小兒肢端肥大癥和垂體性巨人癥
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肢端肥大癥和垂體性巨人癥又稱垂體性巨大畸形(pituitary gigantism)、生長(zhǎng)激素過(guò)多癥。是由于兒童時(shí)期生長(zhǎng)激素持續(xù)分泌過(guò)多，從而使骨骼、軟組織、內(nèi)臟生長(zhǎng)過(guò)度及代謝改變所產(chǎn)生的體格發(fā)育異常。突出表現(xiàn)在骨骼快速增長(zhǎng)，尤以長(zhǎng)骨的增長(zhǎng)為明顯。身高遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)正常范圍。按西方標(biāo)準(zhǔn)，如在出生后頭6個(gè)月，身高增長(zhǎng)超過(guò)18cm或出生后6～12個(gè)月身高增長(zhǎng)超過(guò)10cm則為生長(zhǎng)過(guò)快。或者如果生長(zhǎng)激素(hGH)的分泌過(guò)多開始于青春期前，骨骺未融合者為巨人癥;如果hGH的分泌過(guò)多開始于青春期以后骨骺已經(jīng)閉合時(shí)，則為肢端肥大癥(acromegaly)，只見于成人。如果疾病開始于青春期前并在青春期后繼續(xù)發(fā)展，則成為伴有肢端肥大癥的巨大畸形。巨人癥是表示體征的術(shù)語(yǔ)，由于某種原因呈病理性身材過(guò)高狀態(tài)。小兒身長(zhǎng)超過(guò)同年齡，也可以高出同性別正常標(biāo)準(zhǔn)身高3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差者為高身材。
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小兒肢端肥大癥和垂體性巨人癥的病因
(一)發(fā)病原因
最常見的原因是垂體前葉嗜酸細(xì)胞腺瘤引起。hGH持續(xù)分泌過(guò)多是重要原因，而引起hGH過(guò)多分泌常見于下丘腦生長(zhǎng)激素釋放激素(GH-RH)分泌增加或生長(zhǎng)激素釋放抑制激素(GHIH)分泌減少，但大多數(shù)為原發(fā)性垂體疾病。垂體瘤是主要病因，在垂體瘤中hGH細(xì)胞分泌瘤居第3位(約占垂體腫瘤的22%)，多為良性。垂體前葉嗜酸性粒細(xì)胞腺瘤能大量分泌GH，下丘腦疾病如神經(jīng)節(jié)瘤、錯(cuò)構(gòu)瘤、迷走瘤，因能分泌過(guò)量的GHRH而刺激垂體使hGH分泌增加。近年來(lái)，有關(guān)異源性GHRH和異源性hGH分泌的報(bào)道漸多，這些異源性GHRH和GH的分泌來(lái)自類癌、肺癌或胰島細(xì)胞瘤等。
(二)發(fā)病機(jī)制
垂體瘤形成的原因與下丘腦的生長(zhǎng)激素釋放激素，生長(zhǎng)激素釋放抑制激素有關(guān)。生長(zhǎng)激素具有同化蛋白的作用，能促進(jìn)身體各部的發(fā)育，如皮膚，皮下組織，四肢末端，以及內(nèi)臟器官的容量均有增大，發(fā)生臨床的肢端肥大等癥狀。1972年Daughaday報(bào)道，使GH發(fā)揮作用，必須要通過(guò)生長(zhǎng)介素(somatomedin，SM)，或SM類(somatomedin family)而SM有3類，其中IGF-I和IGF-Ⅱ，SM-C的分子結(jié)構(gòu)已明確，IGF-I與SM-C相同現(xiàn)在多用IGF-I或SM-C表示。肢端肥大癥引起的各種代謝和機(jī)體變化，不是由GH直接作用的結(jié)果，而是繼發(fā)性通過(guò)SM，尤其是IGF-I/SM-C過(guò)多引起。
小兒肢端肥大癥和垂體性巨人癥的癥狀
起病緩慢，有異常身高增長(zhǎng)和體重增加。臨床表現(xiàn)由于hGH分泌增多及腫瘤本身對(duì)周圍組織的影響所致。疾病發(fā)生開始，即發(fā)現(xiàn)患兒生長(zhǎng)速度加快，尤其以長(zhǎng)骨及手足增長(zhǎng)較明顯，身高增長(zhǎng)速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)正常人的身高限度，往往身高>2m。2歲以后的身高年增長(zhǎng)速度>12cm/年。骨骺閉合后，骨骼漸變粗大，出現(xiàn)特殊面容，如眉弓突出、額骨增生肥厚、顴骨增大突起、下頜寬大向前、在咬合時(shí)呈反頜。面部皮膚、軟組織增厚改變，耳大、鼻大、唇厚、牙齒稀疏、容貌變得丑陋。舌大及喉部軟組織增厚可使語(yǔ)言不清和出現(xiàn)夜間睡眠呼吸暫停。生長(zhǎng)激素分泌過(guò)多還會(huì)引致心臟肥大，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)心律失常、心力衰竭。呼吸系統(tǒng)方面出現(xiàn)肺的功能不足，病人白天易疲倦、精神萎靡、甚者出現(xiàn)呼吸困難。垂體腫瘤體積逐漸增大，可出現(xiàn)壓迫癥狀、頭痛、視力減弱或偏盲，壓迫和破壞其他組織而出現(xiàn)垂體前葉功能減低的癥狀。腫瘤向上擴(kuò)展時(shí)壓迫視束、視交叉導(dǎo)致相應(yīng)視野缺損;腫瘤向下壓迫，可破壞硬腦膜、蝶鞍底部……出現(xiàn)相應(yīng)顱腦或腦神經(jīng)受損現(xiàn)象。由于持續(xù)性生長(zhǎng)激素增多，大約20%的病人出現(xiàn)糖尿病或葡萄糖耐量異常，個(gè)別患者會(huì)出現(xiàn)青春期延遲。
青春期女童乳房發(fā)育不良，月經(jīng)不調(diào)或無(wú)月經(jīng)，手足大。
皮膚表現(xiàn)可見皮膚增厚、水腫，特別是眼瞼、下唇明顯。由于皮膚過(guò)度生長(zhǎng)，出現(xiàn)面部、頸部皮膚皺褶，發(fā)生于頭皮部位稱回狀顱皮。皮膚色素沉著，可能與黑素細(xì)胞刺激素增加有關(guān)。皮膚多汗，油脂較多，易有痤瘡。受壓部位如腋下或腹股溝處極易感染。40%～50%病人多毛，晚期毛發(fā)稀疏，腋毛、陰毛減少，睪丸、陰莖甚小。
典型的患者由于具有特殊的外貌易于診斷，但是，由于本癥起病緩慢，早期不易發(fā)現(xiàn)，極少數(shù)患者起病隱匿，癥狀、體征不典型，使早期診斷存在一定困難。當(dāng)懷疑是本病時(shí)，需做相應(yīng)的檢查。
小兒肢端肥大癥和垂體性巨人癥的診斷
小兒肢端肥大癥和垂體性巨人癥的檢查化驗(yàn)
生長(zhǎng)激素測(cè)定，血GH基礎(chǔ)值正常在50ng/L，本癥GH值增高，>100ng/L。
口服葡萄糖1.75g/kg后于60～90min采血測(cè)血糖和GH，血糖>1000mg/L時(shí)可對(duì)正常人GH分泌抑制，而垂體巨人癥者GH不被抑制。
左旋多巴刺激試驗(yàn)后測(cè)病人血中GH分泌下降。正常人刺激后血GH值升高。此外，在垂體性巨人癥和肢端肥大癥可用TRH和GHRH刺激試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)大部分病人GH分泌增高有助于本病診斷。
頭顱及四肢X線片檢查：顱骨厚度增大，前額竇及蝶鞍擴(kuò)大，鞍底部可見破壞。四肢X線顯示指趾末節(jié)骨增大。
小兒肢端肥大癥和垂體性巨人癥的鑒別診斷
1.兒童性早熟(precocious puberty) 早期有身高增長(zhǎng)過(guò)快、骨齡超前，常伴有第二性征提早出現(xiàn)，血hGH正?？设b別。
2.家族性身材高大(familial tall stature) 多數(shù)病人有家族史，在家族中或其直系親屬有身材高大者。這類患兒除體格勻稱性的高大外，無(wú)任何其他癥狀。
3.皮膚骨膜增厚癥(osteoarthropathy hypertrophy) 又稱特發(fā)性骨關(guān)節(jié)肥大癥，主要見于男性，為常染色體隱性遺傳或不完全顯性突變基因引起，病人在青春期生長(zhǎng)突飛猛進(jìn)，在手足迅速增大同時(shí)頭面部和手腳皮膚增厚，皮膚褶皺多、深，指(趾)端增大呈鼓槌狀。X射線長(zhǎng)骨片可表現(xiàn)有骨膜新骨沉積，通常蝶鞍正常，血生長(zhǎng)激素水平無(wú)升高。
4.腦性巨人癥 主要與腦性巨人癥鑒別，臨床癥狀與垂體性巨人癥，肢端肥大癥相似。本病于出生后身高體重較大，嬰幼兒期明顯生長(zhǎng)過(guò)速。智力低下。不伴有血清GH水平過(guò)高。
5.馬方綜合征(Marfans syndrome) 為常染色體顯性遺傳結(jié)締組織病。因體型細(xì)身，手足指趾細(xì)長(zhǎng)又稱蜘蛛指趾。臨床除高身長(zhǎng)外，高腭弓，關(guān)節(jié)松弛過(guò)度伸展、脊柱側(cè)后變畸形。眼部晶體脫出，有些病人伴有心血管系統(tǒng)先天性畸形。本癥皮膚外表常正常?？梢?a href="/w/%E8%86%A8%E8%83%80%E7%BA%B9" title="膨脹紋">膨脹紋。在其真皮的上部可見平行排列的膠原束和彈力纖維。皮下脂肪稀少。實(shí)驗(yàn)室可有尿羥脯胺酸排泄量增高，有利于本病診斷。
6.單純性凸頜癥(simple prognathism) 這類病人常誤診為肢端肥大癥早期，但此類病人血中GH水平正常。
7.先天性睪丸發(fā)育不全式小睪丸癥(Klinefelters syndrome) 屬染色體畸形病，染色體核型常為47，XXY或46，XX/47，XXY嵌合型，因此致睪丸生殖細(xì)胞發(fā)育不良。此病者體形高瘦，缺乏男性第二性征。睪丸細(xì)小，無(wú)精子產(chǎn)生，常并有不育癥。另一類染色體畸形為48，XXYY及47，XYY綜合征，在青春發(fā)育前出現(xiàn)生長(zhǎng)增快和下頜骨突出癥狀，需要與垂體巨大畸形相鑒別，經(jīng)染色體檢查可區(qū)分。
8.突眼、巨舌、巨人綜合征 又稱Beckwith-Wiedemann綜合征(Beckwith-Wiedemann syndrome，BWS)，是以新生兒巨大畸形、巨舌、內(nèi)臟肥大伴低血糖為特征的遺傳性疾病。1963年由Beckwith等描述?；純撼錾薮蠡瓮猓⒂芯奚?、臍疝、頭小，15%表現(xiàn)半身性肥大，常有智能低下。
小兒肢端肥大癥和垂體性巨人癥的并發(fā)癥
舌大及喉部軟組織增厚可使語(yǔ)言不清和出現(xiàn)夜間睡眠呼吸暫停。生長(zhǎng)激素分泌過(guò)多可引致心臟肥大，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)心律失常、心力衰竭。呼吸系統(tǒng)方面出現(xiàn)肺的功能不足，甚者出現(xiàn)呼吸困難。垂體腫瘤可出現(xiàn)頭痛、可致視野缺損或視力減弱。青春期女童可出現(xiàn)乳房發(fā)育不良，月經(jīng)不調(diào)或無(wú)月經(jīng);男童出現(xiàn)小睪丸、小陰莖。由于皮膚多汗、多油脂，易有腋下或腹股溝處感染。由于持續(xù)性生長(zhǎng)激素增多，大約20%的病人出現(xiàn)糖尿病或葡萄糖耐量異常等。
小兒肢端肥大癥和垂體性巨人癥的預(yù)防和治療方法
肢端肥大癥和巨人癥是由于生長(zhǎng)激素的慢性高分泌狀態(tài)所致，引起軟組織、骨骼及內(nèi)臟的增生肥大及內(nèi)分泌-代謝紊亂。本病有明顯遺傳傾向。應(yīng)做好遺傳病學(xué)預(yù)防工作。另本癥預(yù)防及治療感染對(duì)預(yù)后有重要關(guān)系，應(yīng)隨時(shí)注意。
小兒肢端肥大癥和垂體性巨人癥的西醫(yī)治療
(一)治療
1.外科手術(shù) 如有腫瘤壓迫必須采取腫瘤切除術(shù)。若切除不徹底，局部癥狀雖然可緩解，但生長(zhǎng)激素水平仍不下降，腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng)。
2.GHRIH 已有人工合成，用于治療巨人癥有一定療效，還可用溴隱亭抑制GH分泌，口服溴隱亭2.5mg可使GH保持低值6～7h之久，可3～4次/d。
4.激素治療 青春期病兒可采用激素治療，能促進(jìn)骨骺愈合，男孩用睪酮，女性用雌激素以抑制生長(zhǎng)。
(二)預(yù)后
垂體巨大畸形引起的巨人癥和肢端肥大癥，如不治療，病程會(huì)進(jìn)展，可出現(xiàn)高胰島素血癥糖尿病，出現(xiàn)胰島素拮抗。這可能與hGH分泌過(guò)多，促進(jìn)IGH-1升高有關(guān)。IGH-1與胰島素存在受體競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象。糖代謝障礙進(jìn)一步會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)環(huán)境不穩(wěn)定，出現(xiàn)高血壓、心肌勞累及糖酵解不足，致使心肌乏力進(jìn)一步致心力衰竭。肢端肥大癥患者約1/3出現(xiàn)心力衰竭?；颊邏勖鼤?huì)受到一定影響。偶有個(gè)別患者會(huì)自發(fā)停止發(fā)展，但比較罕見。
1.目前認(rèn)為巨人癥和肢端肥大癥治療困難，預(yù)后不良，故早期發(fā)現(xiàn)和及時(shí)治療是本病的關(guān)鍵。
2.對(duì)垂體瘤和增生引起者應(yīng)以顯微手術(shù)為主，同時(shí)輔以化療及溴隱亭藥物治療。
臨床癥狀緩解程度，皮膚改變及身高的控制好壞，主要視腫瘤切除的徹底程度如何。一部分病例可活至成年，部分病例死于腫瘤迅速發(fā)展，形成惡病質(zhì)，合并感染。
3.對(duì)癥治療及預(yù)防感染，對(duì)本病預(yù)后有利。
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