膦甲酸鈉
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膦甲酸鈉(別名：膦甲酸三鈉、羧基膦酸三鈉、PFA)
本品為人工合成的抗病毒藥，可抑制病毒DNA聚合酶，抑制皰疹病毒的復(fù)制，也可抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒、AIDS病毒等。臨床可用于敏感病毒所致的皮膚感染，粘膜感染，也可用于HIV感染者。劑型有3%霜?jiǎng)┕┚植客庥?，亦?a href="/w/%E9%9D%99%E8%84%89%E6%BB%B4%E6%B3%A8" title="靜脈滴注">靜脈滴注制劑。
目錄 |
藥物介紹
| 藥物名稱 | 膦甲酸鈉氯化鈉注射液 |
| 成份 | 膦甲酸鈉 |
| 化學(xué)名稱 | 膦酰甲酸三鈉六水合物。 |
| 性狀 | 本品為無色的澄明液體。 |
| 適應(yīng)癥 | 1、艾滋病（AIDS）患者巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎； 2、免疫功能損害患者耐阿昔洛韋單純皰疹毒性皮膚粘膜感染。 |
| 用法和用量 | 靜脈滴注。劑量個(gè)體化。中心靜脈輸注：（注射液24mg/ml）可不需要稀釋直接使用。周圍靜脈輸注：必須用5%葡萄糖或生理鹽水稀釋至12mg/ml后作用。
1、艾滋?。ˋIDS）患者巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎（腎功能正常）。誘導(dǎo)治療：推動(dòng)初始量為60mg/kg,每8小時(shí)一次，靜滴時(shí)間不得少于1小時(shí)，根據(jù)療效連用2～3周。維持治療：維持劑量為90～120mg/kg/日（按腎功能調(diào)整劑量），靜滴時(shí)間不得少于2小時(shí)。維持治療期間，若病情加重，可重復(fù)誘導(dǎo)治療及維持治療過程。 2、免疫功能損害患者耐阿昔洛韋單純皰疹病毒（HSV）性皮膚粘膜感染。推薦劑量為40mg/kg,每8或12小時(shí)一次，靜滴時(shí)間不得小于1小時(shí)，連用2～3周或直至治。 |
| 禁忌 | 對(duì)膦甲酸鈉過敏禁用。 |
膦甲酸鈉-藥理作藥理作用
膦甲酸鈉是無機(jī)焦磷酸鹽的有機(jī)類似物，在體外試驗(yàn)中可抑制包括巨細(xì)胞病毒（CMV）、單純皰疹病毒1型和2型（HSV-1和HSV-2）等皰疹病毒的復(fù)制。在不影響細(xì)胞DNA聚合酶的濃度下，膦甲酸鈉在病毒特異性DNA聚合酶的焦磷酸鹽結(jié)合位點(diǎn)產(chǎn)生選擇性抑制作用，從而表現(xiàn)出抗病毒活性。膦甲酸鈉不需要被胸腺嘧啶激酶或其他激酶激活（磷酸化），因此在體外對(duì)HSVTK缺失突變株和CMVUL97突變株有活性。所以，耐阿昔洛韋的HSV株或耐更昔洛韋的CMV株可能會(huì)對(duì)膦甲酸鈉敏感。但是，伴有DNA聚合酶改變的耐阿昔洛韋和更昔洛韋突變株可能也耐膦甲酸鈉。在體外試驗(yàn)中，將膦甲酸鈉和更昔洛韋聯(lián)用可見活性增強(qiáng)。
毒理研究：重復(fù)給藥毒性：大鼠連續(xù)腹腔注射本品90天，劑量分別為200、400、800mg/kg/日，犬連續(xù)靜脈滴注本品90天，劑量分別為60、120mg/kg/日。結(jié)果顯示，大鼠和犬的無毒性反應(yīng)劑量分別為200和60mg/kg/日，毒性靶器官為腎臟，
毒性反應(yīng)表現(xiàn)為：部分大鼠腎曲小管有伊紅色物質(zhì)，部分犬出現(xiàn)惡心、嘔吐、厭食等消化道癥狀，尿蛋白陽(yáng)性，腎灶性間質(zhì)炎和腎皮質(zhì)曲管上皮細(xì)胞輕度變性。
遺傳毒性：當(dāng)膦甲酸鈉濃度大于0.5μg/ml時(shí)，在BALB/3T3體外轉(zhuǎn)化試驗(yàn)中表現(xiàn)出基因毒性作用。當(dāng)膦甲酸鈉濃度為1000μg/ml時(shí)，在姊妹染色體互變?cè)囼?yàn)中可見染色體畸變率增加。在小鼠體內(nèi)試驗(yàn)中，膦甲酸鈉高劑量（350mg/kg，以AUC計(jì)，其暴露量與臨床預(yù)期值相當(dāng)）可引起微核多染紅細(xì)胞數(shù)增加。
生殖毒性：膦甲酸鈉對(duì)大鼠的生育力和一般生殖行為未見不良影響。大鼠的圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)結(jié)果陰性。但在以上試驗(yàn)中，本品的血液暴露量偏低，尚不足以推斷其臨床暴露水平下對(duì)人體生育力的潛在影響。雌性大鼠在交配前及交配期間、妊娠期間和產(chǎn)后21天內(nèi)皮下注射膦甲酸鈉，劑量達(dá)75mg/kg/日時(shí)，可引起仔鼠骨骼異常數(shù)目輕度增加（＜5%)。在妊娠期間，家兔皮下注射膦甲酸鈉75mg/kg/日、大鼠皮下注射膦甲酸鈉150mg/kg/日（以AUC計(jì)，其暴露量分別約相當(dāng)于人體每日最大暴露量的1/3和1/8），可使胎仔骨骼畸形/變異的發(fā)生率增加。上述動(dòng)物研究尚不足以判斷女性患者在膦甲酸的臨床暴露量下的潛在致畸作用。尚不清楚膦甲酸鈉是否從人乳汁中排泄，但哺乳期大鼠給予膦甲酸鈉75mg/kg時(shí)，母鼠乳汁中排泄的膦甲酸鈉濃度是其血藥峰濃度的3倍。
致癌性：對(duì)大鼠和小鼠進(jìn)行了經(jīng)口給藥500mg/kg/日和250mg/kg/日的致癌性研究。以AUC計(jì)算，其血漿藥物暴露量分別為人體最大推薦劑量時(shí)的1/3和1/5時(shí)，未見致瘤作用。未禁食嚙齒動(dòng)物經(jīng)口給藥的生物利用度＜20%。UOG、E應(yīng)47OX
藥代動(dòng)力學(xué)
據(jù)資料報(bào)道，在美國(guó)對(duì)腎功能正?；颊咭?0mg/kg/次劑量進(jìn)行間歇靜滴治療（每8小時(shí)一次）的二個(gè)臨床研究表明：首次用藥后Cmax分別為573μM和445μM，Cmin分別為28μM和88μM；使用至第14或15天的Cmax分別為579μM和517μM，Cmin分別為110μM和105μM；血漿平均清除率分別為178±48ml/分和130±44ml/分。對(duì)接受間歇滴注者第1或第3天的研究提示平均血漿半衰期約3小時(shí)，給藥量的80～90%以原形由尿排出。本品能進(jìn)入患者腦脊液，腦脊液中藥物濃度與患者的血腦屏障缺陷程度有關(guān)。本品可以蓄積在人的骨中，但蓄積程度尚未確定。分、量2S用7反5應(yīng)?！ ?/p>
不良反應(yīng)
據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)188例AIDS患者的前瞻性臨床試驗(yàn)及上市后出現(xiàn)的與本品有關(guān)、無關(guān)和不能判斷的不良反應(yīng)如下：腎功能損害：血清肌酐值升高，肌酐清除率降低，腎功能異常、急性腎功能衰竭、尿毒癥、多尿、代謝性酸中毒。停止用藥1～10周內(nèi)血清肌酐值能恢復(fù)至治療前水平或正常。電介質(zhì)：低鈣血癥、低鎂血癥、低鉀血癥、低磷血癥或高磷血癥。本品能螯合二價(jià)金屬離子（Ca2+、Mg2+、Fe2+、Zn2+）。30%AIDS患者使用本品出現(xiàn)可逆性低鈣血癥，呈量效關(guān)系。驚厥（包括癲癇大發(fā)作）：雖然許多患者出現(xiàn)驚厥可能因低鈣血癥或原有疾病（隱球菌腦膜炎、占位性病變或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤），但不能除外與本品的關(guān)系。貧血或血紅蛋白降低：一般不同時(shí)伴有白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)下降。許多AIDS患者同時(shí)接受AZT治療，并在接受本品前已存在貧血。局部刺激：注射部位靜脈炎，生殖泌尿道刺激癥狀或潰瘍。全身：疲乏、不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、膿毒癥。胃腸系統(tǒng)：惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、消化不良、便秘，曾有胰腺炎個(gè)例報(bào)道。代謝及營(yíng)養(yǎng)失調(diào)：低鈉血癥和下肢浮腫，乳酸脫氫酶、堿性磷酸酶或淀粉酶升高。中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)：Paraethesia、頭痛、眩暈、非自主性肌肉收縮、震顫、共濟(jì)失調(diào)、神經(jīng)病。精神失調(diào)：厭食、焦慮、神經(jīng)質(zhì)、精神混亂、抑郁、精神病、激動(dòng)、進(jìn)攻性反應(yīng)。肝膽系統(tǒng)：ALT和AST異常。心血管：ECG異常、高血壓或低血壓、室性心律不齊。其他：白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、血小板減少、皮疹、肌肉無力。反應(yīng)EKIV化法BN?！ ?/p>
藥物相互作用
1、與靜脈用噴他脒合用可引起低鈣血癥。
2、避免與氨基糖甙類、兩性霉素B腎毒性藥物合用以免加重腎損害。
4、本品可引起低鈣血癥，與已知能影響血鈣的藥物合用時(shí)應(yīng)慎重。DTB4FA8SP類
藥物過量
據(jù)PDR（55）版，在一項(xiàng)189例的臨床對(duì)照試驗(yàn)中，10例過量且出現(xiàn)不良反應(yīng)事件，只有1例完全恢復(fù)。1例以癲癇大發(fā)作呼吸停止而死亡者以每天12.5g連服三天；其他9例服用劑量為推薦劑量的1.14～8倍（平均4倍）。不良反應(yīng)癲癇發(fā)作（3例）、腎功能損害（3例）、感覺異常（4例）、電解質(zhì)紊亂（5例）。本品過量無拮抗劑，血液透析和水合作用可能有一定療效，該干預(yù)的療效尚無法確定。ZN5成不法分
注意事項(xiàng)
1、本品必須由?？漆t(yī)生嚴(yán)格按使用說明書使用。
2、使用本品期間必須密切監(jiān)測(cè)腎功能，根據(jù)腎功能情況調(diào)整劑量，做到給藥個(gè)體化。
3、本品不能采用快速或彈丸式靜脈推注方式給藥。靜脈滴注速度不得大于1mg/kg/分。
4、為減低本品的腎毒性，使用以前及使用期間患者應(yīng)水化，靜脈輸液（5%葡萄糖或生理鹽水）量為2.5升/日，并可適當(dāng)使用噻嗪類利尿藥。
5、本品不能與其他藥物混合靜脈滴注，本品僅能使用5%葡萄糖或生理鹽水稀釋。
6、避免與皮膚、眼接觸，若不慎接觸，應(yīng)立即用清水洗凈?！ ?/p>
用藥參考
孕婦及哺乳期婦女用藥：無有關(guān)孕婦臨床應(yīng)用研究資料，權(quán)衡利弊后慎用。尚不清楚本品是否從哺乳期婦女乳汁分泌哺乳期婦女應(yīng)用本品時(shí)應(yīng)停止哺乳。
兒童用藥：兒童用藥的安全性和有效性尚未確立。兒童用藥應(yīng)仔細(xì)評(píng)價(jià)，中有在獲利在于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)使用。
老年患者用藥：無65歲以上老年人用藥的安全和有效性資料。老年人常合并有腎小球濾過功能減退，在用藥前以及用藥期間應(yīng)評(píng)價(jià)其腎功能狀態(tài)。
實(shí)驗(yàn)研究
目的：觀察復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合膦甲酸鈉治療YMDD變異慢性乙型肝炎的療效。
方法：YMDD變異慢性乙型肝炎患者60例，分為治療組和對(duì)照組各30例。治療組給予復(fù)方甘草酸苷注射液100mL，加入10%葡萄糖注射液500mL中靜脈滴注，qd，同時(shí)聯(lián)用膦甲酸鈉注射液250mL，bid，療程為4周。療程結(jié)束后繼續(xù)服用復(fù)方甘草酸苷片2片，tid，至16周。對(duì)照組在使用膦甲酸鈉注射液基礎(chǔ)上給予甘草酸二銨30mL，靜脈滴注，qd，共4周，繼用甘草酸二銨膠囊3粒，tid，至16周。
結(jié)果：治療組肝功能改善較對(duì)照組明顯(P＜0.05)。治療組4，16周HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率分別為36.7%和53.3%，對(duì)照組分別為16.7%和20.0%，兩組比較差異均有顯著性(P＜0.05)。治療組顯著提高輔助性T細(xì)胞(CD4+)和CD4+/CD8+比例。
結(jié)論：復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合膦甲酸鈉治療YMDD變異慢性乙型肝炎具有很好的療效。
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