營養(yǎng)學(xué)/維生素B1缺乏病的病理與病理生理學(xué)
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12.3.1 腳氣病的病理與病理生理學(xué)基礎(chǔ)
由于膳食中硫胺素缺乏等病因引起的腳氣病，有下述的病理特征。
（1）神經(jīng)系統(tǒng)尤其是末梢神經(jīng)受損嚴(yán)重，髓鞘退化及色素沉著。重者神經(jīng)軸被破壞。以坐骨神經(jīng)及其分支受累較為常見，并且出現(xiàn)較早。其他，前臂神經(jīng)等亦可累及。
（2）心血管系統(tǒng)心臟擴(kuò)張肥厚，尤以右側(cè)明顯。心肌水腫，其心肌纖維粗硬。血管充血，但組織結(jié)構(gòu)正常。
（3）組織水腫及漿膜腔積液組織水腫多見于下肢。體腔漿液滲出，可見于心包腔、胸腔及腹腔。
（4）肌肉萎縮出現(xiàn)于受累神經(jīng)支配的肌肉。鏡下可見肌纖維橫紋消失、混濁腫脹及脂肪變性。
前已提及硫胺素在腸道經(jīng)粘膜吸收，通過酶的作用，磷酸化生成TPP，即輔羧化酶。它是丙酮酸氧化脫羧酶系的輔助因子；又是磷酸已糖氧化支路中轉(zhuǎn)羧乙醛酶的輔酶。因此組織中，特別是腦和心肌組織中葡萄糖和丙酮酸代謝必需有硫胺素參加。它的缺乏會(huì)引起腦和心肌組織變性。其機(jī)理是硫胺素缺乏使丙酮酸難于進(jìn)入三羧酸循環(huán)而氧化，多量的丙酮酸滯留于血液中，使周圍小動(dòng)脈擴(kuò)張、阻力降低、靜脈回流量增加，因而使心臟排出量及心臟工作量均增加。乳酸鹽和丙酮酸鹽使心肌對(duì)氧的利用率降低，使其心臟功能逐漸衰竭。硫胺素至少對(duì)分解乙酰膽堿的膽堿酯有抑制作用。乙酰膽堿能增加腸蠕動(dòng)。硫胺素缺乏時(shí)，膽堿酯酶活性增強(qiáng)，分解乙酰膽堿增多，故腸蠕動(dòng)緩慢、腸壁松弛。乙酰膽堿又是神經(jīng)傳導(dǎo)的介質(zhì)，硫胺素缺乏，膽堿酯酶活性增強(qiáng)，分解介質(zhì)多，也會(huì)影響神經(jīng)的傳導(dǎo)。
菸酸在色氨酸合成的過程中，也必需有硫胺素的存在。因此，菸酸和硫胺素缺乏往往是同時(shí)存在的。
成年人根據(jù)不同系統(tǒng)癥狀占優(yōu)勢(shì)的情況，腳氣病可分為神經(jīng)型、心臟型、腦型和濕型。嬰兒腳氣病有其特征，又有嬰兒腳氣病之說。
12.3.2 與硫胺素缺乏有關(guān)的疾病的研究
硫胺素酶及抗硫胺素化合物的研究，使對(duì)硫胺素缺乏病有進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。
硫胺素酶：雖然魚是硫胺素較好的來源，但在吃魚多的泰國，硫胺素的缺乏病是廣泛存在的。其原因是吃魚的方法所致。他們吃魚方法不煮，加上發(fā)酵，結(jié)果由于硫胺素酶作用替換了硫胺素上的噻唑環(huán)的一半，致導(dǎo)硫胺素失去活性。
硫胺素拮抗物曾在硫胺素缺乏實(shí)驗(yàn)中廣泛應(yīng)用。這些拮抗物如圖12-1所示，有吡啶（代噻唑）硫胺素(pyrithiamin) 和羥基硫胺素（oxythiamin）。前者在噻唑環(huán)的位置上有一個(gè)吡啶環(huán)；后者則在吡啶環(huán)上的氨基被羧基所代替。經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，硫胺素缺乏及兩種硫胺素拮抗物對(duì)機(jī)體的影響列于表12-2。
從表12-2可知，吡啶硫胺素能穿透血腦屏障，進(jìn)入腦組織中，使丙酮酸的氧化和脫酶活性降低而使中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷。羧基硫胺素導(dǎo)致缺乏動(dòng)物厭食、心臟損傷，心肌組織脫羧酶活性減弱。吡啶硫胺素的作用是抑制硫胺素形成TPP，特別是腦組織中。然而，羧基硫胺素焦磷酸鹽與TPP競(jìng)爭(zhēng)，而成為酶的抑制劑，它在腦組織中作用小，這是由于它不能越過血腦屏障之故。
用上述兩種拮抗劑做動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明：急性硫胺素缺乏，其變化有神經(jīng)軸突出及髓鞘的改變，伴有三羧酸循環(huán)和五碳糖磷酸鹽通路的變化；然而慢性硫胺素胺素缺乏主要是髓鞘質(zhì)退行性改變，以及僅伴有五碳糖道路的變化。
Barchi推斷“在硫胺素缺乏時(shí)神經(jīng)病學(xué)的缺陷，除已知的硫胺素對(duì)中間代謝作為所需的酶的變化外，正如許多研究者提示的，在易受激動(dòng)的膜的功能上，硫胺素的特殊作用是存在的”。Cooper研究了一種敏感的方法來檢測(cè)用35S標(biāo)記的硫胺素的釋放，其研究顯示出硫胺素在軸膜和雪旺膜上均有存在。他提出TPP可能與轉(zhuǎn)移膜電位的產(chǎn)生有關(guān)系。
表12－2 硫胺素缺乏及硫胺素拮抗物（吡啶硫胺素和羥基硫胺素）對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的影響
| 影響 | 硫胺素缺乏 | 羧基硫胺素 | 吡啶硫胺素 | ||
| 厭食 | ++ | +++ | 0 | ||
| 神經(jīng)系統(tǒng)損傷 | + | 0 | +++ | ||
| 穿透進(jìn)入腦中 | 0 | + | |||
| 心臟擴(kuò)大及心動(dòng)過速 | + | + | 0 | ||
| 腎上腺皮質(zhì)增大 | + | + | 0 | ||
| 血漿可的松增加 | + | + | 0 | ||
| 液體潴留 | + | + | 0 | ||
| 在組織中酶活性減低 | 丙酮酸脫氫酶 | 腦 | + | 0 | +++ |
| 心 | +++ | +++ | ++ | ||
| 肝 | +++ | ++ | ++ | ||
| 2-氧代二酸脫氫酶 | 腦 | 0 | 0 | ++ | |
| 心 | +++ | ++ | + | ||
| 肝 | ++ | 0 | 0 | ||
| 血漿中丙酮酸增加 | + | ++ | + | ||
| 硫胺素磷酸轉(zhuǎn)移酶的抑制 | + | +++ | |||
| 對(duì)焦磷酸的磷酸化作用 | ++ | + | |||
| 焦磷酸鹽與TPP競(jìng)爭(zhēng) | ++ | + | |||
| 組織硫胺素的減少 | ++ | + | ++ | ||
| 尿中硫胺素增加（+）/減少（-） | - | + | +++ | ||
乙醇中毒合并硫胺素缺乏：一品脫啤酒僅供一個(gè)中等勞動(dòng)人的硫胺素需要量的2%，但烈性酒不含硫胺素。慢性乙醇中毒常損傷胃分泌和發(fā)生厭食。經(jīng)口或胃腸外的乙醇給與將減少硫胺素的吸收，以及慢性乙醇中毒還損害小腸對(duì)硫胺素的運(yùn)轉(zhuǎn)機(jī)能。乙醇亦能有損硫胺素的代謝，使肝臟中焦磷酸化酶受抑制和減少TPP的形成。歸納起來可知乙醇中毒合并腳氣病的病因：一是減少硫胺素的攝?。欢菧p少硫胺素從腸道的吸收；三是乙醇中毒產(chǎn)生肝硬變，由于肝硬變減少硫胺素儲(chǔ)存；四是抑制是硫胺素到焦磷酸硫胺素的形成。
丙酮酸脫氫酶缺乏癥（pyruvate decasboxylasedeficiency）：1968年Lonsdale描述一個(gè)兒童有小腦運(yùn)動(dòng)失調(diào)的間歇性發(fā)作及血和尿中乳酸、丙酮酸、丙氨酸的升高。還有人研究了相似的病例，用皮膚成纖維細(xì)胞培養(yǎng)研究丙酮酸氧化，可能是神經(jīng)介質(zhì)乙酰膽堿的合成酮酸的氧化脫羧作用缺乏。研究者提出小腦組織丙酮酸氧化，可能是神經(jīng)介質(zhì)乙酰膽堿的合成上有問題。
亞急性壞死性的腦脊髓病（Sub-acute necrotisingencephalomyelopathy,SNE）：該病與Wernicke腦病相似，其區(qū)別是SNE通常損傷黑質(zhì)制裁及其底螺旋神經(jīng)節(jié)，而不是乳頭體。然而Wernicke腦病則相反。SNE通常開始于2歲前，有衰弱，運(yùn)動(dòng)失調(diào)、視覺障礙、驚厥和周圍神經(jīng)病。血中硫胺素的濃度及在腦組織中TPP的濃度正常的。普通的硫胺素治療是無效的。在腦組織中從二磷酸硫胺素合成為三磷酸硫胺素的ATP磷酸化轉(zhuǎn)移酶受到抑制。大量的硫胺素治療產(chǎn)生暫時(shí)性的治療作用。
支鏈酮尿或稱槭糖尿病（branched chain ketonurineor maplesyrup urine disease）:在1954年Menkes及同事們描述了一個(gè)家庭，前后出生六個(gè)嬰兒中有四個(gè)在第一周死亡。其癥狀有嘔吐、肌肉張力亢進(jìn)以及尿中有奇特的槭糖氣味。支鏈氨基酸（亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸）和它們的酮酸在尿中出現(xiàn)，同時(shí)血中濃度也增高。其尿中的特殊氣味是這些氨基酸的酮酸和它的羧基衍生物所形成的。支鏈氨基酸的酮酸的正常代謝是氧化脫酸，它是需要TPP參加反應(yīng)，這與丙酮酸及α-酮戊二酸脫羧相似。但治療是困難的。
尸檢發(fā)現(xiàn)是髓鞘形成（mylination）有缺陷。在臨床上嬰兒出生時(shí)是正常的，但第一周末有進(jìn)食不良、嘔吐及昏睡。進(jìn)一步有驚厥和肌肉張力增強(qiáng)。治療困難點(diǎn)在于它需要喂養(yǎng)僅含有少量的三種支鏈氨基酸的膳食；這不象苯丙氨酸，它們不能從蛋白質(zhì)水解液中容易地移除。所以制備一種適合的膳食比治療苯丙酮癥更困難。在一些病人中給予很大量的硫胺素（每天100mg）,使酶活性增加到適當(dāng)水平以利于支鏈氨基酸的適當(dāng)?shù)臄z入?？梢酝茰y(cè)這是屬于維生素先天代謝的缺陷。還有一些病人給與硫胺素也是沒有幫助的。
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