小兒選擇性免疫球蛋白G亞類缺陷病
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選擇性免疫球蛋白G亞類缺陷病更確切的定義應(yīng)為：有一種或多種IgG亞類測(cè)定值低于同齡正常均值1.96或2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以下的病人。2歲以上小兒選擇性IgG亞類缺陷指IgG1水平低于2.50g/L、IgG2低于0.50g/L、IgG3低于0.30g/L者。如所用測(cè)定方法不夠敏感，正常嬰兒IgG4水平可能測(cè)不出。
目錄 |
小兒選擇性免疫球蛋白G亞類缺陷病的病因
(一)發(fā)病原因
IgG依其重鏈的不同可分為4個(gè)亞類，即IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。其中IgG1所占比例最高，IgG2約為其之半，IgG3僅為其1/10，IgG4量極微。IgG1、IgG3是T細(xì)胞依賴性抗體，通常針對(duì)蛋白質(zhì)抗體。IgG2是非T細(xì)胞依賴性抗體，主要針對(duì)多糖抗原。已知IgG4同Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)密切相關(guān)。IgG亞類比例失調(diào)或缺乏，即稱為IgG亞類缺乏癥(IgG subclass deficiency)?；颊?a href="/w/%E8%A1%80%E6%B8%85" title="血清">血清IgG總量減低或正常，而一種或多種IgG亞類低于正常水平。
選擇性IgG亞類缺陷病的病因不很清楚，可能與IgG重鏈穩(wěn)定區(qū)(CH)基因表達(dá)障礙有關(guān)。有兩種情況：
1.免疫球蛋白CH基因缺失或突變 發(fā)生相應(yīng)IgG亞類缺陷，可同時(shí)伴有IgA及其亞類缺陷。
2.CH基因重組重排障礙或重鏈基因轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)異常 多數(shù)認(rèn)為此與T細(xì)胞對(duì)B細(xì)胞的調(diào)節(jié)障礙有關(guān)。T細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素γ(IFN-γ)減少可致IgG2缺陷、IL-4減少則使IgG1和IgG4缺陷。
兒童單純性腎病綜合征、營(yíng)養(yǎng)紊亂、骨髓移植后長(zhǎng)期存活者、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、一些自身免疫性疾病(如SLE)、難治性癲癇及過敏體質(zhì)(蕁麻疹、濕癥、哮喘)等可伴繼發(fā)性IgG亞類缺陷病。
(二)發(fā)病機(jī)制
本癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及多元性異常，除與遺傳有關(guān)外，可有B細(xì)胞本身功能障礙，T細(xì)胞功能紊亂，包括CD4細(xì)胞數(shù)量減少，增殖功能低下及部分淋巴因子活性減低等。目前認(rèn)為IgG亞類缺乏癥系因第14號(hào)染色體長(zhǎng)臂的IgG重鏈恒定區(qū)基因的部分缺失、變異及亞類轉(zhuǎn)換調(diào)節(jié)機(jī)制異常所致。最近研究證實(shí)，IgG及其亞類轉(zhuǎn)換機(jī)制尚與IL-4及CD40細(xì)胞等多種因素有關(guān)。CD40細(xì)胞在IgG亞類的最終階段起重要作用，其功能缺失也可導(dǎo)致某些IgG亞類缺乏癥。此外，當(dāng)輔助性T細(xì)胞中的Th1/Th2功能、數(shù)量失衡時(shí)也可導(dǎo)致IgG亞類缺陷。
當(dāng)IgG2缺陷時(shí)，易發(fā)生肺炎球菌、鏈球菌和b型嗜血流感桿菌等細(xì)菌所致的感染;當(dāng)IgG1、IgG3類抗蛋白質(zhì)抗體缺陷時(shí)，易發(fā)生病毒感染和產(chǎn)生類毒素的細(xì)菌感染。
小兒選擇性免疫球蛋白G亞類缺陷病的癥狀
選擇性IgG亞類缺陷病是兒童時(shí)期最常見的免疫缺陷病之一，該病可無(wú)臨床表現(xiàn)，也可表現(xiàn)為反復(fù)呼吸道感染，在反復(fù)呼吸道感染患兒中其發(fā)病率為20%～35%。包括上呼吸道感染、鼻竇炎、中耳炎、鼻炎、支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、肺炎。部分病人表現(xiàn)為反復(fù)性化膿性腦膜炎、皮膚感染及腹瀉。一般情況下，感染并不嚴(yán)重，也不會(huì)危及生命。
IgG亞類缺陷最常見的表現(xiàn)為反復(fù)呼吸道感染。盡管IgG亞類缺陷的臨床表現(xiàn)個(gè)體差異很大，但已有很多研究者觀察到一些特征性表現(xiàn)。
1.IgG1缺陷 IgG1缺陷者多數(shù)伴有其他IgG亞類缺陷，而且常有低血清IgG水平。IgG1缺陷的病例中?？赡苡胁糠譃槠胀?a href="/w/%E5%8F%98%E5%BC%82" title="變異" class="mw-redirect">變異型免疫缺陷癥(CVID)，特別是合并有其他Ig類別缺陷者。常有對(duì)化膿性感染終生易感的病史，可能發(fā)展為持久、進(jìn)行性加重的肺部感染，對(duì)白喉、破傷風(fēng)毒素的抗體反應(yīng)常缺陷。
2.IgG2缺陷 IgG2缺陷常與IgG4、IgA缺陷伴隨，也可單一存在。兒童常表現(xiàn)為反復(fù)呼吸道感染。IgG2缺陷與對(duì)多糖抗原的抗體反應(yīng)缺陷密切相關(guān)，對(duì)白喉、破傷風(fēng)毒素抗原的抗體反應(yīng)常正常。有趣的是，在一組有類似臨床表現(xiàn)的兒童中，部分病人有正常的IgG亞類水平，卻對(duì)多糖抗原反應(yīng)異常低下，即IgG亞類的含量正常，卻存在功能異常。這提示低IgG2水平可能是一種標(biāo)志，這些兒童常常存在對(duì)某些抗原反應(yīng)缺陷，而不對(duì)其他抗原反應(yīng)缺陷。也有報(bào)道IgG2缺陷時(shí)，針對(duì)多糖抗原的抗體反應(yīng)正常，此為IgG1、IgG3代償性增高，發(fā)揮補(bǔ)償作用所致。IgG2亞類缺陷病人除了臨床表現(xiàn)上呼吸道感染外，也可能表現(xiàn)為由奈瑟腦膜炎球菌引起的反復(fù)腦膜炎或復(fù)發(fā)性肺炎球菌感染。多數(shù)選擇性IgG2缺陷病人有正常的血清免疫球蛋白水平。
3.IgG3缺陷 抗蛋白質(zhì)抗原的抗體，包括抗病毒蛋白的抗體主要是IgG1和IgG3亞類。IgG3抗體可能是最主要的中和病毒的有效抗體。IgG3缺陷主要與導(dǎo)致慢性肺部疾病的反復(fù)感染有關(guān)。瑞典的一份研究報(bào)告收集6580例(1864例兒童，4716例成人)反復(fù)感染病人的血清中，313例存在低血清IgG水平。該313例病人中，186例為單獨(dú)IgG3缺陷，113例IgG3伴IgG1缺陷，14例IgG3伴IgG2缺陷，11例IgG3伴IgG4缺陷。
4.IgG4缺陷 IgG4缺陷診斷難以確定，因?yàn)榇蟛糠?a href="/w/%E5%A9%B4%E5%84%BF" title="嬰兒">嬰兒和兒童血清IgG4用標(biāo)準(zhǔn)方法不能測(cè)到，只有用較敏感的技術(shù)(如放射免疫法，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)ELISA)進(jìn)行研究才能明確無(wú)誤地確定IgG4缺陷病人(IgG4濃度<0.05μg/ml)。這些病人表現(xiàn)為嚴(yán)重的反復(fù)呼吸道感染，包括支氣管擴(kuò)張癥。一例選擇性IgG4缺陷的病人有反復(fù)瞼板腺囊腫，以后發(fā)展的肺部感染。多數(shù)IgG4缺陷病人有正常或升高的總IgG和其他IgG亞類、IgA、IgM及IgE濃度。有一小群病人IgG4缺陷與IgG2和IgA缺陷相關(guān)連。然而，IgG4缺陷的意義還不清楚，因?yàn)橛邢喈?dāng)比例的正常兒童IgG4濃度低。因此，很難作出單一IgG4亞類缺陷。
選擇性IgG亞類缺陷病的診斷比較困難，因?yàn)榉磸?fù)呼吸道感染是非特異性的表現(xiàn)。病人血清IgG、IgA、IgM常正常，可升高或降低，因此，血清IgG亞類測(cè)定及抗原特異性抗體測(cè)定，對(duì)該病診斷尤為重要。目前認(rèn)為選擇性IgG亞類缺陷病的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：
1.IgG亞類缺陷 病人血清IgG亞類測(cè)定值低于正常同齡兒童均值的1.96或2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以下。
2.IgG亞類正常低下 病人血清IgG亞類測(cè)定值介于正常同齡兒童均值的1～1.96個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差之間。
3.抗原特異性IgG亞類抗體缺陷。
但I(xiàn)gG4在正常嬰兒和兒童非常低，其水平可能不足1μg/ml。因此很難確定小嬰兒IgG4缺陷。
小兒選擇性免疫球蛋白G亞類缺陷病的診斷
小兒選擇性免疫球蛋白G亞類缺陷病的檢查化驗(yàn)
選擇性IgG亞類缺陷病實(shí)驗(yàn)室檢查，包括測(cè)定血清IgG、IgA、IgM作為篩查實(shí)驗(yàn)，主要靠測(cè)定血清IgG亞類水平;有條件者應(yīng)該測(cè)定抗原特異性IgG亞類抗體，包括測(cè)抗多糖抗原：如抗b型流感桿菌莢膜多糖、抗鏈球菌莢膜多糖、抗23價(jià)肺炎球菌多糖抗原、抗腦膜炎球菌多糖抗原等特異性IgG亞類抗體;測(cè)抗蛋白質(zhì)抗原：如抗白喉類毒素、破傷風(fēng)類毒素、百日咳桿菌菌體蛋白、麻疹病毒等病毒外殼蛋白抗原等特異性IgG亞類抗體。IgG亞類缺陷病研究的主要問題是難于建立敏感、特異、可靠的測(cè)定方法。因?yàn)樵贗gG亞類穩(wěn)定區(qū)存在高度同源性，難于在動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生特異性抗血清及產(chǎn)生有分辨力的單克隆抗體;加之，需要有國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定方法，并建立各個(gè)實(shí)驗(yàn)室正常范圍，此范圍應(yīng)包括各年齡組、各性別和各Gm類型。重慶醫(yī)科大學(xué)兒童醫(yī)院免疫實(shí)驗(yàn)室以WHO67/97標(biāo)準(zhǔn)血清和單克隆抗體ELISA測(cè)定的兒童血清IgG亞類正常值。
IgG亞類缺陷時(shí)血清IgG可能正常、稍低或升高，但有血清IgG亞類或抗原特異性IgG亞類抗體缺陷。在IgG2亞類缺陷患兒中60%存在抗肺炎球菌多糖(PnPs)特異性抗體缺乏，73%存在抗腦膜炎球菌多糖(MPs)特異性抗體缺乏;在IgG1亞類缺陷患兒中24%～29%存在抗百白破疫苗(DTP)、抗麻疹疫苗(MV)特異性抗體缺乏。
常規(guī)做胸片、B超檢查，結(jié)合臨床需要選擇其他輔助檢查。
小兒選擇性免疫球蛋白G亞類缺陷病的鑒別診斷
IgG1缺陷時(shí)常顯示IgG總量也減少，需注意與普通變異型免疫缺陷癥鑒別，后者常同時(shí)存在IgA缺乏。共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥的IgG2和IgG4常缺乏;嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病骨髓移植后可出現(xiàn)暫時(shí)性免疫球蛋白同種型或亞類失衡。
小兒選擇性免疫球蛋白G亞類缺陷病的并發(fā)癥
反復(fù)呼吸道感染可至支氣管擴(kuò)張;反復(fù)性化膿性腦膜炎可至神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥;反復(fù)腹瀉可至營(yíng)養(yǎng)性疾病。
小兒選擇性免疫球蛋白G亞類缺陷病的預(yù)防和治療方法
1.孕婦保健 已知一些免疫缺陷病的發(fā)生與胚胎期發(fā)育不良密切相關(guān)。如果孕婦受到放射線照射、接受某些化學(xué)藥物的治療或發(fā)生病毒感染(特別是風(fēng)疹病毒感染)等，則可損傷胎兒的免疫系統(tǒng)，特別是在孕早期，可使包括免疫系統(tǒng)在內(nèi)的多系統(tǒng)受累。故加強(qiáng)孕婦保健特別是孕早期保健十分重要。孕婦應(yīng)避免接受放射線，慎用一些化學(xué)藥物，注射風(fēng)疹疫苗等，盡可能防止病毒感染。還要使孕婦加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，及時(shí)治療一些慢性病。
2.遺傳咨詢及家族調(diào)查 雖然大多數(shù)疾病不能確定遺傳方式，但對(duì)確定了遺傳方式的疾病進(jìn)行遺傳咨詢是很有價(jià)值的。如果成人有遺傳性免疫缺陷病將提供他們子女的發(fā)育危險(xiǎn)性;如果一個(gè)小孩患有常染色體隱性遺傳或性聯(lián)免疫缺陷病，就要告訴父母親，他們下一胎孩子患病的可能性有多大。對(duì)于抗體或補(bǔ)體缺陷患者的直系家屬應(yīng)檢查抗體和補(bǔ)體水平以確定家族患病方式。對(duì)于某些已能進(jìn)行基因定位的疾病，如慢性肉芽腫病，患者父母、同胞兄妹及其子女均應(yīng)做定位基因檢測(cè)，如果發(fā)現(xiàn)有患者，同樣應(yīng)在他(她)的家庭成員中進(jìn)行檢查，患者的子女應(yīng)在出生開始就仔細(xì)觀察有無(wú)疾病發(fā)生。
3.產(chǎn)前診斷 某些免疫缺陷病能進(jìn)行產(chǎn)前診斷，如培養(yǎng)的羊水細(xì)胞酶學(xué)檢查可診斷腺苷脫氨酶缺乏癥、核苷磷酸化酶缺乏癥及某些聯(lián)合免疫缺陷病;胎兒血細(xì)胞免疫學(xué)檢測(cè)可診斷 CGD、X聯(lián)無(wú)丙種球蛋白血癥、嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病，從而中止妊娠，防止患兒的出生。選擇性免疫球蛋白G亞類缺陷病是兒童時(shí)期最常見的免疫缺陷病之一，及早準(zhǔn)確診斷，及早給予特異性治療和提供遺傳咨詢(產(chǎn)前診斷甚至宮內(nèi)治療)非常重要。
小兒選擇性免疫球蛋白G亞類缺陷病的西醫(yī)治療
(一)治療
反復(fù)注射聯(lián)合多糖和蛋白質(zhì)疫苗(如b型嗜血流感桿菌莢膜多糖聯(lián)合腦膜炎球菌外膜蛋白復(fù)合物疫苗)可能提高機(jī)體抗體反應(yīng)。IVIG的應(yīng)用應(yīng)限于有嚴(yán)重臨床癥狀而對(duì)抗生素治療無(wú)反應(yīng)的病兒，其推薦劑量為每月～400mg/kg。對(duì)IgA缺陷的病人應(yīng)小心監(jiān)測(cè)抗IgA抗體的產(chǎn)生。免疫增強(qiáng)劑，如黃芪、克雷白桿菌糖蛋白提取物(必思添)、轉(zhuǎn)移因子、重組細(xì)胞因子等促進(jìn)IgG亞類產(chǎn)生的效果還需進(jìn)一步證實(shí)。發(fā)生感染時(shí)，應(yīng)給予適當(dāng)抗感染藥物。繼發(fā)性IgG亞類缺陷者，應(yīng)針對(duì)原發(fā)病因進(jìn)行治療，如營(yíng)養(yǎng)紊亂者經(jīng)矯正后，即可恢復(fù)正常。
(二)預(yù)后
選擇性IgG亞類缺陷病的預(yù)后較好，多數(shù)患兒隨著年齡增長(zhǎng)，血清IgG亞類水平逐漸提高，感染機(jī)會(huì)減少，到青春期血清IgG亞類濃度可恢復(fù)正常。部分病兒IgG亞類持續(xù)存在，其缺陷類型可改變，無(wú)明顯規(guī)律性。接受聯(lián)合多糖和蛋白質(zhì)疫苗的反復(fù)預(yù)防注射后，多數(shù)病人可促進(jìn)相應(yīng)抗體的產(chǎn)生，亦使感染機(jī)會(huì)減少。合并其他原發(fā)性免疫缺陷病者，必須長(zhǎng)期用IVIG替代治療。
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