醫(yī)學(xué)免疫學(xué)/病理性自身免疫應(yīng)答的誘因
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一、自身抗原與佐劑的作用
（一）隱蔽抗原的釋放
隱蔽抗原指體內(nèi)某些與免疫系統(tǒng)在解剖位置上處于隔絕部位的抗原成分。按Burnet學(xué)說，由于這些抗原在胚胎期未曾與免疫系統(tǒng)發(fā)生過接觸，故體內(nèi)能與這些抗原起反應(yīng)的免疫活性細(xì)胞未消失。在手術(shù)、外體或感染等性況下，隱蔽抗原釋入血流或淋巴道與免疫系統(tǒng)接觸，從而發(fā)生自身免疫。精子、眼晶狀體、神經(jīng)髓鞘磷脂堿性蛋白、某些器官、細(xì)胞（如甲狀腺、胃壁細(xì)胞等）特異的微粒體抗原屬此類型。實(shí)驗(yàn)證明，將眼晶狀體或精子抗原注入動(dòng)物自身體內(nèi)，可誘發(fā)自身抗體。人體輸精管結(jié)扎可形成抗自身精子的抗體以及眼球損傷后則可發(fā)生交感性眼炎。
（二）經(jīng)改變的自身抗原
一系列生物、物理、化學(xué)因子均可使自身抗原成分改變以致引起自身免疫反應(yīng)。微生物感染機(jī)體，破壞組織、細(xì)胞造成自身組織抗原改變，使之成為非已的物質(zhì)而產(chǎn)生自身抗體。例如肺炎支原體感染可改變紅細(xì)胞表面的Ⅰ血型抗原，產(chǎn)生抗紅細(xì)胞的冷凝集素。又如在感染過程中，中性粒細(xì)胞吞噬細(xì)菌后釋放出溶酶體酶，改變了自身IgG分子結(jié)構(gòu)。這種變性的IgG可作為非已物質(zhì)刺激機(jī)體產(chǎn)生抗IgG抗體，這種抗體主要是IgM，即類風(fēng)濕因子。類風(fēng)濕因子。類風(fēng)濕因子在少部分正常人（老年人）中以及在很多慢性病患者體內(nèi)均可發(fā)現(xiàn)，如梅毒、瘤型麻風(fēng)、結(jié)核、乙型肝炎以及一些寄生蟲感染。此外，溶酶體酶也可改變自身細(xì)胞表面抗原，使產(chǎn)生抗粒細(xì)胞抗體，引起粒細(xì)胞減少。
近年來人們注意到病毒感染與自身免疫的發(fā)生有密切關(guān)系，如風(fēng)疹和乙型肝炎病毒感染后可發(fā)生血管炎和關(guān)節(jié)炎；巨細(xì)胞病毒和EB病毒感染可引起Coombs試驗(yàn)陽性的溶血性貧血；系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者血清中可測出抗麻疹病毒、EB病毒等抗體。
在病毒感染如乙型肝炎病人中還常發(fā)現(xiàn)抗核抗體、抗線粒體、抗平滑肌抗全等多種自身抗體。現(xiàn)已知病毒感染宿主時(shí)，在病毒進(jìn)入細(xì)胞復(fù)制繁殖的過程中，病毒抗原能整合到宿主細(xì)胞表面，使宿主細(xì)胞膜抗原或組織相容性抗原、微絲肌動(dòng)蛋白等成分發(fā)生改變。
化學(xué)藥物引起自身抗原的改變也并不少見。如長期服用α-甲基多巴的患者中有10%～15%Coomba試驗(yàn)陽性，約有1%可發(fā)生自身溶血性貧血。這種病人在紅細(xì)胞成熟過程中受藥物影響改變了紅細(xì)胞膜上的Rh系統(tǒng)的e抗原，產(chǎn)生抗紅細(xì)胞抗體。又如長期服用肼苯達(dá)嗪、普魯卡因酰胺、異煙肼等藥物可引起紅斑狼瘡樣綜合癥，?？蓽y得抗核抗體。這些藥物能與細(xì)胞內(nèi)組蛋白或DNA結(jié)合，改變自身組織成分產(chǎn)生自身抗體。長期來觀察到組織中損傷也可引起自身免疫反應(yīng)，推測可能是由于組織抗原受到部分酶解，使天然分子中原處于隱匿部位的抗原決定簇暴露，被機(jī)體作為新抗株加以識別，這種看法有一定的實(shí)驗(yàn)根據(jù)，例如兔甲狀腺球蛋白經(jīng)胰酶消化處理后可使兔產(chǎn)生免疫反應(yīng)，經(jīng)白細(xì)胞蛋白酶消化的兔的甲狀腺球蛋白也能引起兔的甲狀腺炎。
（三）交叉抗原
某些微生物的抗原與自身組織成分有共同抗原性。因此在感染這些微生物后，機(jī)體所產(chǎn)生的抗體或致敏淋巴細(xì)胞對有關(guān)的自身組織也可產(chǎn)生免疫反應(yīng)。如A組溶血性鏈球菌某些型別的胞壁抗原和胞漿膜抗原與人腎基底膜及心瓣膜成分相同，也與人心肌、骨骼肌、小動(dòng)脈平滑肌相同，因此溶血性鏈球菌感染與風(fēng)濕病和腎小球腎炎有密切關(guān)系（表16-1）。又如大腸桿菌O14與結(jié)腸粘膜有類似的抗原性，它與潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)生有關(guān)。
最近研究注意到熱休克蛋白（heat shock protein,HSP）或稱應(yīng)激蛋白（stress protein,SP）在誘導(dǎo)自身疫病發(fā)生中的作用。1926年Ritossa首先觀察到正常果蠅暴露于高溫后，其唾液腺染色體蓬松隆起。12年后，Tissieres等證實(shí)果蠅染色體遇熱后的上述變化是由染色體內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄合成一種特定的蛋白質(zhì)所致，遂提名為熱休克蛋白。此后的研究發(fā)現(xiàn)，除溫度外，各種應(yīng)激因素，如感染、創(chuàng)傷、化學(xué)品等生物、理化因子、均可誘生這類蛋白合成增加，故又稱應(yīng)激蛋白?，F(xiàn)知HSP存在于一切生物細(xì)胞，包括原核及真核細(xì)胞。按其分子量大小成分HSP90，HSP70，HDP60，小HSP四個(gè)家族，各含數(shù)個(gè)成員。HSP在進(jìn)化上具有很大的保守性。因此其它物種來源的（各種病原體）HSP與人類的HSP（或其它抗原）有很大的相似性，或稱分子模擬（molecularmimicry）。目前認(rèn)為，感染誘導(dǎo)自身免疫病的重要原因之一是與HSP的參加有關(guān)。
表16-1 與人體組織起交叉反應(yīng)的鏈球菌抗原
| 菌體抗原 | 細(xì)菌 | 人體組織抗原 | ||
| 組別 | 型別 | |||
| 細(xì)胞壁M蛋白 | A | 1，5，19，29 | 心肌 | |
| 胞壁蛋白-脂肪- | A | 心肌 | ||
| 糖復(fù)合物 | G | 除24型外 | 骨格肌 | |
| 胞壁多糖體 | A | 心瓣膜粘蛋白 | ||
| 胞膜糖蛋白 | A | 腎小球基底膜 | ||
| 細(xì)胞膜 | A | 12 | 組織相容性抗原 | |
至今研究最多的為HSP60家族的作用，該家族成員包括分子量60KD上下的多個(gè)蛋白質(zhì)。微生物的HSP65（HSP60家族）是優(yōu)勢蛋白，感染該微生物的人體中有40%T細(xì)胞應(yīng)答是針對這一蛋白質(zhì)的。該蛋白質(zhì)有僅與人類HSP60相當(dāng)，而且已經(jīng)檢出至于少與人類19個(gè)已知自身抗原的氨基酸序列有相似性，并與相應(yīng)自身免疫的發(fā)生有關(guān)。僅舉數(shù)例列表（16-2）。
表16-2 HSP60與人自身抗原相似性
| HSP60區(qū)域 | 已知自身抗原 | 自身抗原區(qū)域 | 相似程度% | 有關(guān)疾病 |
| 1～17 | 髓過氧化物酶 | 594～610 | 60 | 腎小球腎炎 |
| 7～21 | 細(xì)胞色素P450 | 359～372 | 64 | 慢性活動(dòng)性肝炎 |
| 65～75 | 甲狀腺球蛋白 | 393～403 | 58 | 慢性甲狀腺炎 |
| 86～100 | 肌凝蛋白重鏈 | 516～530 | 62 | 柯薩基心肌炎 |
| 101～123 | 細(xì)胞角蛋白 | 83～105 | 58 | 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 |
| 108～117 | DNA-結(jié)合蛋白 | 73～82 | 58 | SLE |
| 468～480 | 乙酰膽堿受體 | 133～145 | 63 | 重癥肌無力 |
上述自身抗原僅激活相應(yīng)抗原特異的淋巴細(xì)胞克隆。而非特異免疫細(xì)胞刺激劑，如佐劑、T、B細(xì)胞多克隆激活劑和近年來發(fā)現(xiàn)的超抗原，通過多克隆激活靜止的自身反應(yīng)性T、B細(xì)胞，促進(jìn)自身免疫應(yīng)答甚至自身免疫病的形成。福氏完全佐劑聯(lián)合自身組織勻漿或已知純化自身抗原被廣泛用于誘發(fā)實(shí)驗(yàn)性自身免疫病的方法并獲得滿意結(jié)果。
二、機(jī)體因素
內(nèi)因包括機(jī)體內(nèi)的各種重要條件因素，相同外因作用下，內(nèi)因條件不同，后果也不同。
（一）遺傳因素
臨床上早就發(fā)現(xiàn)自身免疫性疾病的發(fā)生有家族史傾向。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了幾種自身免疫病的品（NZB、NAB/NAWF1小鼠OS來亨雞等）進(jìn)一步提示遺傳與自身免疫病的關(guān)系。70年代以來，對人白細(xì)胞抗原（HLA）的研究有了很大的進(jìn)展。發(fā)現(xiàn)HLA與某些疾病，特別是與某些自身免疫性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。如患有強(qiáng)直性脊椎炎的病人中90%以上帶有HLA-B27抗原。凡帶有HLA-B8、DW3、DRW3單體型的人發(fā)生多種自身免疫病的危險(xiǎn)性比帶有其他型的人高得多。Addison病與B8、DR3有關(guān)，胰島素依賴型糖尿病（又稱型或青年型糖尿病）與B8、DR3、DDR4、DR3/4有關(guān)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與DR4有關(guān)。慢性甲狀腺炎(Hashimoto病HLA-DR5有關(guān)。新近，人們對MHC與疾病關(guān)聯(lián)的研究深入到了分子水平。糖尿病低抗者DQβ鏈第57位是天門冬酸，而易感者常出現(xiàn)絲氨酸、纈氨酸、丙氨酸。在NOD（nonobese diabetic）轉(zhuǎn)基因小鼠中證實(shí)了上述結(jié)果。
利用小鼠胰島素依賴型糖尿?。↖DDM）模型研究發(fā)現(xiàn)，疾病發(fā)生受多基因控制。基因之一是與H-2K端相連鎖。第二個(gè)糖尿病基因座在第9對染色體位于Thy-1與MDD1基因標(biāo)志之間。通過返交試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)易感動(dòng)物至少有3個(gè)隱性致糖尿病基因。
遺傳易感傾向并非絕對，疾病的外顯率也受環(huán)境因素影響。
（二）機(jī)體免疫系統(tǒng)功能失常
統(tǒng)計(jì)數(shù)字表明體液或細(xì)胞免疫缺陷者自身免疫病的發(fā)生率高于正常隨機(jī)人群。先天性或后天獲得性低丙球蛋白血癥者自身免疫病的發(fā)生率可高達(dá)14%，而正常人群（指無免疫缺陷）中的發(fā)生率為0,001～0.01%。細(xì)胞免疫缺陷常同時(shí)伴有腫瘤與自身免疫的高發(fā)現(xiàn)象。
胸腺功能不全、慢性病毒感染、增生性變化等與自身免疫的發(fā)生有關(guān)。SLE患者血清中胸腺激素含量下降，胸腺萎縮，試用胸腺素治療曾觀察到癥狀緩解。摘除胸腺對重癥肌無力者有顯著療效。
（三）年齡、性別及內(nèi)分泌的影響
臨床觀察老年人中自身抗體檢出率增高，在60～70歲以上的老年人中有50%以上可以檢出自身抗體。臨床觀察也發(fā)現(xiàn)自身免疫病多好發(fā)于婦女，據(jù)統(tǒng)計(jì)SLE患者，女性比男性多9倍以上。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了性激素在自身免疫病發(fā)展中的作用。將雄性NZB小鼠進(jìn)行閹割，可加速病變、病情加劇、壽命縮短。而雌性病鼠接受雄激素治療則可延長壽命。
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