囊性纖維化
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一種遺傳性外分泌腺疾病,主要影響胃腸道和呼吸系統(tǒng),通常具有慢性梗阻性肺部病變,胰腺外分泌功能不足和汗液電解質異常升高的特征.
囊性纖維化(CF)是白人中最常見的致壽命縮短的遺傳性疾病,美國的發(fā)病率約為1/3300白人嬰兒,1/15300黑人嬰兒,1/32000亞裔美國人；30%的患者是成人.
CF是常染色體隱性遺傳,白人中基因攜帶者占3%.相關基因位于染色體7q(長臂)基因組DNA的250000對堿基對上.它編碼膜相關蛋白,該蛋白稱為囊性纖維化跨膜調節(jié)基子(CFTR).最常見的基因突變,△F508,導致CFTR蛋白508位置上的苯丙氨酸殘基缺失,并且發(fā)生在約70%的等位基因中；另有30%有600種以上較少見的基因突變.CFTR的功能尚未明確,但顯然是cAMP調節(jié)的氯離子通道的一部分,并且調節(jié)著氯,鈉跨細胞膜的轉運.雜合子無異常的臨床癥狀,但存在上皮細胞膜轉運的輕度異常.
有先天性雙側輸精管缺失的患者,或其他原因造成的阻塞性無精癥,一個或二個CFTR基因的突變幾率增加,或者在CFTR非編碼部位有一個不完全的點狀突變(5T).這些患者一般沒有呼吸道或胰腺疾病的證據,并且汗液氯離子的濃度處于正常,邊緣或升高.
病人的外分泌腺幾乎都受影響,但在分布和嚴重程度上差異很大.受侵犯的腺體可分為三類：腺體被管腔內粘稠的和固體狀的嗜酸性物質堵塞(如胰腺,小腸腺,肝內膽管,膽囊,頜下腺)；組織學正常,但產生過量分泌物的腺體,如氣管支氣管腺和十二指腸腺；組織學正常,但分泌過量的鈉和氯離子的腺體(汗腺,腮腺,小的唾液腺).十二指腸分泌物粘稠,含有異常的粘多糖.98%的成年男性患者由于輸精管發(fā)育不良或其他形式的阻塞性無精,造成不育；成年女性患者由于子宮頸分泌物粘稠,生育力降低,但許多患囊性纖維化的婦女仍能妊娠到分娩期,然而母親并發(fā)癥的發(fā)生率很高.
有證據表明患兒出生時肺部組織結構正常.以后由于稠厚的粘性分泌物廣泛阻塞小氣道而導致肺部損害.梗阻和感染繼發(fā)于毛細支氣管炎和粘液膿性栓子阻塞氣道.支氣管的變化比肺實質更常見.肺氣腫表現不突出.隨著肺部病變進展,支氣管壁增厚,氣道內充滿著膿性,粘稠的分泌物,肺不張區(qū)域擴大,以及肺門淋巴結腫大.慢性低氧血癥導致肺動脈肌層肥厚,肺動脈高壓和右心室肥大.許多肺部損害可能是由繼發(fā)于呼吸道嗜中性粒細胞釋放蛋白酶導致的免疫介導的炎癥反應.即使在出生早期,氣管肺泡沖洗液內含有大量的嗜中性粒細胞；游離中性彈性蛋白酶,DNA和細胞因子8的濃度增加.
在病程早期,從氣道中分離的病原菌最常見的是金黃色葡萄球菌,但隨著疾病進展,最多分離到的是假單胞菌.假單胞菌的粘液樣變種是唯一與囊性纖維化有關的病菌.洋蔥假單胞菌的移殖發(fā)生于7%以上的成年患者并且常與肺功能的迅速惡化有關.
癥狀,體征和并發(fā)癥
由粘稠的胎糞引起的胎糞性腸梗阻可能是最早的征象(參見第261節(jié)胃腸道缺陷)并且出現于15%~20%受累的新生兒中.常伴腸扭轉,腸穿孔或閉瑣,很少有例外,隨后總是出現囊性纖維化的其他特征.囊性纖維化也可與新生兒胎糞排出延遲和胎糞梗阻綜合征相關(一種暫時的末端腸梗阻,由一個或幾個濃縮的胎糞栓子塞在肛門或結腸引起).
在無胎糞性腸梗阻的嬰兒中,疾病的開始癥狀常由出生后體重恢復緩慢和在生后4~6周內體重增加不足所預示.
患囊性纖維化的嬰兒由于蛋白質吸收不良,即使喂大豆蛋白配方乳或母乳,患兒仍會繼發(fā)性的出現低蛋白血癥,導致水腫和貧血.
50%的患者有肺部受累表現,常常是慢性咳嗽和喘鳴,與反復的或慢性的肺部感染有關.咳嗽是最令人煩惱的癥狀,常伴有痰,惡心,嘔吐,并干擾睡眠.隨著病情的發(fā)展,輔助呼吸肌參與呼吸運動產生吸氣性肋間凹陷,桶狀胸,杵狀指(趾)和發(fā)紺.上呼吸道受侵害包括有鼻息肉和慢性復發(fā)性鼻竇炎.青春期病人可有生長遲緩,青春期發(fā)育延遲和活動耐力下降.青春期和成年病人的肺部并發(fā)癥包括有氣胸,咯血,肺動脈高壓引起的右心衰竭.
臨床上85%~90%的病兒有胰腺功能不足,通常在出生早期出現,以后逐漸加重.臨床表現包括大便次數頻繁,惡臭,油狀便,腹部膨隆,盡管食欲正?；蛲?但生長發(fā)育欠佳,皮下組織和肌肉組織減少.20%的未治療嬰兒和學步兒童發(fā)生直腸脫落.臨床上還可見有脂溶性維生素缺乏的相關癥狀.
熱天和發(fā)熱時過量出汗可引起低滲性脫水和循環(huán)衰竭.氣候干燥的情況下,嬰兒可表現為慢性代謝性堿中毒,皮膚有鹽結晶及有咸味都明顯表示患有囊性纖維化.
10%的成年病人發(fā)展成胰島素依賴型糖尿病,4%~5%的青春期和成年病人發(fā)生結節(jié)性膽汁性肝硬化伴靜脈曲張和門脈高壓.慢性和/或反復的腹痛與腸套疊,消化性潰瘍,闌尾周圍膿腫,胰腺炎,胃食管反流,食管炎,膽囊病變或糞便異常粘稠導致的部分腸梗阻等相關.
目錄 |
疾病概述
囊性纖維化（cysticfibrosis，CF）是一種侵犯多臟器的遺傳性疾病。主要表現為外分泌腺的功能紊亂，粘液腺增生，分泌液粘稠，汗液氯化鈉含量增高。臨床上有肺臟、氣道、胰腺、腸道、膽道、輸精管、子宮頸等的腺管被粘稠分泌物堵塞所引起一系列癥狀，而以呼吸系統(tǒng)損害最為突出?！ ?/p>
病因病理
病因病理【病因】
囊性纖維化是由于位于第7對染色體CF基因突變引起的常染色體隱性遺傳病，病人是純合子，其雙親是雜合子。病人的同胞中半數可帶有隱性基因，而1／4可得病。一般帶有隱性基因的雜合子占出生新生兒的2％～5％，約在2000～2500個生兒中有一個可得病。囊腫性纖維化外分泌腺機能障礙的發(fā)病機理尚不清楚。據研究提示患者的上皮細胞氯離子通道調節(jié)有缺陷；呼吸道粘膜上皮的水、電解質跨膜轉運有障礙；粘液腺分泌物中酸性糖蛋白含量增加，改變了粘液流變學的特性，可能為分泌物變粘稠的原因。
本病主要發(fā)生在白種人，北歐、美國發(fā)病率較高，黑種人較少，亞洲人極少見。各地區(qū)患病率不一致，病人與新生兒的比例約為1∶500至1∶3500。嬰幼兒時期發(fā)病，主要發(fā)生于兒童，約3％在成年后作出診斷，死亡率高。近年來由于早期診斷與合理、積極治療，病人存活率已有所提高，至少有25％患者可活到成年，9％年齡超過30歲。
【病理說明】
肺和消化道為主要的受累臟器。粘稠分泌物堵塞支氣管以及繼發(fā)性感染，是呼吸系統(tǒng)的主要病理基礎?；颊哂诔錾鷷r呼吸道無病變發(fā)現，發(fā)病早期出現支氣管腺體肥大，杯狀細胞變性，以后支氣管粘液腺分泌出粘稠分泌物，使粘膜上皮纖毛活動受到抑制，粘液引流不暢。支氣管堵塞引起肺不張和繼發(fā)性感染；反復發(fā)作，產生廣泛支氣管炎、肺炎、支氣管擴張、細支氣管擴張、肺膿腫，逐漸引起肺部廣泛纖維化和阻塞性肺氣腫。在以上病理基礎上導致阻塞性和限制性混合的呼吸功能損害，表現為肺通氣不足，吸入氣體分布不均，通氣與血流比例失調以及彌散功能障礙，出現缺氧和二氧化碳潴留癥狀，最后導致呼吸衰竭；同時肺循環(huán)阻力增加，引起肺動脈高壓和肺源性心臟病。鼻息肉、慢性鼻竇炎也是常見的并發(fā)癥。
粘稠分泌物阻塞胰腺外分泌管，早期出現胰管擴張、腺泡擴大形成囊腫，繼以廣泛纖維化伴細胞浸潤、萎縮，引起糖尿病。外胰腺管阻塞，胰腺酶包括胰蛋白酶、脂肪酶和淀粉酶的分泌不足或缺乏，導致消化、特別是脂肪吸收不良。
肝臟內小膽管被粘液堵塞，引起多小葉性肝硬化、門靜脈高壓和肝功能損害，并可并發(fā)脾功能亢進。膽道阻塞可引起黃疸。膽汁缺乏對脂類的消化、脂溶性維生素的吸收、胰液和腸液的消化作用以及腸蠕動都有不良影響。粘液可使腸道上皮剝脫，結構破壞。新生兒在回腸末端發(fā)生胎糞梗阻，為早期常見表現。汗腺分泌中氯化鈉含量明顯增高。輸精管發(fā)生纖維化阻塞，失去生育能力。女性生殖能力減退。
臨床表現
呼吸系統(tǒng)主要表現為反復支氣管感染和氣道阻塞癥狀。新生兒出生后數日內即可出現癥狀。早期可有輕度咳嗽，伴發(fā)肺炎、肺不張后咳嗽加劇，粘痰不易咳出，呼吸急促?；颊呷艨瘸龃罅?a href="/w/%E8%84%93%E6%80%A7%E7%97%B0" title="膿性痰" class="mw-redirect">膿性痰或伴咯血時，提示有支氣管擴張和肺膿腫的可能。體格檢查常見杵狀指（趾）。肺部感染的致病菌大多是金葡菌、綠膿桿菌或其他革蘭陰性桿菌。肺部產生廣泛性纖維化和肺氣腫后，有喘鳴，活動后氣急，常并發(fā)自發(fā)性氣胸或縱隔氣腫。出現缺氧和二氧化碳潴留癥狀時，氣急加劇，紫紺，最后導致呼吸衰竭和肺源性心臟病。
新生兒由于腸粘液分泌和粘度增加，以及因缺乏胰酶等影響蛋白質消化，故約10％有胎糞阻塞；兒童也可發(fā)生腸梗阻和直腸脫垂。胰腺分泌不足則出現腹脹、腹部隆起、排出大量泡沫惡臭糞便等消化不良癥狀，甚至發(fā)生脂肪瀉和氮溢（azotorrhea）。維生素缺乏，特別是維生素A缺乏可發(fā)生干眼病。病兒雖食欲旺盛，飲食量足夠，但仍有營養(yǎng)不良和生長發(fā)育遲緩。膽道阻塞可出現黃疸，并發(fā)肝硬化時，可出現門靜脈高壓、脾機能亢進。嬰兒若出汗過多，失去大量電解質和水份，容易引起虛脫?！ ?/p>
化驗檢查
不同病期可在X線上表現為兩肺支氣管紋理增深或分散的圈形、小片狀模糊炎癥影。也可呈局限性萎陷（肺不張）、支氣管擴張、肺膿腫及肺源性心臟病的征象。
汗液內氯化鈉含量增加是本病的特征。正常兒童汗液內氯含量平均為30～40mmol/L，鈉為60mmol／L。病兒汗內氯含量可高達105～125mmol/L，鈉為120mmol/L。如汗內氯含量高于60mmol/L（成人高于70mmol／L），鈉高于80mmol/L，且能排除腎上腺皮質功能不全癥，即具有重要診斷意義。可用0．2％硝酸毛果蕓香鹼電游子透入法刺激皮膚出汗測定電解質。但正常成年人汗液內氯化鈉含量可超出上述范圍，不適宜作出汗試驗，可抽取十二指腸液體檢查，如粘稠度增加，各種胰酶特別是胰蛋白酶減少或缺乏，即為診斷依據。其他如直腸粘膜活檢見腺管充滿粘液而擴張形成粘液層；空腸粘膜活檢發(fā)現腸粘膜絨毛消失；尿內5-羥吲哚乙酸（5 hydroxyindole acetic acid）增加等，對診斷也有參考價值。
診斷和鑒別
由于CF基因突變變化多端，因而目前尚不能依賴于基因診斷，而根據臨床癥狀可以擬診，結合實驗室檢查可作出診斷。必要時作腸粘膜活組織檢查。若能提高警惕，注意診斷要點，則與其他小兒腹腔疾病或成人慢性支氣管炎等的鑒別并不困難?！ ?/p>
治療
反復慢性呼吸道感染和呼吸功能衰竭是病兒死亡的主要原因?？刂?a href="/w/%E5%91%BC%E5%90%B8%E9%81%93%E6%84%9F%E6%9F%93" title="呼吸道感染">呼吸道感染應針對痰菌和藥物敏感情況，采用抗菌藥物聯合治療至關重要。根據病情可較長時期或間歇用藥。用蒸氣或粘液溶解劑霧化吸入可液化粘痰，加用抗生素和支氣管擴張藥作超聲霧化吸入效果更好。鼓勵成年人作體位引流以利排痰?！胗變撼?a href="/w/%E9%BA%BB%E7%96%B9" title="麻疹">麻疹、百日咳疫苗接種外，冬季應給予多價流感疫苗接種，并及早根治慢性鼻竇炎，防止下呼吸道感染?！★嬍?a href="/w/%E7%96%97%E6%B3%95" title="療法">療法有利于食物的吸收和促進生長發(fā)育，應給予高熱量、高蛋白和低脂肪飲食，補充各種維生素特別是維生素A。胰腺酶如胰酶腸溶片，口服1～3g/d，增強消化能力。 嬰兒發(fā)生胎糞腸梗阻時可施行手術治療。天熱出汗過多，必須及時補充食鹽和足夠的水分，以防止虛脫?！∑耠m尚無可靠方法識別帶有隱性基因的雜合子，但由于遺傳基因研究的進展，今后將有望能發(fā)現雜合子患者，并能對本病的預防采取有效措施。
預后預防
預后取決于早期診斷和治療。約半數兒童因感染或心肺功能衰竭等嚴重并發(fā)癥于10歲前死亡，活至成年者較少。如能早期診斷，控制呼吸道感染，注意飲食療法，兒童期間病死率可下降，并可存活至成年。
參考
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