重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子
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【藥品名稱】
英文名：Injection of Recombinant Mutant Human Tumor Necrosis Factor
漢語(yǔ)拼音：Zhusheyong Chongzu Gaigou Ren Zhongliuhuaisiyinzi
【藥理毒理】
藥理作用
本品為肌肉注射用改構(gòu)重組人腫瘤壞死因子，是天然腫瘤壞死因子α（TNFα）經(jīng)結(jié)構(gòu)改造后得到的TNFα衍生物。天然TNFα是單核/巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，其生物學(xué)功能復(fù)雜，至今尚不完全清楚，其中包括可以引起部分腫瘤血管出血性壞死，直接引起細(xì)胞死亡，調(diào)節(jié)免疫功能，誘導(dǎo)惡液質(zhì)等。另有報(bào)道，TNFα對(duì)某些腫瘤細(xì)胞如成骨肉瘤、卵巢癌促進(jìn)生長(zhǎng)的作用。
鑒于天然TNFα的作用廣泛，且目前尚缺少有關(guān)該改構(gòu)TNFα的作用機(jī)制方面的基礎(chǔ)研究資料，因此尚不清楚其與天然TNFα的生物學(xué)活性的一致性如何。
毒理研究
重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)
恒河猴連續(xù)60天肌肉注射本品，給藥劑量為20～400萬(wàn)U/kg. D。給藥結(jié)束時(shí)，部分動(dòng)物出現(xiàn)會(huì)陰和眼臉水腫。主要器官病理組織學(xué)檢查結(jié)果顯示部分動(dòng)物肝臟和結(jié)腸黏膜下出現(xiàn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)；注射部位橫紋肌個(gè)別纖維壞死、間質(zhì)慢性炎癥；部分給藥動(dòng)物出現(xiàn)原因不明的腦組織膠質(zhì)細(xì)胞增生?；謴?fù)期結(jié)束時(shí)上述癥狀消失。此外，動(dòng)物給予本品15～30天時(shí)，體內(nèi)抗體的水平達(dá)到高峰。
Beagle犬連續(xù)1個(gè)月肌肉注射本品，給藥劑量為20～400萬(wàn)U/kg. D。僅給藥結(jié)束時(shí)可見(jiàn)部分給藥動(dòng)物腎臟出現(xiàn)上皮細(xì)胞濁腫和肉芽腫樣炎性改變，恢復(fù)期結(jié)束時(shí)上述癥狀消失。
SD大鼠連續(xù)1個(gè)月肌肉注射本品，給藥劑量為20～400萬(wàn)U/kg. D。給藥結(jié)束時(shí)，主要器官病理組織學(xué)檢查可見(jiàn)部分給藥動(dòng)物出現(xiàn)無(wú)劑量依賴性的肝臟點(diǎn)狀壞死，間質(zhì)性肺炎和間質(zhì)性腎炎。目前尚不能排除以上病變與用藥有關(guān)。此外，部分動(dòng)物出現(xiàn)原因不明的腦組織膠質(zhì)細(xì)胞增生。恢復(fù)期結(jié)束時(shí)除部分動(dòng)物仍可見(jiàn)肝臟點(diǎn)狀壞死外，其余病變基本恢復(fù)正常。
遺傳毒性
本品鼠傷寒沙門(mén)氏菌回復(fù)突變試驗(yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)和NIH小鼠骨髓多染紅細(xì)胞微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性試驗(yàn)
Wistar大鼠分別于妊娠第6-15天肌肉注射本品2、10和20ug/kg. d，除母鼠在孕期中體重增長(zhǎng)明顯低于對(duì)照組外，胎鼠成活率、體重和骨骼發(fā)育均未見(jiàn)明顯異常。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
本品共進(jìn)行了7例腫瘤患者的人體藥代動(dòng)力學(xué)研究，采用美國(guó)R&G Systems公司ELISA藥盒檢測(cè)血藥濃度。其中只有3名男性腫瘤患者，于肌肉注射本品后檢測(cè)到了血藥濃度。結(jié)果顯示，肌肉注射后0.25小時(shí)的血藥濃度均為0，兩例病人注射后1小時(shí)可看到峰濃度，但都很低（分別為18.33pg/ml和24.39pg/ml），另一例受試者則只有在注射后1-3小時(shí)三個(gè)時(shí)間點(diǎn)可檢測(cè)到，最高濃度為2.53pg/ml。有關(guān)本品的藥代動(dòng)力學(xué)特征尚有待進(jìn)一步的研究。
【臨床研究】
國(guó)外曾進(jìn)行了天然TNF的臨床研究，研究結(jié)果表明天然TNFα全身給藥可產(chǎn)生低血壓、寒戰(zhàn)、心動(dòng)過(guò)速等不良反應(yīng)，令患者難以耐受，限制了其臨床治療的用藥劑量，因此全身給藥的天然TNFα尚未在任何一國(guó)上市。近年來(lái)國(guó)際上有關(guān)TNF的臨床研究主要集中在采用局部給藥方式（如肢體灌注、腔內(nèi)灌注、瘤體局部注射等），且與化療藥或其它細(xì)胞因子類藥物合用，探索對(duì)于某些難治性腫瘤的治療作用。關(guān)于改構(gòu)TNF的臨床研究，國(guó)外鮮有報(bào)道。
由華西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨術(shù)藥理基地作為臨床研究負(fù)責(zé)單位組織進(jìn)行的有229名受試者參加的本品II期臨床研究，考察了本品與化療聯(lián)合應(yīng)用對(duì)多種惡性腫瘤的的差異，并觀察了單用本品對(duì)多種腫瘤的療效和安全性，該臨床研究的目的是篩選可能有效的瘤種，以期對(duì)III期臨床研究提供適應(yīng)癥選擇的依據(jù)。試驗(yàn)中有95例患者接受本品與化療的聯(lián)合應(yīng)用，95例患者接受了單純化療，39便患者接受了單純本品的治療。結(jié)果顯示，單獨(dú)應(yīng)用本品表現(xiàn)出有一定療效的瘤種有消化道腫瘤和頭頸部腫瘤；在與化療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，僅在肺癌表現(xiàn)出右能優(yōu)于單獨(dú)化療的療效。
相同臨床基地組織進(jìn)行的III期臨床研究，主要針對(duì)非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行了與化療聯(lián)合應(yīng)用的臨床研究。該研究共完成了121例，其中試驗(yàn)組90例，對(duì)照組31例。按照初治和復(fù)治進(jìn)行分層，結(jié)果，初治病例42：13例（試驗(yàn)組：對(duì)照組），取得療效病例（CR+PR）試驗(yàn)組22例，對(duì)照組5例，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。復(fù)治病例48：18例，取得療效病例試驗(yàn)組16例，對(duì)照組1例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0474）。結(jié)果初步提示，在復(fù)治的非小細(xì)胞肺癌患者，化療時(shí)聯(lián)合應(yīng)用本品，可能對(duì)患者帶來(lái)一些益處；但由于臨床研究病例數(shù)較少，其復(fù)治病例既往治療情況復(fù)雜，未觀察病人生存率等指標(biāo)，因此尚無(wú)法對(duì)這種益處給予確切的結(jié)論。III期臨床研究中，還針對(duì)消化道腫瘤、頭頸部腫瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤、黑色素瘤、淋巴瘤等進(jìn)行了療效觀察，目前的結(jié)果尚不能提示本品與化療聯(lián)合使用可給上述瘤種患者帶來(lái)益處。
本品的I、II、III期臨床研究中，共有超過(guò)450例受試者接受了本品的治療，試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為發(fā)熱、感冒樣癥狀、注射局部疼痛、局部紅腫硬結(jié)、骨肌肉疼痛，發(fā)生率在80%左右。試驗(yàn)中共有6例受試者因不良反應(yīng)退出研究（4例為發(fā)熱，2例為化療所致的嚴(yán)重骨髓抑制和阿霉素所致心臟毒性）。
【適應(yīng)癥】本品與CAP化療方案聯(lián)合試用于經(jīng)其他方法治療無(wú)效或復(fù)發(fā)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。
【用法用量】?jī)H可與CAP化療方案使用。每支用2ml注射用水溶解，肌肉注射，每次400萬(wàn)U/M2，第1-7天及第11-17天每天用藥一次，21天為一個(gè)療程，可試用兩個(gè)療程。如無(wú)較明顯效果，建議停止繼續(xù)使用。
【不良反應(yīng)】
在本品的臨床研究中，先后共有約450例受試者接受了本品的治療，試驗(yàn)中，本品短療程應(yīng)用的近期不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為發(fā)熱、感冒樣癥狀，注射局部疼痛、局部紅腫硬結(jié)、骨肌肉疼痛，發(fā)生率在80%左右。4例受試者因發(fā)熱不能耐受而中止治療。出現(xiàn)上述不良反應(yīng)時(shí)，可采取相應(yīng)的對(duì)癥治療措施。
天然腫瘤壞死因子為多效應(yīng)細(xì)胞因子（見(jiàn)上述藥理作用），改構(gòu)后其性質(zhì)和特點(diǎn)又可能會(huì)發(fā)生較復(fù)雜的變化，由此可能對(duì)造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)等產(chǎn)生不良反應(yīng)和長(zhǎng)期后續(xù)效應(yīng)，特別對(duì)某些腫瘤可能具有有潛在的促進(jìn)作用，發(fā)及發(fā)生與自身免疫性相關(guān)的疾病等，因此對(duì)本品可能發(fā)生的遠(yuǎn)期和潛在不良反應(yīng)需給予密切關(guān)注。
【禁忌癥】
1、 對(duì)本品所含成分為敏者禁用。
2、 患有其他嚴(yán)重疾患不能耐受本品不良反應(yīng)者禁用。
【注意事項(xiàng)】
1、 鑒于天然TNF對(duì)不同腫瘤細(xì)胞的作用不同（對(duì)于部分腫瘤細(xì)胞具有促進(jìn)生長(zhǎng)的作用），而本品與天然TNF具有結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能相似性，所以為保證本品治療效果及避免不奶后果（加速腫瘤進(jìn)展），必須在述適應(yīng)癥范圍內(nèi)謹(jǐn)慎應(yīng)用本品，不得隨意擴(kuò)大適應(yīng)癥。
2、 本品必須在三甲醫(yī)院內(nèi)并在有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師指導(dǎo)下使用。
3、 過(guò)敏體質(zhì)，特別是對(duì)肽類藥品或生物制品有過(guò)敏史者慎用。
4、 由于本品的某些潛在不良反應(yīng)尚無(wú)試驗(yàn)資料加以證實(shí)或排除，因此，在使用本品期間，應(yīng)密切觀察肝腎功能、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)的變化，如發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)及時(shí)停藥。
5、 藥瓶如有裂縫、破損者不能使用。藥品溶解后應(yīng)為透明液體，如有混濁、沉淀和不溶物等現(xiàn)象，則不能使用，藥品溶解后應(yīng)一次用完，不可多次使用。
【孕婦哺乳期限婦女】
動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示，本品可使孕婦期大鼠的體重增長(zhǎng)緩慢，但對(duì)胎鼠的成活率、體重和骨骼發(fā)育無(wú)明顯影響。
由于缺乏本品在孕婦和哺乳期婦女使用的經(jīng)驗(yàn)，因此除非在病情特別需要時(shí)，應(yīng)避免使用
【兒童用藥】由于缺乏本品在兒童使用的經(jīng)驗(yàn)，因此除非在病情特別需要時(shí)，應(yīng)避免使用。
【老年患者】
由于老年患者肝腎功能有所減退，而本品的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)尚不明確，同時(shí)目前尚缺乏本品在老年患者使用的經(jīng)驗(yàn)，因此，老年患者應(yīng)慎用。
【藥物相互作用】尚不明確。
【規(guī)格】500萬(wàn)IU/瓶
【貯藏】2-8℃避光保存
【包裝】2ml西林瓶裝 1瓶/盒
【有效期】暫定2年
【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字S20030065
【生產(chǎn)企業(yè)】上海賽達(dá)生物藥業(yè)有限公司
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