小兒糖尿病腎病
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糖尿病腎病是常見的多發(fā)糖尿病并發(fā)癥。由糖尿病引起的微血管病變而導致的腎小球硬化，是糖尿病引起的最嚴重的并發(fā)癥之一和主要死亡原因之一。糖尿病是一種常見的代謝綜合征，不僅表現(xiàn)血糖升高，而且伴有脂肪、蛋白質(zhì)、水和電解質(zhì)代謝紊亂。糖尿病早期腎體積增大，腎小球濾過率增加，處于高濾過狀態(tài)，以后逐漸出現(xiàn)間隙蛋白尿或微量白蛋白尿，隨著病程的延長出現(xiàn)持續(xù)蛋白尿、水腫、高血壓、腎小球濾過率降低，進而腎功能不全、尿毒癥。由于屬糖尿病的晚期并發(fā)癥，因此在兒科階段較少見到。
目錄 |
小兒糖尿病腎病的病因
(一)、病因，遺傳易感性及高血糖(環(huán)境因素)被認為是糖尿病腎病發(fā)生的啟動因素(即病因)，它們之間的相互作用導致糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展。高血脂、高血壓等其他環(huán)境因素也可致病。高血糖是較其他因素更為重要的原因。
1、遺傳易感性，近年來研究發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病多有家庭聚集現(xiàn)象，在2-DM，有關(guān)文獻報道則更多。無論是在1-DM或2-DM患者，如果并發(fā)糖尿病腎病，他的兄弟姐妹患糖尿病后糖尿病腎病的發(fā)生率明顯增高。即使血糖控制很差，1-DM患者僅有35%最終發(fā)展為終末期糖尿病腎病。即使嚴格控制血糖使其接近正常，現(xiàn)在已經(jīng)證明可改善或預防糖尿病腎病，但亦不能完全防止糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展。目前已經(jīng)有線索提示糖尿病腎病具有遺傳易感性。
(1)、易感模式，目前推測的易感模式有3種。
①、主要基因效應(major gene effect)，是指由于某一種主要基因多態(tài)性(或突變)與血糖控制不良之間相互作用而引發(fā)糖尿病腎病。
②、平均基因效應(moderate gene effects)，是指由于多種基因多態(tài)性(或突變)共同作用與血糖控制不良相互作用而發(fā)生糖尿病腎病。這幾種等位基因獨立地發(fā)生作用，并且出現(xiàn)相加作用。這些等位基因的作用所產(chǎn)生的總體效應如何，則要看它們在人群中出現(xiàn)的頻率：若在人群的出現(xiàn)頻率相類似，則說明它們每個所產(chǎn)生的作用較平均;如果某個基因出現(xiàn)頻率較高，這個等位基因則產(chǎn)生主要基因效應，而其它的等位基因則產(chǎn)生微小基因效應。
③、多基因效應(polygenic effects)或微小基因效應(minor gene effects)，是指由于許多基因多態(tài)性(或突變)共同與血糖控制不良之間相互作用而發(fā)生DN，每個等位基因?qū)N遺傳易感性只發(fā)揮微小作用。
(2)、易感基因，目前已有許多學者尋找易感基因，而且發(fā)現(xiàn)了幾個可能的候選基因，但尚未得出一致的結(jié)論。多數(shù)研究均證明糖尿病腎病患者血管緊張素Ⅱ1型受體(angiotensinⅡtype-1 receptor，AT1R)的基因多態(tài)性(或突變)頻率要顯著高于無合并的糖尿病腎病的患者，因此認為血管緊張素Ⅱ1型受體基因多態(tài)性(或突變)可能發(fā)揮主要基因效應。有人利用TDT(傳播不平衡實驗(transmission disequilibrium test，TDT))方法來研究AGT及ACE基因多態(tài)性(或突變)與DN的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)它們與DN有關(guān)，認為可能發(fā)揮微小基因效應。在2-DM，對一個大型的Pima印第安人家族研究發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病患者AT1R基因多態(tài)性(或突變)頻率顯著高于無合并DN的患者，認為它可能發(fā)揮主要基因效應，但是在其他人群研究沒有發(fā)現(xiàn)一致的結(jié)果。另外，對AGT、ACE、激肽及心房鈉尿肽醛糖還原酶等基因多態(tài)性(或突變)頻率與DN關(guān)系的研究也還沒有得出一致的結(jié)論。由于2-DM并發(fā)糖尿病腎病患者的父母不少已離世，因此利用TDT進行家族研究較困難，故也不能確定這些基因是否是發(fā)揮微小基因效應。
2、除了與遺傳有關(guān)外，高血糖也是非常重要的因素。大量研究均顯示嚴格控制血糖可顯著降低糖尿病腎病的發(fā)生率。但是高血糖如何導致糖尿病腎病的尚未完全明確。但是許多研究顯示，高血糖可激活腎臟中許多局部內(nèi)分泌激素(或細胞因子)，目前的研究發(fā)現(xiàn)這些物質(zhì)與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)系。DN的發(fā)生機制還包括血液流變學異常、紅細胞帶氧功能障礙、山梨醇旁路亢進等因素，不過這些因素多少與腎臟局部內(nèi)分泌激素(或細胞因子)有關(guān)。
(1)、腎素血管緊張素系統(tǒng)(renin angiotensin system，RAS)，研究發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠腎組織中(angiotensinⅡ，ATⅡ) 腎素血管緊張素水平明顯增高，腎組織中AT1R表達亦明顯增加。而且臨床及實驗研究均證明應用ACE抑制劑能有效預防DN的發(fā)生與發(fā)展。
(2)、腎臟局部生長因子：研究發(fā)現(xiàn)多種腎臟局部生長因子均與DN的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，如胰島素樣生長因子、血小板源生長因子及轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)等，它們均可刺激腎系膜細胞增殖、系膜外基質(zhì)沉積增加。其中TGF-β1研究較多，有研究顯示DM大鼠腎組織中TGF-β1表達明顯增加，重要的是應用ACE抑制劑后又可明顯下降。因此，認為其在DN發(fā)病中可能起著關(guān)鍵性作用。
(3)、內(nèi)皮素(endothelin，ET)，ET具有收縮血管作用，其中以ET1作用最強。目前已知它可刺激腎系膜細胞增殖。實驗研究發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠腎組織中ET1及其受體表達均明顯增加，而且應用ET1受體拮抗藥可防治糖尿病腎病。另外，體外研究顯示TGF-β1可增加腎小管細胞ET1表達。
(4)、一氧化氮(nitric oxide，NO)，NO具有強烈擴張血管作用，在NO合成酶(NO synthase，NOS)作用下由L-精氨酸作供體合成的。NOS有2種類型，結(jié)構(gòu)型NOS及誘導型NOS(inducible NOS，iN-OS)?；加刑悄虿〈笫笤缙谀I組織中iN-OS表達及NO含量增加，可能與早期的腎血流量增加有關(guān)。在DM大鼠后期的腎組織，iN-OS表達無明顯增加，結(jié)構(gòu)型NOS表達及NO含量均明顯下降。有人用L-精氨酸治療DM大鼠可預防DN的發(fā)生，而長期應用NOS抑制劑則可加速DM大鼠的腎小球病變，提示NO可防止DN的發(fā)生與發(fā)展。上述研究提示，NO可保護DM大鼠后期的腎小球病變。同時有許多研究顯示腎組織NO與ATⅡ及TGF-β1之間可相互調(diào)節(jié)。
(二)、發(fā)病機制
糖尿病腎病是多種因素造成，迄今尚未完全明確，除高血糖、激素失衡、腎臟血流動力學變化等諸多因素外，腎臟微血管病變引起腎小球基膜結(jié)構(gòu)改變、腎小球損害、通透性增加也是產(chǎn)生蛋白尿的主因。另外高危因素包括遺傳缺陷、種族遺傳影響，高血壓及血糖控制、飲食中蛋白攝取等因素，都是影響糖尿病腎病發(fā)生與進展。本癥具有以下病理變化：
1、腎小球硬化癥，分有結(jié)節(jié)樣硬化和彌漫性硬化兩種類型。前者為典型的 威爾遜氏癥候群，約占半數(shù)患者。這種病變出現(xiàn)在腎小球周邊部毛細血管襻，對糖尿病腎病的診斷具有特異性。后者雖更多見，但非糖尿病腎病所特有。
2、血管損害，表現(xiàn)為動脈硬化。入球和出球小動脈壁均有玻璃樣變異，與非糖尿病的高血壓患者的血管損傷不同。
3、腎小管-間質(zhì)損害，分為腎小管萎縮、間質(zhì)水腫、小管上皮細胞退行性變性、纖維化以及細胞浸潤。
小兒糖尿病腎病的癥狀
1、主要臨床表現(xiàn)
根據(jù)上海市兒童糖尿病發(fā)病率調(diào)查，發(fā)病年齡最小為8個月，10-14歲發(fā)病率較高，女性多于男性。糖尿病引發(fā)的糖尿病腎病主要的表現(xiàn)為：
(1)、蛋白尿：蛋白尿是糖尿病腎病的第一個臨床表現(xiàn)。開始為間斷性，后轉(zhuǎn)為持續(xù)性。用放免法測定尿中白蛋白或微白蛋白，可較早診斷蛋白尿，對控制病情有益。
(2)、水腫：由于大量的蛋白尿而造成水腫，出現(xiàn)表明已發(fā)展至糖尿病腎病后期。多伴有腎小球濾過下降等腎功能減退的臨床表現(xiàn)，多數(shù)預后不良。
(3)、高血壓：該癥狀出現(xiàn)較晚。糖尿病腎病階段時血壓多升高，可能與糖尿病腎臟阻力血管的結(jié)構(gòu)和功能的改變有密切關(guān)系。水鈉潴留也是高血壓的因素之一。高血壓能加重腎臟病變的發(fā)展和腎功能的惡化，因此控制高血壓至關(guān)重要。
2、從糖尿病進展至腎病，一般分為5個階段：
(1)、功能改變期：早期腎臟體積增大并有高濾過、高灌注，此期重點是控制血糖。
(2)、結(jié)構(gòu)變化期：患病2～5年時，腎臟結(jié)構(gòu)開始改變，劇烈運動后出現(xiàn)蛋白尿。
(3)、早期腎?。禾悄虿≌呋疾?～15年時，30%～40%的患者會進展成早期腎病，蛋白尿加重，腎功能開始減退。
(4)、糖尿病腎病期：糖尿病者患病10～30年時，出現(xiàn)大量蛋白尿，水腫和高血壓，腎功能惡化。
(5)、尿毒癥期：腎的終末期階段(簡稱ESRD)，需透析或腎移植才能維持生命。
診斷：
糖尿病腎病的診斷主要根據(jù)患者的糖尿病史和尿蛋白的增加，因此，在診斷上應首先排除其他原因引起的蛋白尿，如尿路感染、腎小球腎炎、酮癥酸中毒、心衰等。
1、早期糖尿病腎病，常規(guī)尿蛋白檢查正常時，早期糖尿病腎病尿白蛋白排泄率增高。診斷早期糖尿病腎病的標準是6個月內(nèi)3次尿白蛋白排泄率檢查，每次間隔1個月以上，其中2次尿白蛋白排泄率在20～200μg/min。早期糖尿病腎病患者10年內(nèi)大約80%的概率會發(fā)展成為臨床期糖尿病腎病。腎小管損害的靈敏指標是尿轉(zhuǎn)鐵蛋白增高和視黃醇結(jié)合蛋白，能反映早期腎小管的損害。在糖尿病患者，當尿白蛋白排泄率正常時，尿轉(zhuǎn)鐵蛋白和尿視黃醇結(jié)合蛋白排泄較正常人增多，因此可作為早期糖尿病腎病的診斷指標。
2、尿蛋白，臨床診斷糖尿病腎病的主要依據(jù)。如果患有小兒糖尿病且病程較長，尿常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)蛋白陽性，排除致病因素如尿路感染、腎小球腎炎、酮癥酸中毒、心衰等，基本上可以診斷為糖尿病腎病，若合并有糖尿病視網(wǎng)膜病變(糖尿病的視網(wǎng)膜病變與腎病變同屬微血管病變，常同時發(fā)生)病人已有糖尿病視網(wǎng)膜病變，可確立診斷。在糖尿病腎病的發(fā)展進程中，糖尿病視網(wǎng)膜病變已是一個較晚期的階段，處于這一階段的患者的腎小球濾過率以較為恒定的速度下降，在較短的時間內(nèi)將發(fā)展成為腎功能不全，而這一過程往往是不可逆的。因此，早期糖尿病腎病的診斷和治療很重要。
小兒糖尿病腎病的診斷
小兒糖尿病腎病的檢查化驗
每個糖尿病患者必須做肌酐清除率及微白蛋白尿(microalbuminuria)測定，目的是為了對糖尿病腎病做出早期診斷。如出現(xiàn)腎病綜合征，應考慮腎穿刺活檢，以排除其他原因引起的腎小球疾病，避免耽誤治療。。
1、尿微白蛋白(尿白蛋白排泄率)測定，多采用放射免疫法和酶聯(lián)免疫法。正常人在安靜休息狀態(tài)下尿微白蛋白<20μg/min(30mg/d)。達到20～200μg/min時稱為微白蛋白尿，可認為是糖尿病腎病的Ⅲ期。也有人認為取晨尿做微白蛋白測定，以每克尿肌酐為基數(shù)，30～300mg/g即為糖尿病腎病的Ⅲ期。
2、尿轉(zhuǎn)鐵蛋白測定，正常情況下轉(zhuǎn)鐵蛋白分子量接近白蛋白的分子量，腎小球濾過膜機械屏障對它們都不起作用。而糖尿病腎病早期，濾過膜靜電屏障出現(xiàn)病變，尿白蛋白排泄增加，尿轉(zhuǎn)鐵蛋白所帶的負電荷少于白蛋白，因而尿轉(zhuǎn)鐵蛋白更容易通過帶負電荷的腎小球濾過膜。因此有學者認為尿轉(zhuǎn)鐵蛋白可作為早期糖尿病腎病的診斷標準，并且認為此方法優(yōu)于測尿白蛋白。
3、視黃醇結(jié)合蛋白測定，視黃醇結(jié)合蛋白是一種低分子蛋白。腎小球很快濾過游離的視黃醇結(jié)合蛋白，在腎近曲小管視黃醇結(jié)合蛋白被重吸收而分解，因此正常人尿中含量很少，而糖尿病腎病患者當尿白蛋白排泄率正常時，尿視黃醇結(jié)合蛋白排泄就較正常人增多。它被人們認為是腎小管損害的靈敏指標，能反映早期腎小管的損害。可作為早期糖尿病腎病的診斷指標。
小兒糖尿病腎病的鑒別診斷
鑒別診斷
1、原發(fā)性腎小球疾病，該病主要癥狀為有不同程度的浮腫、蛋白尿、血尿等。腎功能正常或下降，但無糖尿病史，血糖多正常。
2、原發(fā)性高血壓。
3、泌尿系感染。
4、心功能不全等。
5、血尿明顯時，應與外腎乳頭壞死、腎腫瘤、結(jié)石、腎盂腎炎、膀胱炎或腎炎等相鑒別。
6、繼發(fā)性腎小球疾病。
7、腎性糖尿，本病對葡萄糖再吸收功能減低而引起的，較少見，其臨床特點為經(jīng)常持續(xù)糖尿，常有家族病史。但空腹血糖及糖耐量試驗均正常。
小兒糖尿病腎病的并發(fā)癥
糖尿病并發(fā)糖尿病腎病后，因大量蛋白尿致低蛋白血癥，可引起顯著水腫、高膽固醇血癥;機體抵抗力低下時，常并發(fā)感染;也可并發(fā)生高血壓，腎功能減退，晚期出現(xiàn)腎功能不全，最終發(fā)展為尿毒癥。
小兒糖尿病腎病的預防和治療方法
積極防治兒童糖尿病是預防本癥的根本措施。
小兒糖尿病腎病的西醫(yī)治療
(一)治療
1、內(nèi)科治療
(1)、飲食治療，在糖尿病腎病的早期即應限制蛋白質(zhì)的攝入。對已有水腫和腎功能不全的患兒，限制鈉的攝入，應少量的攝入優(yōu)質(zhì)蛋白，必要時可適量輸氨基酸和血漿。在胰島素保證下可適當增加碳水化合物的攝入以保證足夠的熱量。脂肪宜選用植物油。
(2)、降壓藥物，β-阻滯藥、鈣拮抗藥、轉(zhuǎn)化酶抑制藥(如卡托普利等)均可選用。注意噻嗪類利尿劑對本病治療的副作用。
(3)、胰島素，對于單純飲食和口服降糖藥控制不好并已有腎功能不全的患兒應使用胰島素。應用胰島素時需監(jiān)測血糖及時調(diào)整劑量。
(4)、抗凝治療，針對糖尿病人的凝血機制，采用抗凝劑(如肝素)治療。
2、透析療法，終末期糖尿病腎病患者只能接受透析治療以提高存活率。
3、腎或腎胰聯(lián)合移植，自1969年起開始有報道，但發(fā)現(xiàn)本病腎移植后有泌尿系合并癥多(輸尿管壞死、膀胱漏尿、神經(jīng)性膀胱等)。并且只有極少的病人能得到這種治療。因此對糖尿病腎病最根本的措施還是控制糖尿病以防止糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展。
(二)預后
本病預后不良。出現(xiàn)大量蛋白尿者(>3gm/d)，多于6年內(nèi)死亡;間斷出現(xiàn)蛋白尿者，存活可超過10年;無蛋白尿者不發(fā)生腎功能衰竭。高血壓可加速腎功能衰竭的進展。
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