病理學(xué)/非何杰金淋巴瘤

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病理學(xué)

造血系統(tǒng)疾病
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  - 非何杰金淋巴瘤

非何杰金淋巴瘤（NHL，簡(jiǎn)稱(chēng)淋巴瘤）多發(fā)生于表淺淋巴結(jié)，以頸部淋巴結(jié)最多見(jiàn)，其次為腋下和腹股溝淋巴結(jié)，并可累及縱隔、腸系膜和腹膜后等深部淋巴結(jié)。近1/3的淋巴瘤發(fā)生于淋巴結(jié)外的淋巴組織，如咽淋巴環(huán)、扁桃體、胃腸和皮膚等。病變可從一個(gè)或一組淋巴結(jié)開(kāi)始，逐漸侵犯其他淋巴結(jié)，也可開(kāi)始即為多發(fā)性。淋巴結(jié)和結(jié)外淋巴組織的淋巴瘤都有向其他淋巴結(jié)和全身其他組織和器官如脾、肝、骨髓等擴(kuò)散的傾向。有時(shí)淋巴瘤廣泛播散，瘤細(xì)胞侵入血流，全身多數(shù)淋巴結(jié)和骨髓內(nèi)都可有瘤細(xì)胞浸潤(rùn)，很難與白血病侵犯淋巴結(jié)相區(qū)別。非何杰金淋巴瘤與何杰金病不同，瘤組織成分單一，以一種細(xì)胞類(lèi)型為主。故常根據(jù)瘤細(xì)胞的類(lèi)型鑒別其來(lái)源，是NHL分類(lèi)的基礎(chǔ)。

【分類(lèi)】

非何杰金淋巴瘤的分類(lèi)方法很多，但大多仍以L(fǎng)ukes-Collins淋巴瘤的免疫功能分類(lèi)為基礎(chǔ)。因此本章重點(diǎn)介紹Lukes-Collins分類(lèi)及其分類(lèi)依據(jù)。Lukes等將近代免疫學(xué)的觀念和新技術(shù)應(yīng)用于淋巴瘤的研究，提出了形態(tài)與功能結(jié)合以瘤細(xì)胞來(lái)源為基礎(chǔ)的免疫功能分類(lèi)，并將本瘤分為B細(xì)胞、T細(xì)胞和組織細(xì)胞型三大類(lèi)及不同的亞型（表11-1）。其中B細(xì)胞淋巴瘤最多見(jiàn)，T細(xì)胞淋巴瘤次之，組織細(xì)胞淋巴瘤很少見(jiàn)。惡性淋巴瘤是免疫系統(tǒng)的腫瘤。淋巴細(xì)胞在分化、成熟和轉(zhuǎn)化過(guò)程中的任何階段都可能發(fā)生惡變，形成腫瘤。淋巴細(xì)胞發(fā)育過(guò)程不同時(shí)期發(fā)生的腫瘤，在形態(tài)和免疫功能方面都與其相應(yīng)的正常細(xì)胞相似。因此，了解這些正常細(xì)胞發(fā)育分化過(guò)程中的形態(tài)和功能變化，有助于理解各型淋巴瘤的發(fā)生及其特點(diǎn)。

表11-1 非何杰金淋巴瘤Lukes-Collins分類(lèi)

B細(xì)胞型淋巴瘤	T細(xì)胞型淋巴瘤
小淋巴細(xì)胞（B）型	小淋巴細(xì)胞（T）型
漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞型	曲折核淋巴細(xì)胞型
濾泡中心細(xì)胞型	腦迴狀核淋巴細(xì)胞型（蕈樣霉菌病，Sézary綜合征）
小核裂濾泡中心細(xì)胞型	免疫母細(xì)胞型淋巴瘤（T）
大核裂濾泡中心細(xì)胞型	組織細(xì)胞型淋巴型
小無(wú)核裂濾泡中心細(xì)胞型	未定型淋巴瘤
Burkitt淋巴瘤
非Burkitt淋巴瘤
大無(wú)核裂濾泡中心細(xì)胞型
免疫母細(xì)胞型淋巴瘤（B）

淋巴細(xì)胞和髓樣細(xì)胞在發(fā)育分化、成熟以及接受抗原刺激后轉(zhuǎn)化的過(guò)程中，細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞表面的分子結(jié)構(gòu)發(fā)生一系列變化。這些細(xì)胞在發(fā)育分化各不同時(shí)期的標(biāo)記可用細(xì)胞化學(xué)，免疫組織化學(xué)，單克隆抗體技術(shù)，流式細(xì)胞儀技術(shù)及分子生物學(xué)技術(shù)等加以識(shí)別。例如B細(xì)胞具有表面免疫球蛋白（SIg）。前B細(xì)胞表面無(wú)SIg，但具有CD19（B4）和CD20（B1），這些是幼稚的B細(xì)胞最早出現(xiàn)的表面抗原。同時(shí)前B細(xì)胞漿內(nèi)先后出現(xiàn)μ重鏈基因重組和Ig輕鏈重組，可用分子生物學(xué)方法，如多聚酶鏈反應(yīng)技術(shù)檢測(cè)。T細(xì)胞具有羊紅細(xì)胞受體（CD2）可與羊紅細(xì)胞形成E花環(huán)。T細(xì)胞分化的各個(gè)階段表現(xiàn)不同的表面抗原都可用特異性的單克隆抗體加以識(shí)別。此外，應(yīng)用分子生物學(xué)技術(shù)分析Ig及TCR基因對(duì)鑒別B細(xì)胞和T細(xì)胞及其克隆性提供了更為精確的方法。組織細(xì)胞除表面抗原外還含有多種酶類(lèi)如非特異性酯酶，α1-抗胰蛋白酶和溶菌酶等，可用組織化學(xué)和免疫組織化學(xué)方法顯示。成熟淋巴細(xì)胞在受抗原刺激后，轉(zhuǎn)化為免疫母細(xì)胞和產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞的過(guò)程中，形態(tài)和功能也發(fā)生一系列變化。Lukes等提出B細(xì)胞的轉(zhuǎn)化過(guò)程在淋巴結(jié)的淋巴濾泡生發(fā)中心進(jìn)行，大致可分為4個(gè)時(shí)期：①小核裂細(xì)胞，②大核裂細(xì)胞，③小無(wú)核裂細(xì)胞和④大無(wú)核裂細(xì)胞（圖11-3）。成熟的B細(xì)胞接受抗原信息后體積逐漸增大，細(xì)胞核表面出現(xiàn)溝狀凹陷似裂隙稱(chēng)為小核裂細(xì)胞。細(xì)胞繼續(xù)增大，核較大，周?chē)猩倭堪麧{，稱(chēng)為大核裂細(xì)胞。以后核逐漸變?yōu)閳A形或橢圓形，裂隙消失，核內(nèi)出現(xiàn)核仁。胸漿增多，胞漿內(nèi)RNA含量和蛋白質(zhì)合成增多，派若寧染色陽(yáng)性，稱(chēng)為小無(wú)核裂細(xì)胞。這時(shí)濾泡中心內(nèi)可見(jiàn)多數(shù)核分裂像。細(xì)胞繼續(xù)增大可達(dá)原來(lái)小淋巴細(xì)胞的4～6倍。核大，圓或橢圓形，核內(nèi)常有1～3個(gè)明顯的核仁。胞漿豐富，派若寧染色陽(yáng)性，稱(chēng)為大無(wú)核裂細(xì)胞，核分裂像多見(jiàn)。以上4種細(xì)胞都屬于濾泡中心細(xì)胞（follicular center cell）。大無(wú)核裂細(xì)胞逐漸向淋巴濾泡外移動(dòng)，進(jìn)入濾泡間區(qū)，繼續(xù)增大形成免疫母細(xì)胞，體積大，胞漿豐富，派若寧染色強(qiáng)陽(yáng)性，核大，圓或橢圓形，有明顯的核仁，有些可表現(xiàn)漿細(xì)胞樣的特點(diǎn)。免疫母細(xì)胞繼續(xù)增殖形成漿細(xì)胞或轉(zhuǎn)變?yōu)?a href="/w/%E8%AE%B0%E5%BF%86%E7%BB%86%E8%83%9E" title="記憶細(xì)胞">記憶細(xì)胞。應(yīng)用免疫細(xì)胞化學(xué)和細(xì)胞表面標(biāo)記檢查證實(shí)，濾泡中心細(xì)胞屬于B細(xì)胞。

淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化過(guò)程示意圖

圖11-3 淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化過(guò)程示意圖

T細(xì)胞分布于淋巴結(jié)的副皮質(zhì)區(qū)，受抗原刺激后也發(fā)生相應(yīng)的轉(zhuǎn)化過(guò)程，形成T免疫母細(xì)胞。T細(xì)胞在轉(zhuǎn)化過(guò)程中與B細(xì)胞不同，沒(méi)有核裂細(xì)胞到無(wú)裂細(xì)胞的各種變化。有些T細(xì)胞來(lái)源的淋巴瘤，瘤細(xì)胞胞漿少，核形狀不規(guī)則，呈多角形，或有裂隙呈折疊狀或分葉狀，稱(chēng)為曲折核淋巴瘤。瘤細(xì)胞含有末端去氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶，免疫表型為CD2+，CD7+，CD5+，這些都是正常未成熟T細(xì)胞具有的標(biāo)記，因此，說(shuō)明瘤細(xì)胞來(lái)源于未成熟T細(xì)胞。

各型非何杰金淋巴瘤細(xì)胞的形態(tài)和免疫標(biāo)記在不同程度上與其來(lái)源的相應(yīng)的正常細(xì)胞相似，故對(duì)其形態(tài)不另做詳細(xì)描述。病變淋巴結(jié)內(nèi)有大量瘤細(xì)胞浸潤(rùn)將淋巴結(jié)的結(jié)構(gòu)破壞。瘤細(xì)胞成分單一，以一種細(xì)胞類(lèi)型為主，其特點(diǎn)與其來(lái)源的細(xì)胞相似，但具有一定程度的異型性。可參閱正常淋巴細(xì)胞的形態(tài)及其分化抗原或表面標(biāo)記來(lái)鑒別其類(lèi)型。

除Lukes-Collins的免疫功能分類(lèi)外，還有Rappaport于1966年提出的分類(lèi)，主要根據(jù)常規(guī)組織切片中淋巴瘤細(xì)胞的形態(tài)和組織結(jié)構(gòu)決定淋巴瘤的類(lèi)型，曾廣泛應(yīng)用。因提出的年代較早，其中有些名稱(chēng)不符合現(xiàn)代科學(xué)的觀點(diǎn)。但由于Rappaport分類(lèi)方法簡(jiǎn)便易行，有些地方仍沿用至今。此外，還有很多分類(lèi)方法，對(duì)臨床應(yīng)用造成了困難和混亂。因此美國(guó)國(guó)家癌癥研究所組織了國(guó)際上著名的專(zhuān)家共同討論研究制訂了一個(gè)NHL的工作分類(lèi)（表11-2）。這個(gè)工作分類(lèi)不代表各家的統(tǒng)一意見(jiàn)，也不取代原有的分類(lèi)。工作分類(lèi)的作用在于將各種分類(lèi)法中相應(yīng)的類(lèi)別和名稱(chēng)聯(lián)系起來(lái)，以便在具體工作中有共同的了解。工作分類(lèi)中所應(yīng)用的名稱(chēng)比較混雜，多數(shù)與Lukes-Collins分類(lèi)相似。

表11-2 非何杰金淋巴瘤的工作分類(lèi)及其與Lukes-Collins分類(lèi)和Rappaport分類(lèi)的關(guān)系

工作分類(lèi)	Lukes-Collins分類(lèi)	Rappaport分類(lèi)
低度惡性
A.小淋巴細(xì)胞型	小淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞型	高分化淋巴細(xì)胞性
B.濾泡性，小核裂細(xì)胞為主型	濾泡中心細(xì)胞，小核裂細(xì)胞型	結(jié)節(jié)性低分化淋巴細(xì)胞性
C.濾泡性，小核裂和大核裂細(xì)胞混合型	濾泡中心細(xì)胞，小核裂和大核裂細(xì)胞混合型	結(jié)節(jié)性，淋巴細(xì)胞－組織細(xì)胞混合性
中度惡性
D.濾泡性，大細(xì)胞為主型	濾泡中心細(xì)胞，大核裂/無(wú)核裂細(xì)胞型	結(jié)節(jié)性，組織細(xì)胞性
E.彌漫性，小核裂細(xì)胞型	濾泡中心細(xì)胞，彌漫性小核裂細(xì)胞型	彌漫性，低分化淋巴細(xì)胞性
F.彌漫性，大、小細(xì)胞混合型	濾泡中心細(xì)胞，小核裂細(xì)胞，大核裂細(xì)胞或大無(wú)核裂細(xì)胞型	彌漫性，淋巴細(xì)胞－組織細(xì)胞混合性
G.彌漫性，大細(xì)胞型	濾泡中心細(xì)胞，大核裂細(xì)胞或大無(wú)核裂細(xì)胞型	彌漫性，組織細(xì)胞性
高度惡性
H.大細(xì)胞，免疫母細(xì)胞型	免疫母細(xì)胞型，B或T細(xì)胞性	彌漫性，組織細(xì)胞性
I.淋巴母細(xì)胞型	曲折核T細(xì)胞型淋巴瘤	淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤
J.小無(wú)核裂細(xì)胞型	濾泡中心細(xì)胞，小無(wú)核裂細(xì)胞型	未分化型，Burkitt和非Burkitt
雜類(lèi)
復(fù)合性
蕈樣霉菌病	腦回狀T細(xì)胞淋巴瘤（蕈樣霉菌?。?/td>
組織細(xì)胞型	組織細(xì)胞型
髓外性漿細(xì)胞瘤
不能分類(lèi)者
其他

【臨床病理聯(lián)系】

多數(shù)患者起病緩慢，早期多無(wú)癥狀。主要表現(xiàn)為無(wú)痛性淋巴結(jié)腫大。晚期病變可累及多處淋巴結(jié)或其他器官。根據(jù)受累的器官不同可引起不同的癥狀。NHL的擴(kuò)散途徑與HD不同，多無(wú)一定規(guī)律。晚期病人常有發(fā)熱、盜汗、消瘦及肝、脾腫大。

兒童淋巴瘤與成人淋巴瘤有些不同，淋巴結(jié)外器官的淋巴瘤比較多見(jiàn)。曲折核T細(xì)胞淋巴瘤伴縱隔腫塊者和Burkitt淋巴瘤常見(jiàn)于兒童，前者常伴有急性淋巴細(xì)胞性白血病，預(yù)后很差。NHL的預(yù)后與病變范圍和腫瘤的組織類(lèi)型有關(guān)。病變局限在一個(gè)部位者預(yù)后較好。多組淋巴結(jié)受累、肝脾腫大或侵犯其他器官者預(yù)后較差。腫瘤的組織類(lèi)型中，一般以小淋巴細(xì)胞型、漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞型和有核裂的濾泡中心細(xì)胞型，尤其是早期瘤細(xì)胞呈濾泡樣增生者比彌漫增生者預(yù)后較好。無(wú)核裂細(xì)胞型預(yù)后較差。免疫母細(xì)胞型和曲折核T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后最差。

【特殊類(lèi)型的淋巴瘤】

1．Burkitt淋巴瘤 Burkitt淋巴瘤是1958年Burkitt首先描述的發(fā)生于非洲兒童的一種淋巴瘤?，F(xiàn)在世界各地都發(fā)現(xiàn)類(lèi)似的病例。我國(guó)也有少數(shù)病例報(bào)道?；颊咧饕獮閮和颓嗄耆恕Ｄ行远嘤谂?。

病變特點(diǎn)為腫瘤常發(fā)生于頜骨、顱面骨、腹腔器官和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。一般不累及外周淋巴結(jié)和脾，也很少發(fā)生白血病。頜骨和眼眶的腫瘤在局部生長(zhǎng)，侵蝕破壞附近組織，造成面部畸形。腫瘤發(fā)生于腹腔，常形成巨大腫塊，并可累及腹膜后淋巴結(jié)、卵巢、腎、肝、腸等。累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤可侵犯腦膜或壓迫脊髓。

腫瘤由小無(wú)核裂濾泡中心細(xì)胞惡性增生而來(lái)。鏡下見(jiàn)大量瘤細(xì)胞彌漫增生，細(xì)胞大小相似，形態(tài)單一，胞漿少，呈嗜堿性及明顯的嗜派若寧性。胞漿內(nèi)有一些脂肪小空泡。細(xì)胞核較大，圓或橢圓形，染色質(zhì)細(xì)，常有2～3個(gè)明顯的核仁，核分裂像多見(jiàn)。腫瘤細(xì)胞常變性、壞死。瘤細(xì)胞表面有單克隆性免疫球蛋白，多數(shù)為IgM伴κ輕鏈，證實(shí)瘤細(xì)胞來(lái)自B細(xì)胞。瘤細(xì)胞間散在多數(shù)吞噬各種細(xì)胸碎屑的巨噬細(xì)胞，形成所謂滿(mǎn)天星圖像（圖11-4）。

Burkitt淋巴瘤

圖11-4　Burkitt淋巴瘤

瘤細(xì)胞由小無(wú)核裂濾泡中心細(xì)胞組成，細(xì)胞大小相似，核圓形。瘤細(xì)胞間散在多數(shù)吞噬細(xì)胞呈“滿(mǎn)天星”圖像

Burkitt淋巴瘤對(duì)化療效果較好，緩解期長(zhǎng)。本病原因尚不清楚，由于常發(fā)生在溫暖潮濕地帶，故有人認(rèn)為可能與蚊子或其他昆蟲(chóng)傳播的病毒性感染有關(guān)。非洲流行區(qū)EB病毒感染率很高。約95％非洲Burkitt淋巴瘤細(xì)胞有EB病毒基因組，并且Burkitt淋巴瘤患者抗EB病毒抗體滴度增高。因此有人認(rèn)為EB病毒與Burkitt淋巴瘤的發(fā)生有關(guān)。

此外，還有一組淋巴瘤也來(lái)源于小無(wú)核裂細(xì)胞，并具有與Burkitt淋巴瘤相似的細(xì)胞標(biāo)記，但瘤組織結(jié)構(gòu)和病人的預(yù)后與Burkitt淋巴瘤不同，稱(chēng)為非Burkitt淋巴瘤。非Burkitt淋巴瘤的瘤細(xì)胞比較多形性，大小不一，細(xì)胞核大小也不一致。核仁大而明顯，有時(shí)只有一個(gè)大核仁。巨噬細(xì)胞造成的“滿(mǎn)天星”現(xiàn)象不多見(jiàn)（圖11-5）。非Burkitt淋巴瘤比較少見(jiàn)。多發(fā)生于成年人，治療效果較差，預(yù)后也較差。

小無(wú)核裂濾泡中心細(xì)胞型淋巴瘤—非Burkitt淋巴瘤

圖11-5 小無(wú)核裂濾泡中心細(xì)胞型淋巴瘤—非Burkitt淋巴瘤

瘤細(xì)胞大不不甚一致，胞漿少，核多為圓形，大小形狀也不一致

2．蕈樣霉菌病蕈樣霉菌病（mycosis fungoides）是原發(fā)于皮膚的T細(xì)胞淋巴瘤。多發(fā)生于40～60歲。男性多于女性，約為2：1。

肉眼觀，皮膚病變?cè)缙诒憩F(xiàn)為濕疹樣病損，皮膚瘙癢，表面有不規(guī)則的紅色或棕色斑疹，逐漸發(fā)展使皮膚增厚變硬呈斑塊狀。以后形成多數(shù)不規(guī)則的棕紅色瘤樣結(jié)節(jié)。有時(shí)可潰破。

鏡下可見(jiàn)皮膚表皮和真皮淺層及血管周?chē)卸鄶?shù)瘤細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和組織細(xì)胞浸潤(rùn)。瘤細(xì)胞體積較大，核大，染色深，高度扭曲，有深切跡，呈折疊狀或腦回狀。這些瘤細(xì)胞SIg陰性，與羊紅細(xì)胞形成E花環(huán)，CD4+，來(lái)自T輔助細(xì)胞。真皮內(nèi)的瘤細(xì)胞常侵入表皮，在表皮內(nèi)聚集成堆形似小膿腫稱(chēng)為Pautrier微膿腫。晚期表皮可潰破，并可向深部浸潤(rùn)及真皮深部。

蕈樣霉菌病早期病變局限于皮膚，以后常擴(kuò)散至淋巴結(jié)和內(nèi)臟，多見(jiàn)于脾、肝、肺和骨髓等處。病變局限于皮膚者治療效果較好，擴(kuò)散至內(nèi)臟者預(yù)后較差。