小兒雄激素不敏感綜合征
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小兒雄激素不敏感綜合征(androgeninsensitivitysyndrome，AIS)是一種臨床較為常見的單基因性發(fā)育異常疾病。由于雄激素的正常效應(yīng)全部或部分喪失而導(dǎo)致多種臨床表現(xiàn)，可從完全的女性表型到僅男性化不足或不育的男性表型，為男性假兩性畸形中最常見者。本病在染色體核型為46，XY的人中發(fā)病。AIS中此病系X連鎖隱性遺傳，在同一家族中發(fā)生。
目錄 |
小兒雄激素不敏感綜合征的病因
(一)發(fā)病原因
目前已肯定本病屬于性連鎖遺傳性疾病中的一種，并認(rèn)為無論是雄激素受體數(shù)量缺乏還是功能障礙，均是由于基因突變所致，二者可能互為等位基因。
性連鎖遺傳性疾病是致病基因位于性染色體(x染色體)上，導(dǎo)致其遺傳與性別有關(guān)?？梢苑譃?a href="/w/%E6%80%A7%E8%BF%9E%E9%94%81" title="性連鎖" class="mw-redirect">性連鎖顯性遺傳病和性連鎖隱性遺傳病。
性連鎖隱性遺傳病的發(fā)病特點(diǎn)是攜帶致病基因的女性(即等位基因中有—個(gè)是致病基因)本身不發(fā)病，這是因?yàn)榕杂卸€(gè)X的緣故。而帶有致病基因的男性，因?yàn)橹挥幸粋€(gè)X，所以—定發(fā)病。由攜帶有致病基因的女性所生的男孩半數(shù)發(fā)病，半數(shù)正常。所生的女孩均無癥狀，外表均正常，但有一半為攜帶者。因此于懷孕時(shí)產(chǎn)前診斷出胎兒性別后，可保留女胎。
男性患者與正常女性婚配所懷胎兒，如是女孩則全是攜帶者，但不發(fā)病，如是男孩則全為正常，這種情況下最好是保留男孩，以免此病再繼續(xù)遺傳下去。
性連鎖顯性遺傳病的發(fā)病特點(diǎn)是：人群中發(fā)病女性多于男性，但女性發(fā)病輕，雙親中必有一人發(fā)病。男患者只傳給女兒，而男孩正常。女患者的兒女均可發(fā)病，各有1/2可能性。連續(xù)幾代遺傳的表型
正常子女不攜帶致病基因。
(二)發(fā)病機(jī)制
已知的至少有以下三種機(jī)制可致AIS的發(fā)生：
1、雄激素受體缺乏或數(shù)量減少在正常情況下，雄激素作用于靶器官發(fā)揮其效應(yīng)需要依靠靶細(xì)胞的敏感性，而這種敏感性通過雄激素和其受體的相互作用而表達(dá)。雄激素受體不僅能同二氫睪酮(DHT)，而且也能同睪酮(T)以非共價(jià)鍵的形式結(jié)合，具有高度親和性。睪酮和二氫睪酮是雄激素中生理活性作用最強(qiáng)、維持男性副性器官的發(fā)育及其正常生理功能必不可少的類固醇激素。如果細(xì)胞內(nèi)的受體缺乏或數(shù)量減少，則必然影響雄激素的作用。大多數(shù)CAIS和少數(shù)PAIS的病因是雄性激素受體的缺乏。
2、雄激素受體基因突變致功能異常部分患者雖然雄激素受體數(shù)量無明顯改變，但存在著受體功能的缺陷，主要反映在雄激素與受體的結(jié)合障礙，這可能是基因突變而導(dǎo)致的雄激素受體復(fù)合物活化或轉(zhuǎn)化的障礙。許多研究者采用特異性的單克隆抗體和CDNA探針的方法分析患者的雄激素受體基因，證實(shí)了雄激素不敏感綜合征病因的分子基礎(chǔ)是雄激素受體的基因突變。
3、5α-還原酶的缺乏雄激素同靶細(xì)胞的結(jié)合需依賴兩種蛋白，即雄激素受體和5α-還原酶。5α-還原酶通過與睪酮及其受體結(jié)合，使睪酮轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚愿鼜?qiáng)的二氫睪酮，若此酶缺乏或活性減弱即影響睪酮向二氫睪酮的轉(zhuǎn)化。
小兒雄激素不敏感綜合征的癥狀
根據(jù)雄激素受體的完全或不完全異常,可再分為完全型(complete AIS,CAIS)和不完全型或部分型(incomplete或partial,IAIS或PAIS)兩大類。臨床表現(xiàn)多種多樣，可介于表型女性與幾乎正常的男性之間。表型為正常女性的CAIS常因原發(fā)性閉經(jīng)就診而發(fā)現(xiàn)，少數(shù)則因疝手術(shù)在疝囊或腹股溝管中意外發(fā)現(xiàn)睪丸而得以診斷。
在完全型AIS患者中，表現(xiàn)為原發(fā)閉經(jīng)，女性體態(tài)，青春期有乳房發(fā)育但乳頭發(fā)育不成熟，無陰腋毛或稀少，女性外陰，陰道呈盲端，無宮頸和子宮，多以原發(fā)閉經(jīng)就診。性腺可位于大陰唇、腹股溝或腹腔內(nèi)。在IAIS患者中，臨床表現(xiàn)差異很大，可伴有尿道下裂、小陰莖、小睪丸，男性第二性征發(fā)育不完善。有病例報(bào)道：患者染色體核型46XY，生殖腺為睪丸，男性的第二性征發(fā)育不完善，外陰似女性，陰毛呈倒三角形，陰囊缺如，陰莖短小，無陰道，尿道下裂呈會(huì)陰型，無子宮及附件，雄激素接近正常成年男性水平，符合IAIS的診斷。
二、診斷
1、根據(jù)上述臨床表現(xiàn)。
2、染色體檢查，核型均為正常男性46，XY。
3、體內(nèi)LH和E2升高，但無明顯T和FSH水平的變化。
4、確診須依靠雄激素測(cè)定和細(xì)胞中雄激素受體的測(cè)定。
小兒雄激素不敏感綜合征的診斷
小兒雄激素不敏感綜合征的檢查化驗(yàn)
AIS核型為46，XY。性激素六項(xiàng)檢查中，AIS患者血漿中睪酮、雌二醇、促卵泡刺激素(hFSH)濃度均在正?；蛘８呦拗担?a href="/w/%E4%BF%83%E9%BB%84%E4%BD%93%E7%94%9F%E6%88%90%E7%B4%A0" title="促黃體生成素">促黃體生成素(hLH)可升高。
睪酮：又稱睪丸素、睪丸酮或睪甾酮，是一種類固醇荷爾蒙，由男性的睪丸或女性的卵巢分泌，腎上腺亦分泌少量睪酮。它是主要的男性性激素及同化激素。血漿中睪酮正常值為：成人男性14～25.4nmol/L，成人女性1.3～2.8nmol/L，兒童男性<8.8nmol/L，兒童女性<0.7nmol/L，妊娠期2.7～5.3nmol/L。
雌二醇：雌二醇(E2)主要由卵巢濾泡、黃體及妊娠時(shí)胎盤生成。檢查血、尿中雌二醇對(duì)診斷性早熟、發(fā)育不良等內(nèi)分泌及婦科疾病有一定價(jià)值。血漿中雌二醇正常值為：男：110～264.2pmol/L，女：卵泡期132～220pmol/L，排卵期1431～2972pmol/L，黃體期403.7～1123pmol/L，絕經(jīng)期40.3～55.1pmol/L(用放射免疫分析法(RIA法)檢測(cè))
促卵泡刺激素(hFSH)：成男：1.27-12.96mIU/ml，女：卵泡期：3.85-8.78mIU/ml，排卵期：4.54-22.51mIU/ml，黃體期：1.79-5.12mIU/ml，絕經(jīng)期：16.74-113.5mIU/ml。
促黃體生成素(hLH)：成男：1.24-8.62mIU/ml，女：卵泡期：2.12-10.89mIU/ml，排卵期：19.8-103.3mIU/ml，黃體期：1.20-12.86mIU/ml，絕經(jīng)期：10.87-58.64mIU/ml。
二、輔助檢查
眼底示雙側(cè)原發(fā)性視神經(jīng)萎縮。聽力測(cè)定示輕度神經(jīng)性耳聾。靜脈腎盂造影示雙側(cè)腎盂輸尿管擴(kuò)張。B超可見陰道短呈盲端，無子宮頸、無子宮和女性生殖道，睪丸位置異常等。
小兒雄激素不敏感綜合征的鑒別診斷
與女性假兩性畸形和真兩性畸形相鑒別，女性假兩性畸形患者具有46，XX核型，真兩性畸形具有雙重遺傳性別及雙重性腺性別，即同時(shí)具備睪丸和卵巢組織。
一、真兩性畸形：這是一種在同一個(gè)人身體上，既有男性睪丸，又有女性卵巢的畸形現(xiàn)象。根據(jù)性排列組合的不同，真兩性畸形又可分為以下三種：
1、雙側(cè)真兩性畸形
兩側(cè)各自均有睪丸和卵巢，即不僅左側(cè)有睪丸和卵巢，而且右側(cè)也有睪丸和卵巢。
2、單側(cè)真兩性畸形
一側(cè)兼有卵巢和睪丸，另一側(cè)則只有卵巢或只有睪丸。
3、偏側(cè)真兩性畸形
一側(cè)只有睪丸，另一側(cè)只有卵巢。
真兩性畸形的臨床表現(xiàn)如下：
1、外生殖器表現(xiàn)為不同程度的畸形，以男性撫育者，多數(shù)有陰莖、尿道下裂，一半以上有陰唇陰囊不完全融合，少有正常男性外生殖器;表現(xiàn)型為女性者多有大的陰蒂，多數(shù)有尿生殖竇，大多數(shù)有發(fā)育不良的子宮。
2、青春期表現(xiàn)：70%乳腺增大明顯，少數(shù)發(fā)育不良或者不發(fā)育;半數(shù)有月經(jīng)來潮，部分有排卵現(xiàn)象。以男性撫養(yǎng)者出現(xiàn)乳房發(fā)育，周期性“血尿”、睪丸痛;以女性撫養(yǎng)者表現(xiàn)為陰蒂肥大，大陰唇狀如陰囊，無陰道，閉經(jīng)或周期性腹痛，或可于在腹部或腹股溝觸及腫塊。
真兩性畸形的診斷：真兩性畸形，根據(jù)臨床表現(xiàn)和染色體核型還不能確診，往往需要結(jié)合激素水平檢驗(yàn)，MRI、CT、B超等檢查，必要時(shí)行兩側(cè)性腺探查以及活檢可確診，目前腹腔鏡技術(shù)的出現(xiàn)可以在避免開腹手術(shù)的情況下完成。
真兩性畸形現(xiàn)象，極為罕見，鑒別起來比較困難，須經(jīng)過對(duì)性腺組織進(jìn)行切片檢查，確定同時(shí)存在睪丸和卵巢時(shí)，方能作出肯定結(jié)論。
二、女假兩性畸形：
外生殖器出現(xiàn)部分男性化，可從陰蒂中度粗大直至陰唇后部融合和出現(xiàn)陰莖。男性化的程度取決于胚胎暴露于高雄激素的時(shí)候早晚和雄激素量。
根據(jù)上述癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查可確診。出生后，如對(duì)小兒的性別發(fā)生懷疑時(shí)，可進(jìn)行性染色質(zhì)、性染色體和尿17-酮、尿17-羥類固醇檢查，若檢查結(jié)果和性征表現(xiàn)不一致時(shí)，應(yīng)引起注意，并作進(jìn)一步檢查，必要時(shí)剖腹探查以決定性別。
小兒雄激素不敏感綜合征的并發(fā)癥
睪丸位置不定，可在腹腔內(nèi)或在腹股溝，25歲后睪丸惡變機(jī)會(huì)多。
異位睪丸：睪丸從腹股溝管下降時(shí)，可能并未降入陰囊內(nèi)的正常位置，而引引起異位睪丸。異位睪丸很少見，它的臨床意義及治療原則一般與隱睪相同。如診斷明確，則一般均應(yīng)考慮手術(shù)治療，因?yàn)?a href="/w/%E9%9B%84%E6%BF%80%E7%B4%A0" title="雄激素">雄激素治療一般無效。青春期以前盡早作睪丸固定術(shù)，通常均可使睪丸功能恢復(fù)正常。
小兒雄激素不敏感綜合征的預(yù)防和治療方法
本病屬于性連鎖一類遺傳性疾病，預(yù)防措施應(yīng)從孕前貫穿至產(chǎn)前：
婚前體檢在預(yù)防出生缺陷中起到積極的作用，作用大小取決于檢查項(xiàng)目和內(nèi)容，主要包括血清學(xué)檢查(如乙肝病毒、梅毒螺旋體、艾滋病病毒)、生殖系統(tǒng)檢查(如篩查宮頸炎癥)、普通體檢(如血壓、心電圖)以及詢問疾病家族史、個(gè)人既往病史等，做好遺傳病咨詢工作。
孕婦盡可能避免危害因素，包括遠(yuǎn)離煙霧、酒精、藥物、輻射、農(nóng)藥、噪音、揮發(fā)性有害氣體、有毒有害重金屬等。在妊娠期產(chǎn)前保健的過程中需要進(jìn)行系統(tǒng)的出生缺陷篩查，包括定期的超聲檢查、血清學(xué)篩查等，必要時(shí)還要進(jìn)行染色體檢查。
一旦出現(xiàn)異常結(jié)果，需要明確是否要終止妊娠;胎兒在宮內(nèi)的安危;出生后是否存在后遺癥，是否可治療，預(yù)后如何等等。采取切實(shí)可行的診治措施。
所用產(chǎn)前診斷技術(shù)有：①羊水細(xì)胞培養(yǎng)及有關(guān)生化檢查(羊膜穿刺時(shí)間以妊娠16～20周為宜);②孕婦血及羊水甲胎蛋白測(cè)定;③超聲波顯像(妊娠4個(gè)月左右即可應(yīng)用);④X線檢查(妊娠5個(gè)月后)，對(duì)診斷胎兒骨骼畸形有利;⑤絨毛細(xì)胞的性染色質(zhì)測(cè)定(受孕40～70天時(shí))，預(yù)測(cè)胎兒性別，以幫助對(duì)X連鎖遺傳病的診斷;⑥應(yīng)用基因連鎖分析;⑦胎兒鏡檢查。
通過以上技術(shù)的應(yīng)用，防止患有嚴(yán)重遺傳病和先天性畸形胎兒的出生。
小兒雄激素不敏感綜合征的西醫(yī)治療
一、治療
1、藥物治療
本病征在治療上尚無新的進(jìn)展。仍認(rèn)為異位的睪丸易于發(fā)生惡性腫瘤，對(duì)患者主張切除睪丸，然后在青春期予以雌激素替代治療。對(duì)PAIS患者當(dāng)預(yù)計(jì)青春期發(fā)育后能完全達(dá)到正常男性化時(shí)，仍應(yīng)保持其男性性別，否則也施行與CAIS同樣的治療方法。曾有報(bào)道PAIS患者在接受雌激素受體拮抗藥他莫西芬(tamoxifen)治療后，使精子數(shù)目明顯增加，并使其妻子懷孕。這種變化是可逆的，一旦停止治療后，患者的精子數(shù)又會(huì)減少。
2、手術(shù)治療
關(guān)于睪丸切除的年齡，以往認(rèn)為CAIS患者25歲以前發(fā)生惡性腫瘤的機(jī)會(huì)很少，25歲以后其發(fā)生率約為2%～5%，而PAIS患者很少發(fā)生腫瘤。近期的研究結(jié)果，卻對(duì)此提出了異議，Cassio等對(duì)11例臨床上無任何疑似腫瘤的PAIS患者的性腺組織進(jìn)行組織學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)8例顯示小管內(nèi)精細(xì)胞瘤，其中5例(占62.5%)年齡未到青春期。據(jù)此，研究者們認(rèn)為需要重新考慮以往不在青春期前進(jìn)行睪丸切除術(shù)的主張。
對(duì)于IAIS的治療，以往主要是根據(jù)對(duì)患者的表型和將來心理性別的成功與否的分析來決定性別的選擇。對(duì)IAIS的分子生物學(xué)研究將可預(yù)測(cè)青春期的雄激素反應(yīng)，從而指導(dǎo)性別的選擇。如果對(duì)IAIS的診斷是基于分子水平的，因多數(shù)患者對(duì)常規(guī)劑量的雄激素反應(yīng)不良，建議患者按女性撫養(yǎng)，并行性腺切除和外陰整形，較按男性生活為適宜。對(duì)有些IAIS，尤其是那些AR結(jié)合質(zhì)量異常和對(duì)不同雄激素有反應(yīng)的(AR結(jié)合選擇性異常)，在超生理劑量或改變雄激素類型后，雄激素效應(yīng)將可達(dá)到正常男性水平，這類患者在新生兒和青春期給予治療仍可按男性生活。
手術(shù)的方式：在IAIS中，此類患者的性別選擇十分關(guān)鍵，有人主張選擇女性為宜，理由是小陰莖患者陰莖發(fā)育差，塑造有功能的陰莖很困難。但也應(yīng)該考慮到具有痛性勃起的陰莖在行矯直后長(zhǎng)度增加，因此，具有合適大小的陰莖亦可作男性撫養(yǎng)。按女性生活的IAIS需切除雙側(cè)性腺，必要時(shí)行外陰整形或陰道成形術(shù)。按男性生活的IAIS則需糾正隱睪和外生殖器整形。術(shù)后性別的選擇應(yīng)根據(jù)外生殖器、生殖管道、手術(shù)時(shí)的年齡、患者術(shù)前心理性別、撫養(yǎng)性別和社會(huì)性別、患者及家屬的愿望、外生殖器矯形的可能性進(jìn)行確定。
二、預(yù)后
本病征除發(fā)生惡性腫瘤者預(yù)后不良，其余均不危及患者生命。在醫(yī)務(wù)人員適時(shí)和適宜的治療后，患者能早期決定性別發(fā)展趨向，可消除心理和精神壓抑。
小兒雄激素不敏感綜合征的護(hù)理
性連鎖遺傳性疾病是致病基因位于性染色體(x染色體)上，導(dǎo)致其遺傳與性別有關(guān)。可以分為性連鎖顯性遺傳病和性連鎖隱性遺傳病。
性連鎖隱性遺傳病的發(fā)病特點(diǎn)是攜帶致病基因的女性(即等位基因中有—個(gè)是致病基因)本身不發(fā)病，這是因?yàn)榕杂卸€(gè)X的緣故。而帶有致病基因的男性，因?yàn)橹挥幸粋€(gè)X，所以—定發(fā)病。由攜帶有致病基因的女性所生的男孩半數(shù)發(fā)病，半數(shù)正常。所生的女孩均無癥狀，外表均正常，但有一半為攜帶者。因此于懷孕時(shí)產(chǎn)前診斷出胎兒性別后，可保留女胎。
男性患者與正常女性婚配所懷胎兒，如是女孩則全是攜帶者，但不發(fā)病，如是男孩則全為正常，這種情況下最好是保留男孩，以免此病再繼續(xù)遺傳下去。
性連鎖顯性遺傳病的發(fā)病特點(diǎn)是：人群中發(fā)病女性多于男性，但女性發(fā)病輕，雙親中必有一人發(fā)病。男患者只傳給女兒，而男孩正常。女患者的兒女均可發(fā)病，各有1/2可能性。連續(xù)幾代遺傳的表型正常子女不攜帶致病基因。
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