升高，使血液趨于酸性而致溶血。此外，感染、特別是病毒性感染、藥物(如阿司匹林、氯丙嗪、氯化銨、呋喃坦啶、鐵劑等)、輸血、手術(shù)、勞累、精神創(chuàng)傷等均可誘發(fā)溶血。
目前認(rèn)為，PNH病人的紅細胞對補體的溶血作用敏感性增強的主要原因是細胞膜缺乏CD55和CD59兩種膜蛋白，從而導(dǎo)致對膜表面補體活化的調(diào)控作用減弱。CD55又稱衰變加速因子(decay accelerating factor，DAF)，能增加轉(zhuǎn)化酶復(fù)合物解離或衰變的速度。異常PNH細胞膜上CD55的缺乏使轉(zhuǎn)化酶活性增高，因此導(dǎo)致更多的C3沉積于膜上。CD59又稱反應(yīng)性溶血膜抑制物(membrane inhibitor of reactive lysis，MIRL)，能抑制補體活化過程中C8和C9之間的相互作用。PNH紅細胞上的CD59缺乏可導(dǎo)致紅細胞對補體溶血作用的敏感性增強;但PNH異常血小板上的CD59缺乏并不導(dǎo)致血小板破壞，而主要在PNH并發(fā)靜脈血栓形成中起作用。因為PNH血小板上多聚C9復(fù)合物的形成調(diào)節(jié)障礙，所以有更多的C9復(fù)合物插入膜中，產(chǎn)生更多的血栓素，而PNH的異常血小板又對血栓素的反應(yīng)特別敏感，所以PNH病人易于并發(fā)血栓形成。 PNH病人粒細胞上Fcγ受體Ⅲα(CDl6a)缺乏可以使病人易于感染，特別是血源性感染。乙酰膽堿酯酶活性降低是本病特征之一。PNH紅細胞乙酰膽堿酯酶活性降低程度與病情輕重相平行。目前認(rèn)為，該酶活性降低可能繼發(fā)于紅細胞膜脂質(zhì)異常，與溶血的發(fā)生無關(guān)。PNH細胞其他蛋白質(zhì)，如CD58、CD14、CDw52、乙酰膽堿酯酶、白細胞堿性磷酸酶、尿激酶受體、葉酸受體等丟失的意義不明。
根據(jù)紅細胞對補體溶血的敏感性的不同，可將PNH紅細胞分為3種：
A)極敏感紅細胞：它對補體溶血的敏感性為正常紅細胞的25～30倍。
B)中度敏感紅細胞：它對補體的敏感性較正常紅細胞高3～5倍。
C)正常紅細胞。
臨床上，約78%PNK病人同時存在極敏感紅細胞和正常紅細胞兩種，約9%同時存在極敏感紅細胞和正常紅細胞兩種，其余病人同時存在中度敏感紅細胞及正常紅細胞，極少數(shù)病人只有中度敏感紅細胞。臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度與極敏感紅細胞群所占比例的多少有關(guān)。一般情況下，當(dāng)極敏感紅細胞占20%～50%時即可發(fā)生血紅蛋白尿，但中度敏感紅細胞所占比例雖然高，其臨床表現(xiàn)則大多較輕，可不出現(xiàn)血紅蛋白尿。此外，敏感紅細胞所占比例可以隨病情發(fā)展而改變;當(dāng)敏感紅細胞比例減少，病情也隨之減輕或緩解。
小兒陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥的癥狀
【臨床診斷】
1882年P(guān)aulStrubing首次報道的病例是在夜間發(fā)生血紅蛋白尿故名為“陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿癥”。但是后來發(fā)現(xiàn)，其發(fā)作通常是在睡眠之后，所以在我國改稱“陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥”。
該病起病緩慢，首發(fā)癥狀為輕重不等的貧血，多數(shù)病人有血紅蛋白尿，其尿呈醬油色或棕色，但有25%病人在病程中始終無血紅蛋白尿。血紅蛋白尿多在夜間睡眠后發(fā)生，清晨睡醒時較重，下午較輕，白天睡眠也可致發(fā)作。發(fā)作時常伴有寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、腹痛、腰痛等癥狀。特征性的睡眠性溶血可能是由于內(nèi)毒素經(jīng)腸道吸收而致補體活化有關(guān)。長期血紅蛋白尿可引起腎內(nèi)含鐵血黃素沉著，而致含鐵血黃素尿。長期的血紅蛋白尿和含鐵血黃素尿又可使體內(nèi)鐵丟失，而致缺鐵性貧血。有些病人由于血小板的減少及其功能異常，而有出血傾向，如齒齦出血、鼻出血和皮膚出血等。血紅蛋白尿頻繁發(fā)作者，由于長期紅細胞破壞過多或輸血過多可致輕度黃疸或皮膚色素沉著。肝脾常輕度腫大。有些病人在病程中可出現(xiàn)再生障礙性貧血的臨床表現(xiàn)。少數(shù)病人可轉(zhuǎn)變?yōu)?a href="/w/%E6%80%A5%E6%80%A7%E7%99%BD%E8%A1%80%E7%97%85" title="急性白血病">急性白血病或骨髓纖維化。 根據(jù)溶血性貧血的臨床表現(xiàn)，血紅蛋白尿和酸溶血試驗陽性，即可確診。對于表現(xiàn)為增生低下性貧血而溶血的證據(jù)不明顯者，需追蹤觀察才能明確診斷。血紅蛋白尿的發(fā)作情況差別很大，有的僅偶然發(fā)作，有的發(fā)作頻繁，并常伴有黃疸。發(fā)作的誘因以感染為多見，藥物、輸血反應(yīng)、疲勞和手術(shù)等均可誘發(fā)。溶血的量與許多因素有關(guān)：補體敏感紅細胞的所占比率差異很大，為1%～90%。這些細胞都有發(fā)生溶血的危險；紅細胞差異很大，這與細胞膜表面補體防御蛋白的含量差異較大有關(guān)。
【實驗室診斷】
1.PNH實驗室檢查：Ham試驗、糖水試驗、蛇毒因子溶血試驗、尿潛血(或尿含鐵血黃素)等項實驗中凡符合下述任何一種情況，綜合臨床表現(xiàn)即可確診： A）兩項以上陽性。 B）一項陽性，但須具備下列條件：兩次以上陽性，或1次陽性，但操作正規(guī)有陰性對照、結(jié)果可靠，即時重復(fù)仍陽性者;有溶血的其他直接或間接證據(jù)，有肯定的血紅蛋白尿出現(xiàn);能除外其他溶血特別是遺傳性球形紅細胞增多癥、自身免疫性溶血性貧血、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)缺乏癥和陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿癥等。
2.再障-PNH綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn) 凡再障轉(zhuǎn)化為PNH，或PNH轉(zhuǎn)化為再障，或兼有兩病特征者，均屬再障-PNH綜合征。根據(jù)為兩病發(fā)生先后順序，兩者特征的偏重時，可分為4種情況：
A)再障-PNH：指原有肯定有再障(而非未能診斷的PNH早期表現(xiàn))，轉(zhuǎn)為可確定的PNH，再障的表現(xiàn)已不明顯。
B)PNH-再障：指原有肯定的PNH(而非下述的第4類)，轉(zhuǎn)為明確的再障，PNH的表現(xiàn)已不明顯。
C)PNH伴有再障特征：指臨床及實驗室檢查所見均說明病情仍以PNH為主但伴有1個或1個以上部位骨髓增生低下、巨核細胞、網(wǎng)織紅細胞不增高等再障表現(xiàn)者。
D)再障伴有PNH特征：只臨床及實驗室檢查所見均說明病情人以再障為主，但伴有PNH的有關(guān)化驗結(jié)果陽性者。
小兒陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥的診斷
小兒陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥的檢查化驗
1.血象：血小板常減少，網(wǎng)織紅細胞或高或低。多為正細胞正色素性貧血，如合并缺鐵則呈小細胞低色素性貧血。白細胞數(shù)常減少，合并感染時常升高。
2.GPI連接蛋白檢測：應(yīng)用單克隆抗體結(jié)合流式細胞儀分析檢測血細胞CD55和CD59的表達，檢測粒細胞或紅細胞上GPI連接蛋白敏感性高、特異性強、結(jié)果可靠。而且粒細胞和血小板細胞群中的異常細胞所占比例大于紅細胞中的，所以易操作這與血循環(huán)中異常粒細胞和血小板的壽命正常有關(guān)。一般而言，CD59缺乏最常見，CD16α缺乏最少見。
3.尿檢查：可見血紅蛋白尿，潛血試驗陽性。含鐵血黃素(Rous試驗)試驗陽性。
4.骨髓象：具個體與時間段的特異性。多數(shù)病人的骨髓增生活躍，以中幼紅細胞和晚幼紅細胞增生為主，多見于血紅蛋白尿發(fā)作者;少數(shù)病人的骨髓增生減低或重度減低，多見于血紅蛋白尿不發(fā)作者。骨髓鐵染色常陰性，但經(jīng)多次輸血或骨髓增生低下者，其骨髓鐵正常或增多。骨髓培養(yǎng)?？砂l(fā)現(xiàn)CFU-E和CFU-GM等的集落數(shù)少于正常。
5.特殊溶血試驗
A)酸溶血試驗(Ham試驗)：此試驗有較強特異性，陽性是診斷本病的重要依據(jù)。PNH異常紅細胞在酸化血清后(pH為6.2)，易被補體旁路激活的補體攻擊而破裂。該試驗的敏感性取決于血清中鎂離子的濃度。如果血清中鎂離子濃度調(diào)升到5mmol/L，則可提高該實驗的敏感性。但是，該試驗難以檢測到小的異常細胞群和對補體中度敏感的紅細胞。
B)蔗糖溶血試驗：一種簡便的篩選試驗。其原理是在離子濃度低的蔗糖溶液中，補體血清與紅細胞膜的結(jié)合加強，造成紅細胞膜的缺損，使紅細胞內(nèi)的血紅蛋白溢出而溶血。本試驗比酸溶血試驗敏感，但特異性較差，如在巨幼紅細胞性貧血、免疫性溶血性貧血和粒細胞白血病等均可出現(xiàn)陽性。
C)蛇毒因子溶血試驗：較強特異性，敏感性較Ham強，比糖水溶血實驗略差，其原理是從眼鏡蛇提取出的一種蛇毒因子(本身沒有溶血)在血清的協(xié)同下通過激活補體旁路使PNH異常紅細胞破裂而溶血，正常紅細胞則否。
D)補體溶血敏感試驗：通過觀察使抗體致敏紅細胞發(fā)生溶血所需要的補體量，可以判斷異常紅細胞的比例及其對補體溶血的敏感程度。
6. 常規(guī)做影像學(xué)檢查，如胸片、B超，注意有無肺部感染，膽石和肝、脾腫大等。血管造影可發(fā)現(xiàn)靜脈血栓、腦CT檢查可發(fā)現(xiàn)腦血栓。
小兒陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥的鑒別診斷
本病應(yīng)與再生障礙性貧血、自身免疫性貧血、骨髓增生異常綜合征(MDS)（目前認(rèn)為是造血干細胞增殖分化異常所致的造血功能障礙）、營養(yǎng)性巨幼細胞性貧血和其他原因所致的血紅蛋白尿鑒別。
根據(jù)上述各病的臨床和實驗室檢查特點不難作出鑒別。如果再障病人骨髓增生低下，而又能查出類似PNH的異常紅細胞，或有PNH臨床表現(xiàn)和實驗室檢查所見而骨髓增生低下者，應(yīng)懷疑再障-PNH綜合征。一些MDS病人也可出現(xiàn)類似PNH的異常血細胞，但其基本特點和病情的發(fā)展仍以MDS為主，臨床癥狀主要表現(xiàn)為外周血全血細胞減少，骨髓細胞增生，成熟和幼稚細胞有形態(tài)異常即病態(tài)造血。很少發(fā)生典型血紅蛋白尿或出現(xiàn)PNH表現(xiàn)。
小兒陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥的并發(fā)癥
1.膽石癥：長期溶血所致。主要癥狀為腹痛(脹痛或絞痛、劇痛)、惡心嘔吐、畏寒、發(fā)熱及黃疸。
2.血栓：血小板膜與血漿補體的相互作用失常，導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)而引起血栓形成，以下肢靜脈和腸系膜靜脈的血栓形成較為多見，腹部靜脈栓塞時出現(xiàn)類似急腹癥的劇烈腹痛。若門靜脈栓塞，可引起門脈高壓甚至肝功能衰竭。
3.缺鐵性貧血：長期血紅蛋白尿可引起腎內(nèi)含鐵血黃素沉著，而致含鐵血黃素尿。長期的血紅蛋白尿和含鐵血黃素尿又可使體內(nèi)鐵丟失，而致缺鐵性貧血。
4.出血：由于血小板減少及其功能異常，而有出血傾向。
5.肝脾腫大：由于長期紅細胞破壞過多或輸血過多可致黃疸或皮膚色素沉著，肝脾腫大。
6.再生障礙性貧血。少數(shù)病人可轉(zhuǎn)變?yōu)?a href="/w/%E6%80%A5%E6%80%A7%E7%99%BD%E8%A1%80%E7%97%85" title="急性白血病">急性白血病或骨髓纖維化。
小兒陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥的預(yù)防和治療方法
【治療】
目前對本病尚無特效治療手段。
1.若病人無癥狀時不需要治療，但應(yīng)注意避免過敏及蛋白尿的發(fā)作。
2.骨髓移植為根治本病提供了新手段。目前正在進一步研究中。
3.溶血的治療 在急性溶血發(fā)作時用潑尼松1～2mg/(kg.d)治療，可減輕溶血，至少需服藥2周以上，療效出現(xiàn)后，可給小劑量0.3～0.5mg/(kg.d)維持。維生素E有穩(wěn)定紅細胞膜和防止溶血作用，每天肌注100mg或口服100mg/次，3次/d，經(jīng)3～4周后溶血現(xiàn)象減輕、紅細胞和血紅蛋白增高。此外，每次用6%右旋糖酐10～20ml/kg靜脈滴注，有暫時減輕溶血作用。并發(fā)急性血栓形成時，可用溶栓劑(如鏈激酶、尿激酶等)治療。一旦轉(zhuǎn)安，可用肝素治療。之后，可用抗凝劑華法林衍生物或雙香豆素治療。
4.貧血的治療
A)補充治療：貧血明顯者可輸血，但不宜輸全血，這是因為全血中的白細胞能激活補體，促進溶血。此外，血漿中的ABO凝集素也可能破壞病人的補體敏感紅細胞。一般可輸入經(jīng)生理鹽水洗滌3次的紅細胞，輸入紅細胞不僅可糾正貧血，而且還可間接抑制造血，使骨髓減少產(chǎn)生補體敏感的紅細胞，從而減輕溶血。如有缺鐵，可補鐵。但應(yīng)注意，鐵劑可誘發(fā)溶血，這可能與鐵劑刺激骨髓產(chǎn)生對補體敏感的紅細胞而致溶血加速有關(guān)。補鐵宜用小劑量鐵劑。有人主張在給鐵劑治療前先輸血，以抑制紅細胞的生成，可防止溶血加重。
B)雄激素的使用：有刺激紅細胞生成作用，可用氟甲睪酮(氟羥甲基睪丸酮)，劑量為1～2mg/(kg.d)，產(chǎn)生療效后用小劑量維持(10～30mg/d)。也可用丙酸睪酮，但在治療前和治療中應(yīng)檢查肝功能，本病可能有肝功能損害，應(yīng)予注意。
5.基因治療 隨著對PNH異常基因的認(rèn)識，使用基因治療PNH有可能成為一種新的療法。目前處于研究階段。
6.脾切除無效。
【預(yù)后】
PNH本身很少致死，死因常為并發(fā)感染或血栓栓塞。病程緩慢，中位生存期為10年，個別病人可存活40年以上。少數(shù)病人于發(fā)病經(jīng)幾年后病情自然減輕或完全緩解，這些病人的實驗室檢查異常結(jié)果可持續(xù)存在或完全消失?？偟恼f來，小兒PNH預(yù)后較成人差。Ware等報道的26例兒童及青少年P(guān)NH中，8例于初診后8個月～28.1年死亡(平均7.7年，中位數(shù)5.0年)，4例死于感染，3例死于血栓形成，1例患兒轉(zhuǎn)化為急性粒細胞白血病并于骨髓移植后死亡。26例兒童及青少年P(guān)NH患者估算的5年生存率為80%，10年生存率為60%，20年生存率為28%，中位數(shù)生存期為13.5年。該組患兒隨訪時間最長為19年，26例中僅4例(15%)存活15年以上，僅1例臨床無癥狀，無一例有治愈的證據(jù)。
小兒陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥的護理
目前病因未明，且無特效治療手段。感染、特別是病毒感染，藥物(如阿司匹林、氯丙嗪、氯化銨、呋喃坦啶、鐵劑等)、輸血、手術(shù)、勞累、精神創(chuàng)傷等均可誘發(fā)溶血。因此，防治上述誘因有利于預(yù)防疾病的發(fā)作。
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