營(yíng)養(yǎng)學(xué)/維生素D

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5.3.1　結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

維生素D（VD）是環(huán)戊烷多氫菲類化合物，可由維生素D原（ProvitaminD）經(jīng)紫外線270~300nm激活形成。動(dòng)物皮下7-脫氫膽固醇，酵母細(xì)胞中的麥角固醇都是維生素D原，經(jīng)紫外線激活分別轉(zhuǎn)化為維生素D₃及維生素D₂量少，但人工照射者多為此型（圖5-6）。維生素D的最大吸收峰為265nm，比較穩(wěn)定，溶解于有機(jī)溶媒中，光與酸促進(jìn)異構(gòu)作用，應(yīng)儲(chǔ)存在氮?dú)?、無(wú)光與無(wú)酸的冷環(huán)境中，油溶液加抗氧化劑后穩(wěn)定，水溶液由于有溶解的氧不穩(wěn)定。雙鍵系統(tǒng)還原也可損失其生物效用。

麥解固醇及7-脫氫基膽固醇在紫外線作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素D

圖5-6 麥解固醇及7-脫氫基膽固醇在紫外線作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素D₂及維生素D₃

5.3.2　代謝

從食物中得來(lái)的維生素D，與脂肪一起吸收，吸收部位主要在空腸與回腸。膽汁幫助其吸收。脂肪吸收受干擾時(shí)，如慢性胰腺炎、脂肪痢及膽道阻塞都會(huì)影響他的吸收。吸收的維生素D與乳糜微粒相結(jié)合，由淋巴系統(tǒng)運(yùn)輸，但也可與維生素D運(yùn)輸蛋白（α-球蛋白部分）相結(jié)合在血漿中運(yùn)輸。有些與β-脂蛋白相結(jié)合，口服維生素D與乳糜微粒結(jié)合，比從皮膚中來(lái)的與蛋白結(jié)合者易于分解。

當(dāng)維生素D運(yùn)到肝臟中，在微粒體中經(jīng)單氧酶系統(tǒng)作用，將其25位羥基化形成25（OH）D(25-hydroxy vitamin D₃)(圖5-7)，肝外的其他組織也可吸取維生素D及25-（OH）D₃，因此組織中維生素D及25（OH）D₃及其總量比血漿中多，如果靶組織需要，可將其釋放出來(lái)，他們?cè)?a href="/w/%E8%84%82%E8%82%AA%E7%BB%84%E7%BB%87" title="脂肪組織">脂肪組織中最多，釋放速度最慢，當(dāng)體重減輕，脂肪減少時(shí)，他們也可釋放出來(lái)。靜脈注射維生素D，較快的由血漿進(jìn)入到組織中。血漿中25（OH）D₃在注射后1～3天達(dá)到高峰，其濃度可達(dá)到20～40ng.ml^-1,最高可達(dá)80ng.ml^-1。濃度與攝入量有一定的關(guān)系，小于4 ng.ml^-1,臨床上可發(fā)生佝僂病及骨質(zhì)軟化。25（OH）D₃在腎線粒體單氧酶作用下（酶系統(tǒng)包括細(xì)胞色素P₄₅₀、鐵硫蛋白及黃素蛋白），經(jīng)羧基化，轉(zhuǎn)變?yōu)?，25（OH）₂D₃(1,25-dihydroxy vxtamin D),他是維生素D的生物作用形式，現(xiàn)將其作為激素。其作用方式與其他固醇類激素相似。在靶組織中都有其受體，1，25（OH）₂D₃與受體形成復(fù)合物內(nèi)，與細(xì)胞核或染色體相結(jié)合，通過(guò)DNA 轉(zhuǎn)錄作用合成信使RNA（mRNA），并轉(zhuǎn)譯為蛋白質(zhì)，1，25（OH）₂D₃在血漿中由分子量為52，00的蛋白質(zhì)輸送至靶組織（如小腸、骨、腎等），在這些組織中既有1，25（OH）₂D₃的受體，又有需要VD的鈣結(jié)合蛋白（Calcium binding Protein,CaBP）,說(shuō)明1，25（OH）₂D₃的影響。最近，報(bào)道胰臟內(nèi)有1，25（OH）₂D₃及CaBP，二者均存在于分泌胰島素的β細(xì)胞內(nèi)，在維生素D空竭情況下，可以阻止胰島素的分泌，也有人證明1，25（OH）₂D₃對(duì)于干細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化有關(guān)。

（OH）D3及1a；25（OH）2D3的結(jié)構(gòu)式

圖5-7 25-（OH）D₃及1a；25（OH）₂D₃的結(jié)構(gòu)式

在腎中1位羧基化酶與24位羧基化酶相抑制，為血鈣水平所控制。在正常血鈣濃度下（9.5mg%）腎中1α羧基化酶與24位羧基化酶都有活力，所以既能合成1，25（OH）₂D₃也能合成24，25（OH）₂D₃，血清鈣低時(shí)，刺激1位羧基化酶，鈣多時(shí)抑制此酶。由此以調(diào)節(jié)1，25（OH）₂D₃合成之量。1，25（OH）₂D₃合成量多，24，25（OH）₂D₃合成量少，除血鈣外，尚有其他因素影響1，25（OH）₂D₃如甲狀旁腺素（Parthormone,PTH）、降鈣素（Calcitonin,CT）、催乳激素都可使其增多。腎為2個(gè)羧基化的主要組織，但在體外試驗(yàn)已證明骨、胎盤(pán)、腸及蛋黃均有此功能。

1，25（OH）₂D₃的分解代謝與24，25（OH）₂D₃的途徑相類似。24位羧基化后可進(jìn)一步氧化成24位氧絡(luò)物，然后23位羧基化，側(cè)鏈分裂。26-C，27-C可氧化CO₂水溶性代謝物有維生素D₃-23羧酸(Calcitroic acid)，也可產(chǎn)生內(nèi)酯及酸酯，維生素D的分解代謝主要場(chǎng)所在肝內(nèi)，并將其代謝物排入到膽汁中，口服維生素D比從皮膚中得來(lái)的易于分解。25（OH）₂D₃及1，25（OH）₂D₃也可以葡糖苷酸形式通過(guò)膽肝形成肝腸循環(huán)或從大便中排出?？诜?a href="/w/%E7%94%9F%E7%90%86" title="生理" class="mw-redirect">生理劑量48h后，30%的劑量從大便中排出，僅2-～4%從尿中排出。

5.3.3　生理功用

（1）維持血清鈣磷濃度的穩(wěn)定血鈣濃度低時(shí)，誘導(dǎo)甲狀旁腺素分泌，將其釋放至腎及骨細(xì)胞。在腎中PTH除刺激1位羧化酶與抑制24位羧基化酶外，還促使磷從尿中排出，鈣在腎小管中再吸收。在骨中PTH與1，25（OH）₂D₃協(xié)同作用，將鈣從骨中動(dòng)員出來(lái)。在小腸中1，25（OH）₂D₃促進(jìn)鈣的吸收。從這三條途徑使血鈣恢復(fù)到正常水平，又反饋控制PTH的分泌及1，25（OH）₂D₃的合成。在血鈣高時(shí)刺激甲狀腺C細(xì)胞，產(chǎn)生降鈣素，阻止鈣從骨中動(dòng)員出來(lái)，并促使鈣及磷從尿中排出。小腸吸收磷為主動(dòng)吸收，需要能量，鈉、葡萄糖、1，25（OH）₂D₃及血清磷低時(shí)（8mg%以下），刺激1，25（OH）₂D₃的合成，促進(jìn)小腸對(duì)鈣、磷的吸收。由于PTH不參加反應(yīng)，所以鈣從尿中排出而磷不排出，從而使血鈣略有上升，而磷上升較多，使血磷恢復(fù)正常值。

（2）促進(jìn)懷孕及哺乳期輸送鈣到子體 1位羧基化酶除受血清中鈣磷濃度及膳食中鈣磷供給量的影響外，還受激素的影響，停經(jīng)后的婦女1，25（OH）₂D₃濃度減低，易有骨質(zhì)軟化等癥狀。

在懷孕期間1，25（OH）₂D₃血漿濃度上升，哺乳期繼續(xù)上升，斷乳后母體逐漸恢復(fù)到正常水平。24，25（OH）₂D₃之水平與之相反，懷孕期下降，斷乳后恢復(fù)到正常。胎盤(pán)也有1位羧基化酶，在懷孕期間無(wú)腎動(dòng)物也能合成1，25（OH）₂D₃。乳腺也是1，25（OH）₂D₃的靶組織，對(duì)乳中鈣的水平直接關(guān)系，懷孕及哺乳期間母親可從自身的骨中將鈣輸出以維持胎兒嬰兒正常生長(zhǎng)，維生素D供應(yīng)充足者，在斷乳后，又可重新獲得鈣，維生素D缺乏者，這種恢復(fù)能力較差。

（3）1，25（OH）₂D₃作用機(jī)理 1，25（OH）₂D₃對(duì)小腸作用為誘導(dǎo)合成CaBP.1，25（OH）₂D₃與小腸細(xì)胞的受體形成復(fù)合體進(jìn)入細(xì)胞核染色體上，促使CaBP的信使RNA(mRNA)的合成，此mRNA在胞漿內(nèi)轉(zhuǎn)錄為CaBP。這種蛋白促使鈣離子通過(guò)微絨毛刷狀緣（microvillus brush border），積累于腸細(xì)胞的線粒體或其他部位。通過(guò)Na⁺將Ca²⁺擠出基底-外側(cè)膜外(basal-lataaral mebrace)。1，25（OH）₂D₃對(duì)腎小管Ca²⁺的再吸收作用與在小腸中是一樣的。1，25（OH）₂D₃也可以在低血漿鈣及膳食中鈣缺乏時(shí)，將鈣從骨中動(dòng)員出來(lái)，但在骨中未發(fā)現(xiàn)有CaBP,1，24,25（OH）₂D₃可以促進(jìn)小腸吸收鈣，但不能從骨中將鈣動(dòng)員出來(lái)，所以1，25（OH）₂D₃對(duì)骨的作用機(jī)理與對(duì)小腸者是不同的，但目前還不清楚。

骨的礦物化作用的機(jī)理尚未闡明，補(bǔ)充1，25（OH）₂D₃給缺乏維生素D的動(dòng)物及人體，都不能有助于骨中礦物質(zhì)的沉積。動(dòng)物體內(nèi)雖然分離出許多維生素D代謝產(chǎn)物但迄今尚未找出對(duì)骨的礦物化有明顯作用者。在現(xiàn)階段中只了解到維生素D促進(jìn)鈣磷的吸收，又可將鈣磷從骨中動(dòng)員出來(lái)，使血漿鈣、磷達(dá)到正常值，促使骨的礦物化，并不斷更新。

5.4.3　需要量

（1）維生素D的營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)血清中堿性磷酸酶增加比維生素D缺乏的臨床癥狀出現(xiàn)要早一些，他的增加幅度也與維生素D缺乏的程序有關(guān)，但是他是非特異性的（表5-7）。血清中Ca與P的乘積（mg%）,正常值為36～40。佝僂病及骨質(zhì)軟化患者的乘積在30以下。

表5-7 正常人及病人血清堿性磷酸酶、鈣、磷濃度

	血清堿性磷酸酶(布氏單位.ml^-1 (國(guó)際單位umol.mm^-1.L^-1)		血清Ca(mg%)	血清P（mg%）
正常嬰兒	5～15	26～80	10	5 ~ 8
正常成人	3～5	16～26	10	3～4.5
佝僂病人	>20	>115	8～9	3
骨質(zhì)軟化病人	15	80	9	2～3
甲狀旁腺素過(guò)多	4～20	20～120	12～16	2～8
骨質(zhì)疏松	2	10	10～12	4～5
變形性骨炎（Paget's）	50	268	10	4
成骨細(xì)胞瘤	30	160	10	4

靜脈注射1mg維生素D后,測(cè)定其血清磷值,隔5天后再測(cè)定饑餓時(shí)血清磷值,若其值增加,則可為維生素D缺乏的指標(biāo)?？诜?a href="/index.php?title=%E7%A3%B7%E9%85%B8%E9%92%A0%E7%9B%90&action=edit&redlink=1" class="new" title="磷酸鈉鹽（尚未撰寫(xiě)）" rel="nofollow">磷酸鈉鹽24h后，血漿Ca值減低。腕部骨骺部增大也是一個(gè)簡(jiǎn)單診斷佝僂病的方法。

現(xiàn)在用同位素蛋白結(jié)合方法測(cè)定25-(OH)D₃，或1，25（OH）D₃，正常人血中25-(OH)D₃濃度為15.2±5.6ng.ml^-1，若小于4ng.ml^-1，臨床上易有佝僂病及骨質(zhì)軟化。1，25（OH）D₃血漿正常。水平為3～6ng.ml^-1，但由于這方面工作不多，其正常低限與最理想水平尚未確定。

（2）維生素D需要量由于日光照射皮膚可產(chǎn)生維生素D，從外界應(yīng)予補(bǔ)充量受日光照射的影響，宇身航員未得到日光照射1～3個(gè)月久，每天給以維生素D或25（OH）D₃10ug可以維持血漿25（OH）D₃的正常水平。從出生到青春期供應(yīng)量為10ug（400IU）孕婦乳母10ug。在整個(gè)生命過(guò)程中，鈣磷進(jìn)行動(dòng)態(tài)平衡，骨骼不斷進(jìn)行重建，成人也需要一定量的維生素D約為5ug。

5.3.5　來(lái)源

魚(yú)肝油、牛奶、蛋黃等動(dòng)物性食品中有維生素D₃，蕈及麥角中維生素D₂，皮膚中7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射變?yōu)榫S生素D₃前體（Previtamin D₃），然后在一定溫度下異構(gòu)為維生素D₃，這一過(guò)程比較緩慢，37℃時(shí)維生素D₃可達(dá)80%，溫度低時(shí)轉(zhuǎn)換率小些。皮膚中維生素D₃與前體仍繼續(xù)異構(gòu)為維生素D₃為機(jī)體所利用。因其轉(zhuǎn)變過(guò)程緩慢，不致產(chǎn)生毒性，血漿25（OH）維生素D₃不超過(guò)80%，溫度低時(shí)轉(zhuǎn)換率小些。皮膚中維生素D₃與前體呈一定的平衡。血漿中有維生素D₃結(jié)合蛋白，可將維生素D₃從皮膚中帶到血流中，這種蛋白不與前體結(jié)合。為了獲得新的平衡，前體不斷地變成維生素D₃。停止照射后，皮膚中儲(chǔ)存的前體仍繼續(xù)異構(gòu)為維生素D₃為機(jī)體所利用。因其轉(zhuǎn)變過(guò)程緩慢，不致產(chǎn)生毒性，血漿25（OH）維生素D₃不超過(guò)80ng.ml^-1，攝取大劑量者可上升到400 ng.ml^-1，易產(chǎn)生毒性。

5.3.6　臨床應(yīng)用及大劑量的毒性

維生素D除防治維生素D₃缺乏病外1，25（OH）₂D₃可防治下列病癥：①腎性骨病，腎功能不全缺少1位羥基化酶，體內(nèi)不能合成1，25（OH）₂D₃必須從體外攝?。虎陔y治療抗維生素D₃佝僂病，由于遺傳因素，磷從腎排出過(guò)多；③甲狀旁腺素缺少癥，患者不能在低血漿Ca時(shí)產(chǎn)生1，25（OH）₂D₃；④抗維生素D的佝僂病，維生素D供應(yīng)正常但仍有佝僂病，由于代謝上的缺陷，不能1位羧基化；⑤癲癇病人使用苯巴比妥可能導(dǎo)致骨病。也可用25（OH）₂D₃的生理劑量為1μg/天。此劑量也可作為治療劑量。

維生素D中毒劑量與生理劑量相差不多，嬰兒服用50μg（200IU）或更少一些可以導(dǎo)致血鈣過(guò)多，腎功能不全。成人中毒劑量個(gè)體差異較大，有人口服2000IU中毒現(xiàn)象，口服5000IU者易中毒，口服量不能超過(guò)800IU。用維生素D治療時(shí)，要檢查血鈣水平，如血鈣正常不致中毒，輕度中毒有嘔吐，食欲不振等現(xiàn)象，重者可致死亡。維生素D毒性可由于血流中25（OH）₂D₃水平高代替1，25（OH）₂D₃與蛋白受體結(jié)合，因此1，25（OH）₂D₃不能進(jìn)入細(xì)胞，也不能起控制鈣的吸收及動(dòng)員骨鈣的作用，因此血鈣水平高，而使腎、心臟及主動(dòng)脈鈣化，治療維生素D過(guò)多時(shí)可用低鈣膳及動(dòng)員骨鈣的作用，因此血鈣水平高，而使腎、心臟及主動(dòng)脈鈣化，治療維生素D過(guò)多時(shí)可用低鈣膳及糖皮質(zhì)激素以減低血清鈣的水平。

中毒時(shí)尿中排出Ca量過(guò)多比血鈣過(guò)高發(fā)生較早，尿鈣過(guò)高易形成腎結(jié)石。

維生素D及25（OH）D₃可以儲(chǔ)存，維生素D儲(chǔ)存時(shí)間一般為1～4個(gè)月，有的可達(dá)18個(gè)月久。維生素D代謝物也可產(chǎn)生中毒現(xiàn)象，但由于其生物半衰期短，中毒時(shí)間也較短，25（OH）D₃可達(dá)數(shù)周，1，25（OH）₂OH₃僅有數(shù)日。