利德爾綜合征
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利德爾綜合征(Liddle syndrome)，臨床表現(xiàn)為高血壓、低血鉀、代謝性堿中毒，臨床癥狀像原發(fā)性醛固酮增多癥，但其血漿醛固酮水平很低，且鹽皮質(zhì)激素受體拮抗藥螺內(nèi)酯對(duì)其無(wú)效，故又稱為假性醛固酮增多癥。
目錄 |
利德爾綜合征的病因
(一)發(fā)病原因
利德爾綜合征的基本病變?yōu)?a href="/w/%E8%82%BE%E5%B0%8F%E7%AE%A1" title="腎小管">腎小管上皮細(xì)胞阿米洛利敏感性鈉通道(ENaC)的β、γ亞單位基因突變，阻止了調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合到β、γ亞單位羧基端的富含脯氨酸的區(qū)域，使大量活性ENaC翻轉(zhuǎn)暴露到管腔膜頂端，導(dǎo)致腔膜上該通道的數(shù)量增多，活性增加，鈉重吸收增多，鉀排泌增加。
(二)發(fā)病機(jī)制
ENaC位于腎遠(yuǎn)曲小管、集合小管、皮質(zhì)和髓質(zhì)集合管腔膜頂側(cè)緊密連接的上皮細(xì)胞膜，可將管腔液中的鈉離子(Na+)順電化學(xué)梯度吸收到上皮細(xì)胞中，再由基底側(cè)的Na+-K+-ATP酶泵到細(xì)胞間隙，重吸收入血中。ENaC是鈉重吸收的限速步驟，是維持細(xì)胞外液鈉穩(wěn)態(tài)和血壓穩(wěn)定的重要因素，該通道對(duì)鈉、鋰有特異性，可以被氨苯蝶啶或阿米洛利特異性阻斷。通過胞漿尾C-末端的泛素化和內(nèi)吞作用可調(diào)節(jié)ENaC的活性，醛固酮、血管加壓素、胰島素及包括細(xì)胞骨架和蛋白激酶A、C在內(nèi)的調(diào)節(jié)通路可調(diào)節(jié)其活性。
ENaC由α、β、γ三個(gè)亞單位組成，三者都有2個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域、1個(gè)大的細(xì)胞外環(huán)狀結(jié)構(gòu)域和2個(gè)短的胞漿尾。3個(gè)亞單位的確切作用尚未完全清楚，可能α亞單位為基本結(jié)構(gòu)單位，為通道發(fā)揮作用所不可缺少的;β、γ亞單位是活性調(diào)節(jié)單位。3個(gè)亞單位有35%的同源性，但它們的胞漿尾都有一個(gè)高度保守的富脯氨酸區(qū)(P2區(qū))，該區(qū)包含一個(gè)PPPxY(P代表脯氨酸，Y代表酪氨酸，X代表任何氨基酸)序列，稱為PY基序。分子伴侶蛋白YAP65和泛素蛋白連接酶神經(jīng)前體細(xì)胞表達(dá)的進(jìn)行性下調(diào)基因4異構(gòu)體(Nedd4)的WW結(jié)構(gòu)域可與正常β、γ亞單位的PY基序上富含脯氨酸的P2區(qū)特異結(jié)合而使其磷酸化和(或)通過籠形蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用而抑制ENaC的活性。
到目前為止，共鑒定出利德爾綜合征的12種基因突變，都位于β、γ亞單位的胞漿尾，由于錯(cuò)義突變或移碼突變導(dǎo)致的翻譯過程提前終止的ENaC稱為L(zhǎng)iddle通道。這種通道較野生型的ENaC活性高，使YAP65蛋白和Nedd4蛋白的WW結(jié)構(gòu)域不能與β、γ亞單位上的PY基序結(jié)合，使ENaC向細(xì)胞內(nèi)的翻轉(zhuǎn)減少，大量活性ENaC暴露到腔膜頂端，導(dǎo)致細(xì)胞膜上該通道的數(shù)量增多，活性增加，鈉重吸收增加，血容量擴(kuò)張，血壓升高，醛固酮和腎素的分泌受抑，鉀重吸收減少，出現(xiàn)一系列的臨床癥狀。盡管細(xì)胞內(nèi)的鈉很高，ENaC活性仍不下調(diào)，Na+對(duì)ENaC的反饋調(diào)節(jié)受損。在攝入低鈉后，尿鈉的下降幅度也不及正常人。
利德爾綜合征盡管血漿醛固酮水平很低，腎臟仍潴鈉排鉀，抑制醛固酮的合成和抑制醛固酮的外周活性，對(duì)尿液電解質(zhì)無(wú)影響。對(duì)限鹽和服用保鉀利尿劑的反應(yīng)與鈉負(fù)荷容量擴(kuò)張型高血壓一致。氨苯蝶啶治療有效，但大多數(shù)患者單用氨苯蝶啶不能良好控制血壓，加上限鹽后療效較好，提示氨苯蝶啶作用部位近側(cè)的腎小管也存在Na+重吸收過多的現(xiàn)象。
利德爾綜合征患者腎功能衰竭后進(jìn)行了尸腎移植，結(jié)果各項(xiàng)指標(biāo)(包括血壓和血、尿電解質(zhì)情況)均轉(zhuǎn)為正常，證明病變?cè)谀I臟本身。靜脈腎盂造影大部分結(jié)果正常，腎活檢發(fā)現(xiàn)近曲小管腔膜有碎屑樣變;腎小球旁器萎縮，腎素顆粒很少，限鹽后血漿腎素和醛固酮的水平不增加也反映了腎小球旁器的萎縮;有的病例見腎小球細(xì)胞含量增多，偶見粘連。
利德爾綜合征的癥狀
利德爾綜合征患者典型的臨床表現(xiàn)為高血壓、低血鉀、代謝性堿中毒。其臨床表現(xiàn)型受到基因外顯率和環(huán)境的影響而差異很大。有的患者血壓升高而血鉀正常，有的患者血鉀低而血壓正常，有的患者血壓和血鉀都正常而醛固酮水平低。血漿HCO3-的水平差別也很大，有的患者無(wú)代謝性堿中毒，而有的患者HCO3-水平很高，一般來(lái)說(shuō)，血鉀越低，血漿HCO3-的水平越高。利德爾綜合征臨床表現(xiàn)：
1.高血壓 是最早出現(xiàn)的癥狀，也是最常見的癥狀，多發(fā)于青少年且較嚴(yán)重，患者多以此癥狀來(lái)就診。
2.電解質(zhì)紊亂 低血鉀，也是常見的癥狀，但約50%的患者血壓高而血鉀正常。血鉀一般為2.4～2.8mmol/L;有時(shí)僅輕度低鉀，為3.0～3.6mmol/L，血鉀極低(1.8～2.2mmol/L)者很少見。代謝性堿中毒血漿HCO3-水平升高，動(dòng)脈血pH值升高。血鈉增加，血漿腎素、醛固酮水平低。尿鈉減少，尿鉀增加，尿醛固酮水平低。
3.低鉀表現(xiàn) 如肌無(wú)力、周期性癱瘓、手足抽搐，甚至出現(xiàn)橫紋肌溶解(伴有血漿肌酸磷酸激酶升高)、感覺異常;多尿、煩渴。
利德爾綜合征主要診斷依據(jù)是高血壓、低鉀性代謝性堿中毒，低血漿腎素和低血漿醛固酮。本病的早期診斷很重要，因?yàn)榱己玫闹委熆煽刂婆R床癥狀，防止并發(fā)癥的發(fā)生，生活質(zhì)量和預(yù)期壽命如正常人。有頭痛史、肌肉痙攣、感覺異常、手足抽搐或肌無(wú)力等癥狀，尤其是前幾代有早亡者，提示利德爾綜合征的可能。根據(jù)臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查示高血鈉、低血鉀、代謝性堿中毒、血漿腎素和醛固酮的水平低及螺內(nèi)酯無(wú)效等可以確診。
利德爾綜合征的診斷
利德爾綜合征的檢查化驗(yàn)
1.血鉀一般為2.4～2.8mmol/L，有時(shí)僅輕度低鉀，為3.0～3.6mmol/L，血鉀極低(1.8～2.2mmol/L)者很少見。
2.代謝性堿中毒血漿HCO3-水平升高，動(dòng)脈血pH值升高。血鈉增加，血漿腎素、醛固酮水平低。尿鈉減少，尿鉀增加，尿醛固酮水平低。
利德爾綜合征的鑒別診斷
1.原發(fā)性醛固酮增多癥(primary hyperaldosteonism，原醛) 原醛由于腎上腺皮質(zhì)自主性地分泌醛固酮過多，導(dǎo)致潴鈉、排鉀，引起高血壓、低血鉀伴堿中毒等臨床表現(xiàn)。常見的原因是腎上腺皮質(zhì)腺瘤或增生。醛固酮測(cè)定示24h尿醛固酮及血漿醛固酮均明顯升高，腎素-血管緊張素水平降低。腹部CT或MRI示腎上腺腺瘤或增生可鑒別。螺內(nèi)酯治療或手術(shù)切除腺瘤和增生部分有效。
2.Bartter綜合征(腎小球旁器增生癥) Bartter綜合征以嚴(yán)重的低血鉀、堿中毒為主，血鈉、氯均低，血壓正常，伴多飲、多尿、便秘、脫水。血漿腎素-血管緊張素及醛固酮均升高。病理見腎小球旁器增生及腎上腺皮質(zhì)球狀帶增生。發(fā)病機(jī)制不詳，吲哚美辛、阿司匹林等可使癥狀消退。
3.表征性鹽皮質(zhì)激素增多癥(syndrome of apparent mineralocorticoid excess,SAME) SAME為先天性11-β羥類固醇脫氫酶(11-β0HSD)缺乏。該酶基因定位于16q22.1，其作用是使皮質(zhì)醇在腎小管局部轉(zhuǎn)變成無(wú)活性的皮質(zhì)素。先天性11-βOHSD缺乏是一常染色體隱性遺傳病，由于缺乏11-βOHSD，患者血漿皮質(zhì)醇水平增高。由于鹽皮質(zhì)激素受體與糖皮質(zhì)激素受體在氨基酸序列上有很高的同源性，因此，過多的皮質(zhì)醇與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，發(fā)揮鹽皮質(zhì)激素樣作用，患者青少年時(shí)期就有高血壓、低血鉀，第二性征缺乏是其重要的臨床特征。
4.糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥 糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥是一種以高血壓、高醛固酮、低腎素為主要臨床表現(xiàn)的，外顯率高的常染色體顯性遺傳病，與醛固酮合成酶基因突變有關(guān)，使醛固酮合成酶在腎上腺皮質(zhì)束狀帶異位表達(dá)，受ACTH興奮性調(diào)控，對(duì)ACTH刺激敏感，導(dǎo)致醛固醇分泌增多，水鈉潴留，血壓升高。該病多見于青少年男性，腎上腺呈大、小結(jié)節(jié)性增生，其血漿醛固酮水平與ACTH的晝夜節(jié)律平行，用生理替代性的糖皮質(zhì)類固醇數(shù)周后可使醛固酮分泌量、血壓、血鉀恢復(fù)正常。
5.17α-羥化酶缺乏綜合征 17α-羥化酶缺乏綜合征為常染色體隱性遺傳病。已發(fā)現(xiàn)該基因至少有18種不同類型的突變，大部分突變完全破壞了17α-羥化酶的活性。該酶缺乏使孕烯醇酮和黃體酮不能相應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)?7-羥孕烯醇酮和17-羥孕酮，使去氧皮質(zhì)醇和皮質(zhì)醇減少甚至完全缺乏，ACTH分泌反應(yīng)性增高，具鹽皮質(zhì)類固醇作用的去氧皮質(zhì)酮(DOC)生成過量，導(dǎo)致高血壓、低血鉀，第二性征缺乏是其重要臨床特征。
6.獲得性假性醛固酮增多癥 獲得性假性醛固酮增多癥是由甘草或鹽皮質(zhì)激素等引起的低血鉀性高血壓。仔細(xì)詢問用藥史有助于明確診斷。
另外，原發(fā)性高血壓患者服用利尿劑治療未補(bǔ)充鉀時(shí)可出現(xiàn)低血鉀，但停用利尿劑并補(bǔ)鉀后血鉀可恢復(fù)正常。
利德爾綜合征的并發(fā)癥
利德爾綜合征與其他任何原因的高血壓一樣，可引起各種并發(fā)癥，利德爾綜合征家庭成員夭亡于腦卒中、心肌梗死、心律失常(尤其是在伴有冠狀動(dòng)脈疾病時(shí))和心力衰竭的危險(xiǎn)性增高;也可出現(xiàn)腎進(jìn)行性硬化，腎功能衰竭，但這是因?yàn)楦哐獕核逻€是該病本身的特征還不清楚。長(zhǎng)期低血鉀性堿中毒可致Kaliopenic腎病，伴有近曲小管云霧樣腫脹和遠(yuǎn)側(cè)腎小管功能改變，使腎臟酸化尿液、排除酸負(fù)荷及濃縮尿液的能力降低。
利德爾綜合征的預(yù)防和治療方法
本病是一種少見的常染色體顯性遺傳病，目前尚無(wú)有效的預(yù)防方法。在對(duì)高血壓的診斷和治療中，要警惕該病的存在，當(dāng)發(fā)現(xiàn)有可疑征象時(shí)要進(jìn)一步檢查，以期早期發(fā)現(xiàn)和早期治療，防止并發(fā)癥的發(fā)生。
利德爾綜合征的西醫(yī)治療
(一)治療
本病對(duì)限鹽和鈉通道阻滯劑(保鉀利尿藥)敏感，保鉀利尿藥氨苯蝶啶、阿米洛利療效好，可直接抑制遠(yuǎn)曲小管和集合管腔膜ENaC，抑制Na+重吸收，使尿鈉增加，尿鉀減少。嚴(yán)格的限鹽或中度限鹽加保鉀利尿劑可使血壓恢復(fù)正常，且恢復(fù)血漿腎素和醛固酮的水平。利尿藥用量：氨苯蝶啶100～300mg/d或阿米洛利5～20mg/d。
噻嗪類利尿劑也可有效地治療利德爾綜合征，其機(jī)制為通過加重低鉀血癥而糾正高鈉，但需要大量補(bǔ)充氯化鉀;或者限制攝入鈉鹽，并服用噻嗪類利尿劑或氨苯蝶啶或阿米洛利。
治療過程中要經(jīng)常監(jiān)測(cè)血壓和血鉀，根據(jù)血壓和血鉀情況調(diào)整治療方案，如果血壓升高，就要利尿劑加量或進(jìn)一步限制鈉鹽攝入。如果血鉀水平低，就要補(bǔ)充氯化鉀，增加氨苯蝶啶或阿米洛利用量。要用氯化鉀而不能用碳酸氫鉀，因?yàn)樵?a href="/w/%E7%97%85%E6%9C%AC" title="病本">病本身就存在堿中毒，故不可用堿性鉀鹽。
因血漿腎素和醛固酮的水平低，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗藥螺內(nèi)酯對(duì)其無(wú)效，且長(zhǎng)期應(yīng)用可導(dǎo)致低鈉血癥。
(二)預(yù)后
利德爾綜合征的主要癥狀是由于高血壓和慢性低鉀引起的，積極正確的治療，就可能預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生，其狀況可如常人。如果不治療，該病無(wú)自愈的可能，可因疾病本身或并發(fā)癥而早亡。因?yàn)槔聽柧C合征是家族性疾病，故患者的所有血緣親戚都應(yīng)該檢查血壓和血鉀。
雖然利德爾綜合征是一種罕見病，對(duì)其病因的研究可以幫助我們理解其他常見類型的高血壓的病因?？赡芤恍?a href="/w/%E7%9B%90%E6%95%8F%E6%84%9F%E6%80%A7%E9%AB%98%E8%A1%80%E5%8E%8B" title="鹽敏感性高血壓">鹽敏感性高血壓的病因也是因?yàn)镋NaC亞單位或調(diào)節(jié)蛋白的微小的突變，使ENaC活性或數(shù)量增加而引起的。ENaC的3個(gè)亞單位可作為尋找原發(fā)性高血壓病因的候選基因。Baker等最近研究了倫敦的206名黑人高血壓患者和142名血壓正常的黑人個(gè)體，發(fā)現(xiàn)高血壓患者ENaC的β亞單位存在T594M突變者顯著高于正常血壓個(gè)體(8%∶2%)，T594M突變的個(gè)體中，血漿腎素水平較低，鈉的回吸收增加。因此，T594M突變?cè)谝欢ǔ潭壬峡山忉尯谌他}敏感性高血壓。
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