小兒萊施-尼漢綜合征
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萊施-尼漢綜合征(Lesch-Nyhan syndrome)又稱自毀容貌綜合征.本病的臨床特點是男孩發(fā)病、智力低下、舞蹈狀手足徐動、腦性癱瘓、強迫性自殘、攻擊性行為和高尿酸血癥等。該病常見小兒時期發(fā)生的由于尿酸代謝異常所致的嘌呤代謝異常(metabolic abnormality of purine)癥狀。1964年Lesch與Nyhan首次報道并描述本病。
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小兒萊施-尼漢綜合征的病因
【發(fā)病原因】
萊施-尼漢綜合征屬于伴性隱性遺傳的先天性代謝病，遺傳學特征為X性連鎖隱性遺傳，母親為基因攜帶者，只有男孩發(fā)病。Seegmiller于1965年證實本綜合征由次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase , HGPRT或HPRT) 缺陷，導致嘌呤代謝異常，尿酸蓄積，多見嘌呤代謝異常癥狀。
【發(fā)病機制】
本病確切發(fā)病機制尚未明確。 本病的基本生化異常是次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶的缺陷。HPRT基因定位于Xq26～q27.2，包括9個外顯子和8個內(nèi)含子，共計57kb。HGPRT 是嘌呤補救途徑的重要環(huán)節(jié)，它將次黃嘌呤和黃嘌呤轉化為核苷酸、次黃嘌呤核苷酸(IMP)和鳥嘌呤核苷酸(GMP)。本病的致病基因突變為點突變或缺失，有多種突變類型。正常時HPRT存在于人體各種組織中，在腦的基底節(jié)內(nèi)活性較高。本酶的功能是使磷酸核糖基轉移到次黃嘌呤和鳥嘌呤，分別形成次黃嘌呤苷酸(inosinic acid，IMP)和鳥苷酸(guanylic acid，GMP)。IMP和GMP對于嘌呤的合成有反饋抑制作用?；疾≌哂捎贖PRT缺陷，IMP和GMP合成減少，對嘌呤合成的抑制作用降低，嘌呤合成增多，致使其終末產(chǎn)物尿酸大量蓄積體內(nèi)，出現(xiàn)高尿酸血癥。HPRT的部分缺陷表現(xiàn)為痛風，完全缺失則表現(xiàn)為Lesch-Nyhan綜合征?；颊?a href="/w/%E4%B8%AD%E6%9E%A2%E7%A5%9E%E7%BB%8F%E7%B3%BB%E7%BB%9F" title="中樞神經(jīng)系統(tǒng)">中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元幾乎完全喪失，推測D1-多巴胺拮抗因子可能與本病的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，尤其是自殘行為有關。
小兒萊施-尼漢綜合征的癥狀
【臨床診斷】
本病特征為男孩發(fā)病，有智力低下、舞蹈狀手足徐動、強迫性自殘、腦性癱瘓、攻擊性行為和高尿酸血癥。常見小兒時期發(fā)生的由于尿酸代謝異常所致的嘌呤代謝異常癥狀。
1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙：生后3～4個月開始出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如手、足、面部的不自主運動。運動發(fā)育遲延或倒退，8個月～1歲表現(xiàn)錐體外系受累，肌張力異常(增強、亢進或肌張力不全)，初期肌張力低下呈舞蹈、手足徐動，運動障礙甚至不能獨坐，不能站立，可致步行困難。激動時可誘發(fā)突然角弓反張體位。深反射增強，重者軀干、頸部伸肌痙攣、角弓反張，下肢呈剪刀步態(tài)，有的有巴氏征，踝陣攣陽性。部分病兒眼球震顫，視-運動調節(jié)障礙。隨年齡增長，肌肉痙攣和不隨意運動可稍有好轉而呈半隨意性?；純杭硬话?，1～2歲逐漸開始出現(xiàn)頑固性自我殘傷行為，咬傷自己的手指、舌、口唇，使之破裂斷殘，由于疼痛而大聲喊叫。自殘是一種強迫行為，有的猛撞自己頭部，有時主動傷害他人。語言發(fā)育延遲，當會講話時也能發(fā)出攻擊性語言，自發(fā)性暴怒發(fā)作、罵人，約50%的病兒有癲癇發(fā)作。多有智力低下，但不似運動障礙那樣嚴重，患兒有的尚能理解語言，但沒有一例能夠走路者。少數(shù)患兒智力近正常，但有嚴重攻擊性行為。EEG多為正常，CT、MRI或為正?；蛴?a href="/w/%E8%84%91%E8%90%8E%E7%BC%A9" title="腦萎縮">腦萎縮。
2.嘌呤代謝異常：
A）痛風：晚期有痛風性關節(jié)炎、痛風結節(jié)、巨細胞性貧血等。多發(fā)生于高尿酸血癥10～20年后。嘌呤代謝紊亂所致的一種疾病，是細小針尖狀的尿酸鹽的慢性沉積，其臨床表現(xiàn)為高尿酸鹽結晶而引起的痛風性關節(jié)炎和關節(jié)畸形，周身局部出現(xiàn)紅、腫、熱、痛的癥狀。HGPRT完全缺失者，痛風發(fā)病早，進展迅速，兒童期并發(fā)痛風可能發(fā)展為嚴重的殘疾。各關節(jié)均可受累，可為多發(fā)性或單發(fā)性痛風性關節(jié)炎，最常見足痛風。X線照相可發(fā)現(xiàn)骨質有改變。
B）高尿酸血癥：在正常情況下，體內(nèi)產(chǎn)生的尿酸2／3由腎臟排出，1／3由大腸排出。體內(nèi)的尿酸是在不斷地生成和排泄，因此它在血液中維持一定的濃度。由于嘌呤代謝異常，使尿酸的全成增加或排出減少，均可引起高尿酸血癥。病情發(fā)展過程是：患兒初生時正常，開始發(fā)育正常，但可能在尿布上有橘黃色沙粒狀的尿酸結晶，或有血尿、尿路感染、尿結石等。兒童患者血尿酸濃度正常，而尿中排尿酸較高。腎小管功能缺陷時腎濃縮功能不全，有多尿癥，腎小球受累可致腎功能衰竭。尿酸腎病如不經(jīng)治療，多在10歲以前因腎功不全而死亡。嬰兒患病易導致腎衰，本病征多死于青春期以前。
3.其他：經(jīng)常嘔吐、咽下困難、體重減輕、骨齡低，常死于營養(yǎng)障礙。粒細胞趨化性減低，故有些患兒易有細菌感染。
【實驗室診斷】
1.紅細胞溶血產(chǎn)物HGPRT活性減低，HGPRT剩余活性低于1%(0.1%～1%)。
2.尿液檢查：尿中尿酸增高，尿酸/肌酐比值>1?？蓹z出高尿酸血癥，通常>599μmol/L(10mg/dl)，兒童患者可能正常。
3.腦脊液及尿中次黃嘌呤增加。
4.產(chǎn)前診斷 發(fā)現(xiàn)雜合子，于妊娠20周以前做羊水穿刺，羊水細胞培養(yǎng)，測定羊水細胞HGPRT活性缺失者，應早期中止妊娠。
臨床懷疑LNS時，應先排除先天性痛覺缺失者。此外部分HGPRT、活性缺陷的原發(fā)性痛風患者，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀不典型，紅細胞與成纖維細胞的溶解產(chǎn)物HGPRT、活性可達30%。
小兒萊施-尼漢綜合征的診斷
小兒萊施-尼漢綜合征的檢查化驗
1.血液檢查：紅細胞溶血產(chǎn)物HGPRT活性減低，HGPRT剩余活性低于1%(0.1%～1%)。血清尿酸增高，常為357～595μmol/L(6～10mg/dl)。
2.尿液檢查：尿中尿酸增高，尿酸/肌酐比值>1（正常時<1），>25mg/(kg.d)?？蓹z出高尿酸血癥，通常>599μmol/L(10mg/dl)，兒童患者可能正常。
3.酶活性檢測：確診要靠酶活性測定，患兒紅細胞或皮膚成纖維細胞中HPRT、活性減低或消失。腺嘌呤磷酸核糖轉移酶的活性為正?；蛟龈摺?a href="/w/%E6%9D%82%E5%90%88%E5%AD%90" title="雜合子">雜合子的檢出和產(chǎn)前診斷都已可能。近來有人用大量毛發(fā)濾泡檢測其酶活性以查出雜合子。
4.腦部檢查：腦脊液及尿中次黃嘌呤增加。腦電圖檢查有異常腦波。CT、MRI檢查可正?；蛴?a href="/w/%E8%84%91%E8%90%8E%E7%BC%A9" title="腦萎縮">腦萎縮。
5.其他檢查：EEG檢查多為正常。泌尿系造影檢查：可見結石。
6.產(chǎn)前診斷： 發(fā)現(xiàn)雜合子，于妊娠20周以前做羊水穿刺，羊水細胞培養(yǎng)，測定羊水細胞HGPRT活性缺失者，應早期中止妊娠。HPRT基因已經(jīng)克隆，用限制性內(nèi)切酶片段長度多態(tài)性(RFLPs)或特異性探針可檢出HPRT的突變基因。
臨床懷疑LNS時，應先排除先天性痛覺缺失者。此外部分HGPRT、活性缺陷的原發(fā)性痛風患者，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀不典型，紅細胞與成纖維細胞的溶解產(chǎn)物HGPRT、活性可達30%。
小兒萊施-尼漢綜合征的鑒別診斷
發(fā)生于兒童期的高尿酸血癥幾乎均繼發(fā)于其他疾病，如Ⅰ型糖原代謝?。溉狈λ鸬南忍煨蕴窃x紊亂性疾病，具有遺傳性。由于缺乏糖原分解酶以致組織中的糖原累積而造成）、骨髓增生性疾?。骋幌祷蚨嘞?a href="/w/%E9%AA%A8%E9%AB%93" title="骨髓">骨髓細胞不斷地異常增殖所引起的一組疾病統(tǒng)稱。臨床癥狀除出現(xiàn)高尿酸血癥，還見有一種或多種血細胞質和量的異常，脾腫大、出血傾向以及血栓形成）、藥物如水楊酸鹽、Down綜合征等，應注意鑒別。
小兒萊施-尼漢綜合征的并發(fā)癥
1.痛風性關節(jié)炎：嘌呤代謝紊亂及（或）尿酸排泄減少致使尿酸沉積在關節(jié)囊、滑膜囊、軟骨、骨質而引起的關節(jié)周圍軟組織出現(xiàn)明顯紅腫熱痛，局部不能忍受被單覆蓋或周圍震動，午夜足部尤其是踝部與足部關節(jié)痛如刀割或咬噬樣的慢性關節(jié)炎。
2.尿路感染：尿道和膀胱、腎部等發(fā)生繼發(fā)性感染。導致 尿頻、尿急、尿痛等。
除以上并發(fā)性疾病，還有：血尿、尿結石，運動發(fā)育倒退，步行困難，激動時可誘發(fā)突然角弓反張體位，驚厥發(fā)作。晚期有痛風結節(jié)、巨細胞性貧血等，可因腎功不全而死亡。
小兒萊施-尼漢綜合征的預防和治療方法
【治療】
1.一般治療：
A）飲食控制：應避免攝入嘌呤含量高的食物，如甜面食。保證營養(yǎng)。
B）支持治療：通常用含鹽平衡液使病人尿量充足。如多枸櫞酸鹽通常較碳酸氫鹽有效。并維持其尿液pH接近中性(7.0)。加強護理，防止自殘，進行必要的約束。
2.藥物：給予能增加腎臟清除尿酸的藥物。
(1)丙磺舒：如丙磺舒(probenecid)能有效地增加尿酸清除，可用于治療腎功能正常的高尿酸血癥病人?！ ?2)別嘌醇(allopurinol)：治療尿酸過高可用別嘌醇(allopurinol)，使血清尿酸維持在179μmol/L(3mg/dl)以下。開始劑量為2.5mg/(kg.d)，再根據(jù)尿酸水平調整劑量，年長患兒可用到200～400mg/d，分～3次口服。從小量開始，2～4周后增加用量，有脫水者服碳酸氫鈉或枸櫞酸鈉(檸檬酸鈉)。多數(shù)研究者提出別嘌醇能抑制次黃嘌呤氧化酶、減少尿酸的合成，防止尿酸結石沉積于骨、關節(jié)、腎臟等組織，改善或恢復腎功能，但對神經(jīng)系統(tǒng)癥狀無效。有人試用腺嘌呤，葉酸、或腺嘌呤與葉酸聯(lián)合應用，以及谷氨酸，鎂等治療LNS神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，亦均無效。
(3)秋水仙素：痛風性關節(jié)炎急性發(fā)作或病情嚴重者可服本藥。
3.其他療法：如酶代替療法和基因療法。但目前仍在研究階段，未取得有效成果。
【預后】
本病易發(fā)生意外性傷害而危及自身生命，不經(jīng)治療預后不好，導致生長發(fā)育障礙和早期死亡。根治方法尚在研究中。
小兒萊施-尼漢綜合征的護理
目前可用限制性內(nèi)切酶片段長度多態(tài)性(RFLPs)或特異性探針檢出HPRT的突變基因;用大量毛發(fā)濾泡檢測其酶活性以查出雜合子;用羊水細胞或胎盤絨毛，檢出患病的男性胎兒。
上述雜合子的檢出和產(chǎn)前診斷都已可能，為本病的有效預防提供了可靠方法，確診的患病男性胎兒可做選擇性流產(chǎn)。
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