細(xì)胞遷移
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細(xì)胞遷移（英文：cell migration，與cell locomotion同義，中文也有譯作細(xì)胞移行、細(xì)胞移動(dòng)或細(xì)胞運(yùn)動(dòng)）指的是細(xì)胞在接收到遷移信號(hào)或感受到某些物質(zhì)的濃度梯度后而產(chǎn)生的移動(dòng)。過程中細(xì)胞不斷重復(fù)著向前方伸出突足，然后牽拉胞體的循環(huán)過程。細(xì)胞骨架和其結(jié)合蛋白是這一過程的物質(zhì)基礎(chǔ)，另外還有多種物質(zhì)對之進(jìn)行精密調(diào)節(jié)。
若以移動(dòng)方式與型態(tài)來比較，細(xì)胞遷移是通過胞體形變進(jìn)行的定向移動(dòng)，這有別于其他﹔如細(xì)胞靠鞭毛與纖毛的運(yùn)動(dòng)、或是細(xì)胞隨血流而發(fā)生的位置變化，而且就移動(dòng)速度來看，相比起后兩者，細(xì)胞遷移要慢得多。舉例而言：成纖維細(xì)胞的移動(dòng)速度為1微米/分，若以精子的平均游動(dòng)速度56.44微米/秒，即3384微米/分來比較，兩者約差距3000倍以上角膜細(xì)胞（Keratocyte）即使比成纖維細(xì)胞快十倍，但是要完成從不來梅到漢堡這93公里的路程仍需要17123年。而且細(xì)胞用力甚輕。成纖維細(xì)胞胞體收縮的力只有2×10-7牛頓，而角膜細(xì)胞的則是2×10-8牛頓（一牛頓約為人用手舉起一雞蛋所用的力）。
但此細(xì)胞遷移“步緩力微”的運(yùn)動(dòng)特性，卻是細(xì)胞覓食、損傷的痊愈、胚胎發(fā)生、免疫、感染和癌癥轉(zhuǎn)移等等生理現(xiàn)象所涉及到的。因此細(xì)胞遷移是目前細(xì)胞生物學(xué)研究的一個(gè)主要方向，科學(xué)家們試圖通過對細(xì)胞遷移的研究，在阻止癌癥轉(zhuǎn)移、植皮等醫(yī)學(xué)應(yīng)用方面取得更大成果。也因?yàn)榧?xì)胞遷移獨(dú)有的運(yùn)動(dòng)特性，成為今生物學(xué)熱門研究方向。
最新研究發(fā)現(xiàn)：Nudel蛋白在細(xì)胞遷移過程中通過Cdc42GAP調(diào)節(jié)Cdc42的活性，從而揭示了一條新的調(diào)節(jié)Cdc42的信號(hào)通路，對于深入了解細(xì)胞遷移的調(diào)節(jié)機(jī)制有重要意義?！ ?/p>
目錄 |
細(xì)胞遷移的研究史
1675年，顯微技術(shù)的先驅(qū)人物安東尼.凡.列文虎克（Antonie van Leeuwenhoek）往英國皇家學(xué)會(huì)寄出一封信，里面描寫了細(xì)菌的運(yùn)動(dòng)。這封信可以說是打開了科學(xué)家對細(xì)胞遷移研究的第一頁。在往后這300多年時(shí)間，人們就一直試圖去理解細(xì)胞遷移過程的細(xì)節(jié)。
而細(xì)胞遷移的關(guān)鍵物質(zhì)—細(xì)胞骨架則要等到20世紀(jì)才被發(fā)現(xiàn)。雖然1939年科學(xué)家阿爾伯特.山特吉爾吉（A. Szent-Gy?rgyi）就已發(fā)現(xiàn)細(xì)胞骨架的成分—肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白，但是因?yàn)?a href="/w/%E7%94%B5%E5%AD%90%E6%98%BE%E5%BE%AE%E9%95%9C" title="電子顯微鏡">電子顯微鏡制作樣本時(shí)需要對樣品進(jìn)行0到4°C的低溫固定，在這樣的溫度下細(xì)胞骨架會(huì)被破壞，即所謂的“解聚”。所以當(dāng)時(shí)認(rèn)為細(xì)胞質(zhì)不過是一“蛋白湯”，各種細(xì)胞器懸浮于細(xì)胞質(zhì)液（Cytosol）中。但在60年代后，人們使用戊二醛常溫固定的方法開始逐漸發(fā)現(xiàn)細(xì)胞骨架?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞骨架在這個(gè)細(xì)胞遷移過程起到承載和支撐的作用。在20世紀(jì)末21世紀(jì)初，科學(xué)家對細(xì)胞遷移復(fù)雜機(jī)理的認(rèn)識(shí)有了非常大的進(jìn)步，對細(xì)胞與基質(zhì)的粘著，非對稱性極化和胞內(nèi)分層運(yùn)動(dòng)都有了進(jìn)一步的了解。但是整個(gè)過程其實(shí)仍未被了解透徹，很多中間過程就是連起作用的物質(zhì)都未明?？茖W(xué)家對其中部分需要進(jìn)行假設(shè)，再進(jìn)一步通過實(shí)驗(yàn)去證實(shí)?！ ?/p>
研究技術(shù)
為了研究某一蛋白質(zhì)在細(xì)胞遷移中所扮演的角色，一般來說科學(xué)家可以將某蛋白的編碼基因進(jìn)行突變，甚至應(yīng)用新近的RNAi現(xiàn)象，或者加入該蛋白質(zhì)的阻斷劑（inhibitor）來抑制某一個(gè)蛋白質(zhì)的表現(xiàn)，并分析此抑制對于細(xì)胞遷移的影響，反而得知被抑制的蛋白質(zhì)與細(xì)胞遷移的作用。
新科技對細(xì)胞遷移研究起到了極大的推動(dòng)作用?？茖W(xué)家通過ECIS技術(shù)（Electric Cell-substrate Impedance Sensing；電子細(xì)胞基質(zhì)阻抗判斷）可以觀察到細(xì)胞在傳統(tǒng)細(xì)胞培養(yǎng)甚至是液體環(huán)境中的移動(dòng)行為。根據(jù)ECIS技術(shù)觀測細(xì)胞電學(xué)參數(shù)的能力，ECIS技術(shù)還可以量化測量腫瘤細(xì)胞遷移過程中細(xì)胞層形態(tài)變化。同樣是在腫瘤研究領(lǐng)域，ATIM（Fluorescence- Assisted Transmigration Invasion and Motility Assay，熒光協(xié)助轉(zhuǎn)移侵入和運(yùn)動(dòng)分析法） 提供了快速定量細(xì)胞侵入（細(xì)胞從一個(gè)區(qū)域進(jìn)入另一區(qū)域）的更好方法，允許檢測大量樣品和不同條件下時(shí)間依賴性侵入。更重要的是，這一系統(tǒng)可以方便地通過在多孔膜上增加胞外基質(zhì)的厚度來監(jiān)測細(xì)胞侵入結(jié)構(gòu)的深度。韓國延世大學(xué)的樸宗哲和樸峰珠則發(fā)展出一套細(xì)胞跟蹤系統(tǒng)。它是由計(jì)算機(jī)輔助的時(shí)間流逝顯示微觀復(fù)制系統(tǒng)，其中有影象形成過程軟件，其程序編制含有自動(dòng)影象分析和自設(shè)計(jì)CO2微小細(xì)胞培育器，它的功能是在一個(gè)倒置顯微鏡平臺(tái)上，對于細(xì)胞遷移進(jìn)行迅速而精確的分析，從而形成對于細(xì)胞的培育。目前已知他們運(yùn)用這一計(jì)算機(jī)輔助系統(tǒng)計(jì)算了外細(xì)胞間質(zhì)（ECMs）覆蓋表面的細(xì)胞遷移過程。
斑馬魚是目前在該領(lǐng)域最常用于研究的生物。細(xì)胞遷移是脊椎動(dòng)物胚胎發(fā)育的核心過程之一。細(xì)胞從原分裂生成的部位移動(dòng)到目的部位就是細(xì)胞的遷移。斑馬魚有著很大的優(yōu)勢，首先是其胚胎能在母體外發(fā)育，速度快，受精24小時(shí)后身體的器官已大部分就位。而且斑馬魚繁殖量大，容易對之進(jìn)行變異。還有其胚胎透明，在高分辨率快進(jìn)攝影技術(shù)的幫助下，人們可以很好的觀察到細(xì)胞遷移的過程，還可以利用綠色熒光蛋白（GFP）可以觀察到細(xì)胞在斑馬魚體內(nèi)的分布情況?！ ?/p>
參與細(xì)胞遷移的分子
細(xì)胞遷移需要內(nèi)外因素的配合。外部的因素指的是細(xì)胞外的信號(hào)分子。內(nèi)部因素則指細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)和執(zhí)行運(yùn)動(dòng)的細(xì)胞骨架和分子馬達(dá)，還有參與粘著斑形成的各種分子（關(guān)于參與形成粘著斑的各種分子請見突出與底質(zhì)的粘著）。細(xì)胞外信號(hào)結(jié)合胞膜受體完成其使命后，需要細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子接力，將運(yùn)動(dòng)信息進(jìn)一步傳給細(xì)胞遷移的執(zhí)行單位——細(xì)胞骨架和分子馬達(dá)。種類繁多的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子會(huì)相互作用，影響后述這兩種分子的分布，結(jié)構(gòu)和活性，達(dá)到精細(xì)調(diào)整細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的目的?！ ?/p>
信號(hào)分子
細(xì)胞外
在一定條件下，細(xì)胞外的化學(xué)信號(hào)能引發(fā)細(xì)胞的定向移動(dòng)。這些信號(hào)有些時(shí)候是底質(zhì)表面上一些難溶物質(zhì)，有些時(shí)候則是可溶物質(zhì)。信號(hào)分子有很多，可以是肽，代謝產(chǎn)物，細(xì)胞壁或是細(xì)胞膜的殘片，但是作用方式卻是一樣的，就是與細(xì)胞膜表面上的受體結(jié)合，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，完成一系列的反應(yīng)，去激活或抑制肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白的活性，最終改變細(xì)胞骨架的狀態(tài)?？扇芪镔|(zhì)通常不是均勻溶解在溶劑中，而是靠近源的區(qū)域濃度高，遠(yuǎn)離源的區(qū)域濃度低，形成所謂的“濃度梯度”。細(xì)胞膜上的受體可感受到那些被稱為化學(xué)趨向吸引物（chemotactic attractant），并且逆著它們的濃度梯度去追根尋源。某些信號(hào)分子甚至?xí)绊懠?xì)胞移行的速度，這些信號(hào)分子則被稱為化學(xué)趨向劑（chemokinetic agent）。細(xì)胞這種因化學(xué)分子改變自己移動(dòng)的行為，被稱為化學(xué)趨向性。例如盤基網(wǎng)柄菌（Dictyostelium discoideum）會(huì)逆著cAMP濃度梯度的運(yùn)動(dòng)。白血球也會(huì)受到一些細(xì)菌分泌的三肽化學(xué)物質(zhì)f-Met-Leu-Phe（N-甲酰蛋-亮-苯丙氨酸）吸引而往細(xì)菌移動(dòng)，發(fā)揮其免疫功能。而在胚胎發(fā)生中的神經(jīng)嵴細(xì)胞則并非靠濃度梯度，而是路標(biāo)物質(zhì)識(shí)別其去向（請見下文“路標(biāo)信號(hào)”一節(jié)）。
但是細(xì)胞外基質(zhì)中也存在著一些蛋白，如硫酸軟骨蛋白多糖（chondroitin sulfate proteoglycan）會(huì)與神經(jīng)細(xì)胞的粘著蛋白起作用，對細(xì)胞遷移形成阻滯。它會(huì)抑制脊髓損傷患者神經(jīng)損傷區(qū)域新突觸的相連與再生。
細(xì)胞內(nèi)
胞外信號(hào)種類繁多，但是當(dāng)它們與細(xì)胞膜上受體結(jié)合之后，細(xì)胞內(nèi)起作用的途徑卻只有有限的幾種。而與細(xì)胞遷移有關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)過程如下：信號(hào)分子結(jié)合到膜上受體，或者是激活與受體偶聯(lián)的蛋白質(zhì)—大G蛋白，或者先是激活受體酪氨酸激酶，再激活下游的小G蛋白R(shí)as。G蛋白是一個(gè)很大的家族，包括Rho，Rac，Ras等小家族，它們在細(xì)胞中扮演著信號(hào)傳導(dǎo)開關(guān)的角色。當(dāng)它們與GDP結(jié)合時(shí)，呈現(xiàn)失活狀態(tài)。在鳥嘌呤交換因子（英文：Guanin exchange factor，簡稱GEF）的幫助下，G蛋白脫離GDP并與GTP結(jié)合，進(jìn)入激活狀態(tài)。G蛋白的GTP會(huì)被GTP酶激活蛋白（英文GTPase-activating proteins，簡稱GAP）水解，并釋放出其中的能量，讓G蛋白行使其功能。就是說，G蛋白通過這一GTP/GDP循環(huán)在激活/失活狀態(tài)中回旋，傳遞信號(hào)。當(dāng)G蛋白被激活后，它下游的多種分子會(huì)被激活。從插圖2中可見，這些下游分子本身會(huì)形成網(wǎng)絡(luò)，相互制約，或者是相輔相成。它們調(diào)控著細(xì)胞遷移中各個(gè)方面。它們作用的詳細(xì)情況請見文章中的相應(yīng)章節(jié)。
而致癌物質(zhì)也可以通過這些信號(hào)傳導(dǎo)通路發(fā)揮其負(fù)面作用，如強(qiáng)烈致癌物質(zhì)佛波酯（Phorbol ester）。佛波酯會(huì)不可逆地激活細(xì)胞的RasGRP3/4，以激活Ras，Ras會(huì)再激活蛋白激酶C（Protein kinase C，PKC）。后者是調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂和分化的酶。它被佛波酯不正常的激活，有可能對癌癥的產(chǎn)生起促進(jìn)作用。研究還發(fā)現(xiàn)，佛波酯對黑素瘤（melanoma）細(xì)胞轉(zhuǎn)移到肺部有促進(jìn)作用。而細(xì)菌者，如志賀氏菌會(huì)在宿主胞膜上打洞，向細(xì)胞質(zhì)注入效應(yīng)蛋白質(zhì)，激活宿主Rac和Cdc42，調(diào)整細(xì)胞的微絲網(wǎng)絡(luò)，以使自己順利進(jìn)入宿主內(nèi)。
細(xì)胞骨架
細(xì)胞骨架的定義分為狹義和廣義兩種，前者是微絲，微管和中間纖維的總稱，它們存在于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，又被稱為“胞質(zhì)骨架”。后者還包括細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix），核骨架（nucleoskeleton）和核纖層（nuclear lamina）。細(xì)胞骨架是細(xì)胞內(nèi)運(yùn)動(dòng)，細(xì)胞器固定，細(xì)胞外型維持，信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞分裂的物質(zhì)基礎(chǔ)之一。
微絲和其結(jié)合蛋白
微絲是由肌動(dòng)蛋白（Actin）組成的直徑約為7nm纖維結(jié)構(gòu)。肌動(dòng)蛋白單體（又被稱為G-Actin，全稱為球狀肌動(dòng)蛋白，Globular Actin，下文簡稱G肌動(dòng)蛋白）為球形，其表面上有一ATP結(jié)合位點(diǎn)。肌動(dòng)蛋白單體一個(gè)接一個(gè)連成一串肌動(dòng)蛋白鏈，兩串這樣的肌動(dòng)蛋白鏈互相纏繞扭曲成一股微絲。這種肌動(dòng)蛋白多聚體又被稱為纖維形肌動(dòng)蛋白（F-Actin，F(xiàn)ibrous Actin）。
微絲能被組裝和去組裝。當(dāng)單體上結(jié)合的是ATP時(shí)，就會(huì)有較高的相互親和力，單體趨向于聚合成多聚體，就是組裝。而當(dāng)ATP水解成ADP后，單體親和力就會(huì)下降，多聚體趨向解聚，即是去組裝。高ATP濃度有利于微絲的組裝。所以當(dāng)將細(xì)胞質(zhì)放入富含ATP的溶液時(shí)，細(xì)胞質(zhì)會(huì)因?yàn)槲⒔z的大量組裝迅速凝固成膠。而微絲的兩端組裝速度并不一樣?？斓囊欢耍?極）比慢的一端（-極）快上5到10倍。當(dāng)ATP濃度達(dá)一定臨界值時(shí)，可以觀察到+極組裝而-極同時(shí)去組裝的現(xiàn)象，被命為“踏車”。
微絲的組裝和去組裝受到細(xì)胞質(zhì)內(nèi)多種蛋白的調(diào)節(jié)，這些蛋白能結(jié)合到微絲上，影響其組裝去組裝速度，被稱之為微絲結(jié)合蛋白（association protein）。
微絲的組裝先需要“核化”（nucleation），即幾個(gè)單體首先聚合，其它單體再與之結(jié)合成更大的多聚體。Arp復(fù)合體（Arp：Actin related-protein）是一種能與肌動(dòng)蛋白結(jié)合的蛋白，它起到模板的作用，促進(jìn)肌動(dòng)蛋白的多聚化。Arp復(fù)合體由Arp2，Arp3和其它5種蛋白構(gòu)成，也寫成Arp2/3復(fù)合體。
封閉蛋白（end-blocking protein）則是微絲兩端的“帽子”。當(dāng)這種蛋白結(jié)合到微絲上時(shí)，微絲的組裝和去組裝就會(huì)停止。這對一些長度固定的蛋白來說很重要，如細(xì)肌絲。
而前纖維蛋白（Profilin，或譯G肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白）則是促進(jìn)多聚的，相應(yīng)地促解聚的蛋白則有絲切蛋白（Cofilin）。纖絲切割蛋白（filament severing protein），如溶膠蛋白（Gelsolin），能將微絲從中間切斷。粘著斑蛋白（Vinculin）則能固定微絲到細(xì)胞膜上，形成粘著斑。交聯(lián)蛋白（cross-linking protein）有兩個(gè)以上肌動(dòng)蛋白結(jié)合位點(diǎn)，起到連接微絲的作用，其中，絲束蛋白（fimbrin）幫助微絲結(jié)成束狀，而細(xì)絲蛋白（filamin）則將微絲交聯(lián)成網(wǎng)狀。
微管
微管是另一種具有極性的細(xì)胞骨架。它是由13 條原纖維（protofilament）構(gòu)成的中空管狀結(jié)構(gòu)，直徑22—25nm。每一條原纖維由微管蛋白二聚體線性排列而成。微管蛋白二聚體由結(jié)構(gòu)相似的α和β球蛋白構(gòu)成，兩種亞基均可結(jié)合GTP，α球蛋白結(jié)合的GTP 從不發(fā)生水解或交換，是α球蛋白的固有組成部分，β球白結(jié)合的GTP 可發(fā)生水解，結(jié)合的GDP 可交換為GTP，可見β亞基也是一種 G 蛋白。微管和微絲一樣，具有生長速度較+端和較慢的-端。微管在細(xì)胞內(nèi)起支撐作用。另外它還是兩種運(yùn)載分子：驅(qū)動(dòng)蛋白（Kinesin）和發(fā)動(dòng)蛋白（Dynein），的行走軌道。微管，可能連帶負(fù)在其上的發(fā)動(dòng)蛋白會(huì)發(fā)放信號(hào)促進(jìn)粘著斑的解聚，后者是粘著斑的周轉(zhuǎn)和尾部與底質(zhì)分離過程中重要的一步。
中間纖維（intermediate filaments，IF）直徑10nm 左右，介于微絲和微管之間。與后兩者不同的是中間纖維是最穩(wěn)定的細(xì)胞骨架成分，它主要起支撐作用。中間纖維在細(xì)胞中圍繞著細(xì)胞核分布，成束成網(wǎng)，并擴(kuò)展到細(xì)胞質(zhì)膜，與質(zhì)膜相連結(jié)。中間纖維沒有正負(fù)極性。
角蛋白是中間纖維中的一類，分子量約40～70KD，出現(xiàn)在表皮細(xì)胞中，在人類上皮細(xì)胞中有20 多種不同的角蛋白，分為α 和β 兩類。角蛋白賦予細(xì)胞體一定的剛性。癌細(xì)胞需要對角蛋白進(jìn)行重新分布，以使自身變得柔韌，可以通過基底膜或血管壁上的細(xì)小孔洞。
分子馬達(dá)
分子馬達(dá)（Motorprotein）是一類蛋白質(zhì)，它們的構(gòu)象會(huì)隨著與ATP和ADP的交替結(jié)合而改變， ATP水解的能量轉(zhuǎn)化為機(jī)械能 ，引起馬達(dá)形變，或者是它和與其結(jié)合的分子產(chǎn)生移動(dòng)。就是說，分子馬達(dá)本質(zhì)上是一類ATP酶。例如肌肉中的肌球蛋白（Myosin）會(huì)拉動(dòng)粗肌絲向中板移動(dòng)，引起肌肉收縮。而另外兩種分子馬達(dá)：驅(qū)動(dòng)蛋白（Kinesin）和動(dòng)力蛋白（Dynein），它們能夠承載著分子“貨物”——如質(zhì)膜微粒，甚至是線粒體和溶酶體，在由微管構(gòu)成的軌道上滑行，起到運(yùn)輸?shù)淖饔谩＠珧?qū)動(dòng)蛋白的重鏈則會(huì)運(yùn)輸參與粘著斑解聚過程的信號(hào)物質(zhì)。所以在驅(qū)動(dòng)蛋白的重鏈?zhǔn)艿揭种频那闆r下，粘著斑會(huì)比正常情況下顯得更大。
肌球蛋白是微絲結(jié)合蛋白，最早發(fā)現(xiàn)于肌肉組織，1970年代后逐漸發(fā)現(xiàn)許多非肌細(xì)胞的肌球蛋白。其家族有13個(gè)成員，每個(gè)成員在結(jié)構(gòu)上都分為頭，頸和尾部三個(gè)部分，形似豆芽，而組成上則有輕重兩種鏈。其中的調(diào)節(jié)輕鏈（regulatory light chain）是肌球蛋白接受調(diào)解的位點(diǎn)，就是說，調(diào)節(jié)輕鏈的磷酸化/去磷酸化狀態(tài)影響著肌球蛋白的活性。其中I和II型是研究得最徹底的分子馬達(dá)。一些細(xì)胞具有突變的肌球蛋白，它們能正常伸出偽足，但是卻不能成功移動(dòng)。I型肌球蛋白是單體，II型和V型則是二聚體。趨向微絲的+極運(yùn)動(dòng)。蛋白的頭部能就尾部作屈伸運(yùn)動(dòng)，并在“屈”的時(shí)候拉動(dòng)微絲相對向后運(yùn)動(dòng)。肌球蛋白除了參與肌肉收縮外，還被認(rèn)為是細(xì)胞遷移所需的重要分子之一。肌球蛋白非常可能參與了“前進(jìn)的四個(gè)步驟”里面胞體收縮一步。另外，在細(xì)胞突出一端也可觀察到肌球蛋白，它可能是幫助運(yùn)輸粘著所需要的蛋白質(zhì)，提高粘著效率。
過程簡述
細(xì)胞遷移的過程可以用右圖闡明。細(xì)胞遷移是一系列生理程序的集合，接收到外界信號(hào)后（關(guān)于外界信號(hào)作用于細(xì)胞的過程，請見運(yùn)動(dòng)方向的確定和極化），細(xì)胞內(nèi)每一個(gè)階段都要相應(yīng)的蛋白質(zhì)在適當(dāng)?shù)奈恢帽患せ?。這一連串的蛋白質(zhì)的活化并不是同時(shí)平行進(jìn)行，而是有先后順序的。處于懸浮狀態(tài)的成纖維細(xì)胞，會(huì)處于一種所謂閑逛（random walk）狀態(tài)，或者被稱之為處于各向同性伸展期（Isotropic spreading phase），它在不斷伸出偽足后又不斷將之收回，可能是要在就近一探其究竟。細(xì)胞或者是靠外界信號(hào)物質(zhì)濃度梯度（請見化學(xué)趨向性），或是利用某些特定分子作為路標(biāo)信號(hào)，確定前進(jìn)的方向。細(xì)胞內(nèi)部的分子會(huì)因應(yīng)需要發(fā)生變化，一些蛋白質(zhì)和離子會(huì)重新排列，顯示出不均勻分布，就是出現(xiàn)了所謂的極性，而這個(gè)過程請見極化。
值得一提的是，細(xì)胞在前進(jìn)的過程中，可以不斷改變其前進(jìn)的方向。在顯微鏡下觀察大腸桿菌（Escherichia coli）尋找食物時(shí)的運(yùn)動(dòng)，可見細(xì)胞先向前直線移動(dòng)一段時(shí)間，然后會(huì)停下來并且調(diào)整一下方向，然后又再作直線移動(dòng)。如此不斷反復(fù)?？梢娂?xì)胞內(nèi)調(diào)控能力的有效和精確。
細(xì)胞極化后，細(xì)胞的前端會(huì)伸出極狀足（請見細(xì)胞前端突出）。極狀足伸出后，會(huì)與細(xì)胞前方的底質(zhì)附著；粘著處會(huì)形成一種固定結(jié)構(gòu)，名曰粘著斑（請見突出與底質(zhì)的粘著）。此時(shí)，胞體主體會(huì)被牽拉向前（請見細(xì)胞體前移）；最后細(xì)胞的后端與底質(zhì)剝離（請見牽引尾部往前）。這樣前進(jìn)的4個(gè)步驟完成，并準(zhǔn)備下一次循環(huán)。
不同的細(xì)胞，它們直線運(yùn)動(dòng)的速度和持續(xù)的時(shí)間是不同的。使用分子干擾技術(shù)可以很好的研究這兩者。一般來說，細(xì)胞直線前進(jìn)速度越慢，其保持直線運(yùn)動(dòng)的時(shí)間就越長，例外是魚的上皮細(xì)胞，它能夠在快速遷移的同時(shí)，顯示出長時(shí)間保持直線運(yùn)動(dòng)的能力?！ ?/p>
過程詳細(xì)機(jī)制
運(yùn)動(dòng)方向的確定和極化
細(xì)胞要“有效”的運(yùn)動(dòng)，首先要確定哪里是“前方”，否則會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞體兩部分同時(shí)向相反方向運(yùn)動(dòng)的情況（這在一些神經(jīng)系統(tǒng)不發(fā)達(dá)的無脊椎動(dòng)物中是可以見到的）。而這個(gè)確定方向的過程，其實(shí)是細(xì)胞內(nèi)與運(yùn)動(dòng)有關(guān)的物質(zhì)，如鈣離子，肌球蛋白，和各類細(xì)胞骨架物質(zhì)的濃度重新分布的過程，因此細(xì)胞顯出“極性”，這個(gè)重新分布的過程也因而被稱為細(xì)胞“極化”（Polarization）。細(xì)胞可以靠其表面的受體順著誘餌的濃度“嗅”到其發(fā)放的源頭，或者“感受到”底質(zhì)上的“路標(biāo)”而確定自身去向，前者被稱為細(xì)胞的化學(xué)趨向性。這兩種機(jī)制好比一個(gè)人或者是順著樓梯行進(jìn)或是依著路標(biāo)的指示駕駛一樣。
化學(xué)趨向性
細(xì)胞的化學(xué)趨向性是指細(xì)胞具有沿著外界某一物質(zhì)的濃度朝向或是背離發(fā)放源運(yùn)動(dòng)，甚至形變的能力，這是一種基本的細(xì)胞反應(yīng)。例如黏菌盤基網(wǎng)柄菌（Dictyostelium discoideum）會(huì)憑這種能力去尋找外界的養(yǎng)料，哺乳類動(dòng)物細(xì)胞在這方面的行為和它很相似。當(dāng)細(xì)胞饑餓時(shí)，它會(huì)極化并且在周圍尋找環(huán)磷酸腺苷（3,5-cyclic adenosine monophosphate），簡稱cAMP。細(xì)胞膜上有四種cAMP受體，分別被命名為cAR1—cAR4。它們和膜內(nèi)其中的“分子開關(guān)”——三聯(lián)體大G蛋白（G Protein，三個(gè)亞基被稱為α，β和γ）相偶聯(lián)。這里所說的G蛋白是其4大家族里面的Gi家族。該家族的作用是抑制cAMP的生成。但是也可在其他哺乳類細(xì)胞里面看到其它的信號(hào)傳導(dǎo)策略，例如cGMP，Ca2+和IP3水平的短暫上升。而三磷酸磷脂酰肌醇（Phosphatidylinositol trisphosphate），簡稱PI(3,4,5)P3則是阿米巴和白細(xì)胞極化過程中的樞紐物質(zhì)。
在細(xì)胞接收到外部遷移信號(hào)cAMP之前，一部分同源性磷酸酶-張力蛋白（phosphatase and tensin homolog，由第十染色體同源丟失性磷酸酶-張力蛋白基因，即PTEN基因編碼，其英文全名為phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，又名同源磷酸酶-張力蛋白基因（變異于多種進(jìn)行性癌1），英文：phosphatase and tensin homolog (mutated in multiple advanced cancers 1)。但下文所提及的PTEN，乃指其翻譯產(chǎn)物，即同源性磷酸酶-張力蛋白，而非基因。）分布在細(xì)胞膜上。而磷脂酰肌醇-3激酶（下文將之簡稱為PI3K，Phosphoinositide 3-Kinase）則分布在細(xì)胞質(zhì)里。當(dāng)細(xì)胞膜上的受體與外界的化學(xué)信號(hào)結(jié)合后，分子開關(guān)G蛋白被激活，α亞基攜帶著一GTP并與βγ亞基分離。通過這種形式，信號(hào)被進(jìn)一步傳遞，結(jié)果是在胞質(zhì)內(nèi)的PI3K迅速結(jié)合到細(xì)胞膜上，而PTEN則從細(xì)胞膜上脫離。這兩種分子的位置變化帶來的是PI(3,4,5)P3的濃度上升。
PI(3,4,5)P3的濃度會(huì)因?yàn)榧?xì)胞內(nèi)一套負(fù)反饋機(jī)制被壓制下去。而細(xì)胞前端比后端接觸到更多的外界刺激，因此PI(3,4,5)P3會(huì)在集中到前端。PI(3,4,5)P3濃度的上升則會(huì)促進(jìn)所在部位微絲的多聚化，細(xì)胞移動(dòng)方向也就被確定下來了。
路標(biāo)信號(hào)
信號(hào)分子可能并不一定要形成濃度梯度才能為細(xì)胞指路，或者只要它做出連續(xù)的分布讓細(xì)胞“順瓜摸藤”即可，甚至是沿途的不遷移細(xì)胞，在自身胞膜表面表達(dá)一些蛋白質(zhì)，做出“邀請”或是“排擠”的姿態(tài)。遷移中的細(xì)胞被觀察到會(huì)不斷伸出偽足“摸索”其周圍的環(huán)境，找出與其膜上受體配對的信號(hào)分子后，經(jīng)過一番“吸引—排斥”的拉鋸拔河，得出凈遷移方向后再繼續(xù)前進(jìn)。細(xì)胞對路徑的識(shí)別可能涉及多種分子和機(jī)制。不同的細(xì)胞可能使用不同的分子組合作遷移指引。 德國圖賓根馬克思.普朗克研究所為了了解細(xì)胞究竟是憑哪些信號(hào)分子識(shí)別路徑，而在斑馬魚中制作出所謂的“奧德修斯變種”，探明了一對配體和受體組合：SDF-1和Cxcr4b，它們是性腺細(xì)胞從發(fā)生位置遷移到日后性腺的路標(biāo)和“盲公棒”。正常的生殖細(xì)胞會(huì)在斑馬魚胚胎發(fā)育時(shí)期與其他細(xì)胞集中在身體中線，然后從那里開始向?qū)淼?a href="/w/%E7%94%9F%E6%AE%96%E8%85%BA" title="生殖腺" class="mw-redirect">生殖腺遷移。而研究人員則為斑馬魚胚胎引入突變，使之成為奧德修斯變種。他們發(fā)現(xiàn)，性腺細(xì)胞因?yàn)榧?xì)胞膜上的化學(xué)趨向受體Cxcr4b發(fā)生了變異，不能識(shí)別擁有“路標(biāo)”作用的信號(hào)分子，而迷失了方向。它們游離于身體各處。而Cxcr4b也是白細(xì)胞游向細(xì)菌過程中的重要分子。而在人體和老鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，Cxcr4b分子在HIV感染T細(xì)胞，B細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞的移動(dòng)中都起著重要作用。
而免疫學(xué)研究則表明，“路標(biāo)”是SDF-1（stromal cell derived factor 1，中譯：基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1），該因子對多種細(xì)胞均具有趨向作用。也就是說，SDF-1是Cxcr4b的配體。研究人員為了證實(shí)這一點(diǎn)，除了觀察正常胚胎之外，還制作了兩種變種：第一變種在性腺細(xì)胞的必經(jīng)之路上SDF-1濃度被降低，性腺細(xì)胞又成了“奧德修斯”。而第二種變種則是將SDF-1分子散播在斑馬魚身體的其他部位，觀察性腺細(xì)胞遷移出錯(cuò)。
而研究人員還發(fā)現(xiàn)SDF-1對斑馬魚體側(cè)線的細(xì)胞遷移有關(guān)。魚類通過一些細(xì)小的感受器—神經(jīng)丘（neuromast）［16］感受水流變化，這些神經(jīng)丘排列成線列于魚體側(cè)皮下，從100多個(gè)表皮細(xì)胞（被稱為體側(cè)線原基細(xì)胞，英文：Primodium）分化而成，從耳后基板（Placode）排列直至尾部。它們與體側(cè)線神經(jīng)相連，通過這些神經(jīng)傳導(dǎo)沖動(dòng)到中樞再作信號(hào)整合。而神經(jīng)纖維（即神經(jīng)細(xì)胞的軸突）是由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞包繞。因此體側(cè)線原基細(xì)胞，體側(cè)線神經(jīng)纖維和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是很適合作為研究多種類型細(xì)胞共同遷移的模型的。研究人員應(yīng)用了一種名叫彩色快進(jìn)分析法（Multicolor-Zeitraffer-Analyse）對斑馬魚的體側(cè)線進(jìn)行研究。研究發(fā)現(xiàn)，三者的遷移是同時(shí)進(jìn)行的。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞跟著神經(jīng)纖維前進(jìn)，但神經(jīng)纖維即使沒有膠質(zhì)細(xì)胞的陪伴，也能找出正確的路徑。而神經(jīng)纖維則是跟著體側(cè)線原基細(xì)胞前進(jìn)。
體側(cè)線原基細(xì)胞也是透過Cxcr4b分子的幫助去識(shí)別路徑分子SDF-1。原基細(xì)胞的Cxcr4b如果發(fā)生變異，細(xì)胞不能前移。神經(jīng)纖維即使正常，也只能因?yàn)椤邦I(lǐng)路人”而停步。但是神經(jīng)纖維即使有變異的Cxcr4b，卻也能跟著原基細(xì)胞前進(jìn)?？偨Y(jié)說來，原基細(xì)胞“拉著”神經(jīng)纖維行進(jìn)。馬克思.普朗克研究所這項(xiàng)工作也是對很早就已被提出的“神經(jīng)纖維（軸突）跟著它所支配的感受器遷移”假設(shè)的首次證實(shí)。這種“拖拉”機(jī)制不但在胚胎發(fā)育階段，也在動(dòng)物的長成階段，保證了神經(jīng)纖維與感受器的正確連接。
至于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，研究人員通過制作一系列的變異，篩選出其中那些神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞不能跟隨神經(jīng)軸突一起移動(dòng)的變種并加以研究，并且對ErbB受體施以阻斷劑，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的遷移涉及到神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白—Erb信號(hào)傳導(dǎo)通路。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞膜上具有神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白受體ErbB2和ErbB3，它們都是屬于受體酪氨酸激酶家族。該家族的成員接受表皮生長因子（Epithel growth factor）或其他肽類的信號(hào)，然后兩兩結(jié)合，相互激活再發(fā)揮作用。ErbB3能結(jié)合配體，與另外的ErbB3或其他家族成員結(jié)成同二聚體（Homodimer）或異二聚體（Heterodimer）。ErbB2不會(huì)與配體結(jié)合，正常情況下只會(huì)與其他家族成員組成二聚體（但若果ErbB2過度表達(dá)，則會(huì)形成同二聚體，與癌癥產(chǎn)生相關(guān)）。
受體酪氨酸激酶信號(hào)傳導(dǎo)過程如下，當(dāng)單體膜外段與信號(hào)分子結(jié)合后會(huì)兩兩配對，稱二聚化，雙方催化中心的附近激活唇（activation lip）一或多個(gè)酪氨酸殘基被磷酸化激活，接著雙方會(huì)發(fā)生構(gòu)象改變，結(jié)果是對ATP親和力的增高，或是對某種蛋白質(zhì)結(jié)合能力增強(qiáng)，并磷酸化激活受體胞質(zhì)內(nèi)其他酪氨酸位點(diǎn)。這些被磷酸化的酪胺酸通常會(huì)與適配器蛋白作用。一如其名中的“適配器”，適配器蛋白本身并不具有催化活性，只是為兩種酶提供一個(gè)溝通的接口，正如日常轉(zhuǎn)插座所起的作用一樣。通過適配器蛋白R(shí)as激活蛋白（其實(shí)就是Ras的鳥嘌呤交換因子）被激活，它會(huì)將Ras-ADP的ADP換為ATP，Ras被激活，信號(hào)進(jìn)一步被傳遞。在斑馬魚的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，這條被激活的信號(hào)通路會(huì)讓細(xì)胞跟隨軸突前進(jìn)。這種軸突—神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白—神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞機(jī)制保證了膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)纖維的緊密結(jié)合。而神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白代謝在很多癌癥的演進(jìn)過程中起到重要的作用，異常的ErbB受體信號(hào)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有著密切的關(guān)系。因此，ErbB受體阻斷劑有可能成為一種癌癥治療手段。
極化
當(dāng)細(xì)胞胞膜上的受體接觸到周圍環(huán)境里面的遷移信號(hào)分子之后，細(xì)胞內(nèi)部與細(xì)胞遷移有關(guān)的物質(zhì)會(huì)重新分布，細(xì)胞顯出“前”和“后”兩端，為遷移做準(zhǔn)備。物質(zhì)如β機(jī)動(dòng)蛋白的mRNA，Arp2/3復(fù)合體還有一些化學(xué)感受器，會(huì)呈現(xiàn)出前多后少的分布狀況，與之相反的是Ca2+。雖然兩種物質(zhì)有著不同的分布趨勢，但是它們的目的都是一樣的，就是促進(jìn)細(xì)胞的移動(dòng)性。
β機(jī)動(dòng)蛋白的mRNA在細(xì)胞收到遷移信號(hào)之后會(huì)集中在細(xì)胞前端，為這里提供微絲單體。而為Arp2/3復(fù)合體七條肽鏈編碼的mRNA也會(huì)齊集在突出端。這種mRNA的局部匯聚反過來卻需要微絲還有微管的協(xié)助。這種mRNA匯聚的發(fā)生對細(xì)胞遷移有極大的好處。一方面降低了細(xì)胞對之調(diào)控或降解的難度，另一方面它們的新生翻譯產(chǎn)物互相靠近又有利于復(fù)合體的快速組裝（這種現(xiàn)象被稱做共同翻譯組裝，英文：cotranslational assembly），同時(shí)也保證了各自的正確折疊，避免與其他細(xì)胞成分發(fā)生負(fù)面的相互作用。
鈣離子的分布與上面提到的不同。Ca2+前端分布濃度低，而尾端高。如果在一遷移中的白細(xì)胞側(cè)邊放入遷移信號(hào)物，人們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)的鈣離子水平先是總體升高，然后再分布成前低后高的狀態(tài)，細(xì)胞轉(zhuǎn)彎。如果此時(shí)撤銷新放入的信號(hào)，白細(xì)胞會(huì)接著按照新的信號(hào)物濃度繼續(xù)其遷移。很多微絲結(jié)合蛋白，如I和II型肌球蛋白，凝膠溶素，輔肌動(dòng)蛋白（輔肌動(dòng)蛋白）和絲束蛋白（fimbrin）都受到鈣離子的調(diào)控。因此鈣離子是細(xì)胞由溶膠變凝膠（sol-to-gel）過程中重要的一員。前端蓋離子濃度低，能激活I(lǐng)型肌球蛋白，抑制微絲分解蛋白，撥轉(zhuǎn)由鈣離子調(diào)控的微絲交聯(lián)蛋白，因此有利于微絲網(wǎng)絡(luò)的形成。而尾部高鈣離子濃度則會(huì)導(dǎo)致微絲的解聚，激活凝溶膠蛋白，促成溶膠狀態(tài)的出現(xiàn)，而且會(huì)激活I(lǐng)I型肌球蛋白，使外皮微絲網(wǎng)絡(luò)收縮?？偟恼f來，鈣離子的胞內(nèi)濃度梯度對微絲的周轉(zhuǎn)起到了很重要的作用。
運(yùn)動(dòng)的四個(gè)步驟
當(dāng)人們觀察角膜細(xì)胞的遷移時(shí)，可看到細(xì)胞體外形的改變。這可以類比于人的步行過程，首先是確定前進(jìn)方向，然后是重復(fù)一系列動(dòng)作循環(huán)，即一只腳先往前踏出，并且在地上踏實(shí)，而鞋紋則有防止向后滑的功能，再是上身重心前移，最后是后腳提起并向前腳靠攏，完成一個(gè)循環(huán)。而其中的每個(gè)步驟，都受到一個(gè)精巧的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)控制，以保證原料和能量的合理利用和細(xì)胞遷移的有效進(jìn)行。
細(xì)胞前端突出
這是上面說到的步行過程中前腳伸出。細(xì)胞首先會(huì)伸出極狀足，極狀足有兩種，一是板狀偽足（lamellipodia），另一則是絲狀偽足（filopodia），這兩種偽足可同時(shí)出現(xiàn)在一個(gè)細(xì)胞膜的某一局部。但構(gòu)成兩者的微絲蛋白結(jié)合蛋白有異，板狀偽足因?yàn)橛蠥rp2/3的幫助，微絲會(huì)形成網(wǎng)狀，而在絲狀偽足里面，微絲成直線狀。所以在外形上板狀偽足顯得扁平，絲狀偽足則是薄薄的針狀突出。但兩者的形成機(jī)制究竟是否有別，則仍未有定論。極狀足的內(nèi)部，是因?yàn)閭€(gè)體分子的不斷加入而變長的肌動(dòng)蛋白纖維（英文：Actinfilament，即微絲），這個(gè)過程被稱為多聚化（Polymerisation））。而且這些變長的微絲之間會(huì)靠一些蛋白，如細(xì)絲蛋白的連接而成網(wǎng)成束，加強(qiáng)其韌性。
分布在細(xì)胞前端的肌動(dòng)蛋白多聚化，可以被看作是一種動(dòng)力來源，不斷推細(xì)胞膜向前突出。這種被稱為“基于肌動(dòng)蛋白多聚化機(jī)制”（actin polymerization–based mechanism）可以理解為不斷多聚變長的微絲在內(nèi)部不斷地“頂”著細(xì)胞膜往前，一如精子的頂體反應(yīng)。其過程如下：肌動(dòng)蛋白單體被不斷添加到微絲近胞膜一端，而Arp2/3則為微絲網(wǎng)絡(luò)不斷添加側(cè)枝，促成新的側(cè)枝以70°生成展開，讓更多的單體添加到網(wǎng)絡(luò)上。蛋白質(zhì)如細(xì)絲蛋白（Filamin）則負(fù)責(zé)鞏固這種結(jié)構(gòu)。前纖維蛋白將從多聚體脫離下來的ADP肌動(dòng)蛋白轉(zhuǎn)換成ATP肌動(dòng)蛋白，使之從新具備多聚化的能力。而彈性布朗棘輪模型（elastic Brownian ratchet model）則進(jìn)一步解釋突出是如何被不斷變長的微絲“鞭”出來的。根據(jù)電子顯微鏡觀察得出的結(jié)果，微絲的尾部是抵著細(xì)胞膜的，肌動(dòng)蛋白單體無法被加載。但是熱能會(huì)促使微絲彎曲，這時(shí)單體就有機(jī)會(huì)加入到多聚物的末尾。微絲和一根塑料棒有著相當(dāng)?shù)膭傂裕瑥澢４娴膭菽軙?huì)幫助微絲變會(huì)原來伸直的狀態(tài)。數(shù)量眾多的微絲這樣“鞭”打細(xì)胞膜，會(huì)提供足夠的動(dòng)力促使細(xì)胞膜突出。
微絲的核化除了Arp2/3復(fù)合體外，還需要形成素（formins）中的mDia1和mDia2的協(xié)助。而Arp2/3會(huì)受到WAVE/Scar, WASP（歐德里綜合癥蛋白）和N-WASP蛋白的調(diào)控。這些蛋白如果出現(xiàn)突變或者功能缺損，患者很有可能會(huì)得到歐德里綜合癥（Wiskott-Aldrich syndrome，或譯威斯科特.阿德里希綜合癥）。WAVE/Scar是Abi，NCK連接蛋白（NCK-associated protein，簡稱Nap125），特異Rac1連接蛋白（Specifically Rac 1-associated proteins， 簡稱Sra-1）和HSPC-300多聚體的一部分。這個(gè)復(fù)合體受小GTP蛋白R(shí)ac的調(diào)控，Rac會(huì)促進(jìn)Abi, Nap125和Sra-1與WAVE分離，使之激活。WASP和N-WASP則是受到Cdc42調(diào)控。這些蛋白質(zhì)又會(huì)受磷酸化過程或磷酸肌醇，WIP和TOCA等分子的控制。
與Arp2/3促成側(cè)枝不一樣，形成素會(huì)結(jié)合到微絲的末端，使之線形延長。形成素也受到小GTP蛋白調(diào)控，mDia1受RhoA，而mDia2則受Cdc42調(diào)節(jié)。它們還需要與前纖維蛋白相互作用才能達(dá)到促進(jìn)微絲多聚化的目的。前纖維蛋白的行為模式可能與抑制微絲末端“帽子”的形成有關(guān)，這種蛋白也為Ena/VASP介導(dǎo)的微絲末端多聚化所需。前纖維蛋白和胸腺嘧素4都是G肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白，而胸腺嘧素4是前纖維蛋白的拮抗劑。但是前纖維蛋白能夠與不同的肌動(dòng)蛋白結(jié)合，胸腺嘧素4則不能。所以后者被視為是維持胞質(zhì)G肌動(dòng)蛋白水平的重要一員，使之形成G肌動(dòng)蛋白庫，G肌動(dòng)蛋白可以從中靠前纖維蛋白的幫助進(jìn)行多聚化。
突出與底質(zhì)的粘著
該步對應(yīng)于人的前腳固定。不論細(xì)胞的前端是如何向前伸出的，但是伸出后的極狀足需要在底質(zhì)上固定。在顯微鏡下可觀察到肌動(dòng)蛋白束在細(xì)胞前端內(nèi)部往落點(diǎn)上固定，并發(fā)展為一塊具有一定結(jié)構(gòu)的斑，被稱為“粘著斑”。粘著提供摩擦力，能使細(xì)胞鞏固向前邁出的步伐而不致向后“滑”。粘著斑的聚合和解聚受到細(xì)胞外物質(zhì)的影響，同時(shí)也影響著細(xì)胞的行進(jìn)。
粘著斑由整合蛋白（Integrin）和負(fù)在上面的適配器蛋白（Adaptor protein），再加上纖維結(jié)合蛋白（Fibronectin）共同構(gòu)成。整合蛋白是細(xì)胞膜上主要的細(xì)胞外基質(zhì)受體，在一系列細(xì)胞生理過程中起作用［20］。根據(jù)一些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，帶有缺陷的整合蛋白無法使細(xì)胞留駐在底質(zhì)上，但不影響細(xì)胞突出的形成。適配器蛋白可看作是應(yīng)力纖維連接整合蛋白的接口。而整合蛋白則是跨膜蛋白，最終負(fù)責(zé)直接與外界底質(zhì)接觸的是纖維結(jié)合蛋白。
不難想象，細(xì)胞前端不斷生成粘著斑，后端不斷解聚粘著斑以供前端使用。但其實(shí)前端的粘著斑一樣會(huì)不斷解聚，解聚所得的蛋白質(zhì)最終由蛋白酶分解，分解產(chǎn)物會(huì)被運(yùn)輸?shù)角岸说钠渌稽c(diǎn)被再投入使用，稱作“周轉(zhuǎn)”（Turnover）。所以前端粘著斑有著兩種命運(yùn)，或是解聚，或是被鞏固增大。在活體里面的細(xì)胞的粘著斑相比起那些體外培養(yǎng)的，在二維平面上移行的細(xì)胞的要小。新生的和早建的粘著斑在結(jié)構(gòu)上差異不大，但成分有不同之處。踝蛋白（Talin）連接整合素和肌動(dòng)蛋白。有很多報(bào)道稱，除了肌動(dòng)蛋白，還有其他信號(hào)分子會(huì)連接到整合素上，調(diào)節(jié)整合素和細(xì)胞骨架的活性。例如，斑聯(lián)蛋白（zyxin）會(huì)連接到α-輔肌動(dòng)蛋白（α-actinin）并調(diào)節(jié)鄰近微絲末端上的Ena/VASP活性。雖然粘著斑的初始化（也被稱為“核化”）和調(diào)控機(jī)制是目前細(xì)胞生物學(xué)研究的熱點(diǎn)之一，但人們還是未知道，究竟什么機(jī)制決定一塊粘著斑是被鞏固還是被解聚?？梢钥隙ǖ氖牵Y(jié)合在細(xì)胞骨架上蛋白質(zhì)的共價(jià)修飾（covalent modification）形式之一——酪氨酸殘基磷酸化是粘著斑形成過程中的重要現(xiàn)象。另外，Rho-GTP酶也被肯定是其中不可忽視的一員。但它本身又會(huì)被與粘著斑相關(guān)的信號(hào)分子所調(diào)節(jié)，如復(fù)合體粘著斑激酶（Focal adhesion kinase，簡稱FAK），Src，樁蛋白（paxillin），Crk，CAS，PAK和GIT。其中，F(xiàn)AK，樁蛋白還有張力蛋白（tensin）這三種蛋白，都是目前該調(diào)節(jié)通路“主角”的候選人。其作用方式，現(xiàn)以粘著斑激酶為例以作說明：在細(xì)胞粘著斑形成處，整合蛋白會(huì)吸引一批蛋白質(zhì)到自己周圍，形成一復(fù)合體，以便啟動(dòng)其對其它蛋白質(zhì)的調(diào)控過程。粘著斑激酶是粘著斑形成早期“被招募者”之一，它控制著一大批下游反應(yīng)，會(huì)合諸如適配器蛋白生長因子受體結(jié)合蛋白2（Grb2，全稱：growth factor receptor-bound protein 2）和磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）的p85亞基起作用。而研究表明，整合蛋白可以通過這條FAK信號(hào)通路作用，增加細(xì)胞的移動(dòng)能力，求生（Survival）能力，甚至是癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。FAK也因此成為了癌癥研究的一個(gè)對象［21］［22］。過去被認(rèn)為與發(fā)炎反應(yīng)及細(xì)胞凋亡有關(guān)的c-Jun氨基末端激酶（JNK；c-Jun amino-terminal kinase），也參與了細(xì)胞遷移，它能透過將樁蛋白（paxillin）磷酸化，進(jìn)而影響粘著斑形成。
值得一提的還有微管在周轉(zhuǎn)過程中發(fā)揮的作用。20世紀(jì)70年代，瓦斯利夫（Vasiliev, J.M）和他的工作小組用噻氨酯噠唑處理了金魚的成纖維細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)的微管被破壞。這時(shí)細(xì)胞會(huì)失去極性。后來他們提出了微管在細(xì)胞遷移中的作用：“穩(wěn)定住細(xì)胞邊緣活動(dòng)的和不活動(dòng)的部分?！焙髞?，科學(xué)家再發(fā)現(xiàn)，微管會(huì)伸展到細(xì)胞前進(jìn)端早期形成的粘著斑處，所以他們認(rèn)為微管能穩(wěn)定細(xì)胞與底質(zhì)的粘著。但是后來的發(fā)現(xiàn)是，微管對粘著起到的作用是負(fù)面的。微管會(huì)限制粘著斑的形成，并且會(huì)促進(jìn)后者在細(xì)胞的其它部位被重新利用，后面這種現(xiàn)象被稱為粘著斑的周轉(zhuǎn)。等到研究技術(shù)允許作活細(xì)胞觀察的時(shí)候，人們才終于認(rèn)識(shí)到，微管與粘著斑的相互作用并非如先前那樣認(rèn)為的少，而是非常的頻繁?？茖W(xué)家后來利用隱失波顯微術(shù)（evanescent wave microscopy）觀察得到的結(jié)果同樣證實(shí)了這種觀點(diǎn)的正確性。
細(xì)胞體前移
當(dāng)細(xì)胞前端固定好之后，細(xì)胞的主體就可以前進(jìn)了。但是這個(gè)主體推進(jìn)的過程細(xì)節(jié)并不明了?，F(xiàn)認(rèn)為，細(xì)胞核和細(xì)胞器是被“系”在細(xì)胞內(nèi)部縱橫交錯(cuò)的細(xì)胞骨架上的，再通過II型肌球蛋白的不斷運(yùn)動(dòng)，使得這些“貨物”得以不斷被往前拉。這種觀點(diǎn)得到一些實(shí)驗(yàn)的證實(shí)。例如，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)II型肌球蛋白會(huì)分布在細(xì)胞偽足和細(xì)胞主體的分界線上，這樣的分布有利于肌球蛋白的“拉”行為。這個(gè)過程受到小Rho GTP酶Cdc42, Rac和RhoA的調(diào)控。而這些蛋白相互之間卻是拮抗的關(guān)系。RhoA 激活Rho-激酶（又名ROCK），后者在激活狀態(tài)下會(huì)將肌球蛋白輕鏈磷酸酶（myosin light chain phosphatase，簡稱MLC磷酸酶。該酶為MLC去掉磷酸基團(tuán)）磷酸化，就是使它失活了，導(dǎo)致細(xì)胞的收縮增強(qiáng)。Cdc42也是通過MRCK起到類似的作用。與它們相反的是，Rac會(huì)激活PAK，PAK能磷酸化MLC激酶，使之失活，后果是細(xì)胞收縮力減退，擴(kuò)展受阻。但是PAK也能直接磷酸化MLC，增加細(xì)胞收縮能力。究竟是哪種作用占優(yōu)，取決于PAK的空間分布和它的活性調(diào)節(jié)水平。PAK還會(huì)通過激活PIX/PAK復(fù)合體調(diào)節(jié)細(xì)胞極化，該復(fù)合體在由G蛋白偶聯(lián)受體所引發(fā)的細(xì)胞遷移中會(huì)分布到細(xì)胞前端并發(fā)揮其作用。PAK還能通過癌蛋白18（stathmin）的磷酸化作用于微管，減少后者變動(dòng)（catastrophe，即微管從延長狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榭s短狀態(tài)這個(gè)過程）的機(jī)會(huì)。封閉微絲末端的封閉蛋白，如凝溶膠蛋白則主要靠磷酸肌醇調(diào)節(jié)。而切斷微絲的蛋白：絲切蛋白則受到LIMK介導(dǎo)的磷酸化影響。而LIMK又會(huì)受到PAK介導(dǎo)的或是Rho-激酶介導(dǎo)的絲氨酸/蘇氨酸磷酸化的調(diào)節(jié)。
牽引尾部往前
最后一步，類似于人步行時(shí)后腳往前收。細(xì)胞后端，或稱為尾部與底質(zhì)分離并被牽往前方。這個(gè)過程可能與應(yīng)力纖維的收縮，或是簡單的細(xì)胞彈性變形有關(guān)。值得注意的是，細(xì)胞后端是被“撕”（ripping）離底質(zhì)的。就是說，細(xì)胞的尾部會(huì)在底質(zhì)上留下一部分細(xì)胞膜殘片。而尾部的粘著斑也會(huì)卸載，否則細(xì)胞收縮會(huì)撕開細(xì)胞。這個(gè)卸載的過程包括，粘著斑部件以胞吞作用的形式被內(nèi)吞，然后會(huì)被發(fā)動(dòng)蛋白承載并回收轉(zhuǎn)運(yùn)，這個(gè)過程有微管的參與。在肌球蛋白介導(dǎo)的胞體收縮過程中，RhoA和Rac通過Rho-激酶和PAK可以調(diào)節(jié)MLC的磷酸化，這也為尾部粘著斑解聚做出貢獻(xiàn)。還有，尾部磷酸酶，如神經(jīng)鈣蛋白（calcineurin）的磷酸化作用或蛋白質(zhì)被蛋白酶降解，如踝蛋白被鈣蛋白酶（calpain）降解都會(huì)下調(diào)粘著斑與底質(zhì)的親和力。鈣離子可能在此過程中會(huì)調(diào)節(jié)神經(jīng)鈣蛋白和鈣蛋白酶。
與細(xì)胞遷移有關(guān)的生理過程
細(xì)胞遷移是多種生理過程的前提，例如創(chuàng)傷恢復(fù)，神經(jīng)嵴細(xì)胞的移行，急性炎癥中白細(xì)胞的滲出還有癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。
胚胎發(fā)生
等動(dòng)植物成體的結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，但都是來自于一個(gè)受精卵。受精卵不斷分裂，所得出的細(xì)胞會(huì)移動(dòng)，還會(huì)通過基因的開啟或關(guān)閉進(jìn)入分化途徑，形成特異的細(xì)胞，執(zhí)行其被指定的功能。胚胎發(fā)生（Embryogenesis）通常被分為三個(gè)階段。第一階段是原腸胚形成，指受精卵分裂到囊胚后，經(jīng)過囊胚的折疊逐漸成為有三層胚層結(jié)構(gòu)的原腸胚的整個(gè)過程，此過程后身體各部分的構(gòu)造方向已基本定下。第二階段是器官形成（Organogenesis）。最后階段則是各器官繼續(xù)成熟完善至成體狀態(tài)。
動(dòng)物的胚胎發(fā)生涉及大量的細(xì)胞遷移行為?？茖W(xué)家在研究這些細(xì)胞遷移時(shí)，可以使用無毒性的染料，或者是可以遺傳的遺傳學(xué)標(biāo)簽（heritable genetic label）對那些將要遷移的細(xì)胞進(jìn)行標(biāo)示，以追蹤其動(dòng)向。例如，科學(xué)家可以從鵪鶉胚胎內(nèi)取出其將來要成為翅膀的體節(jié)（Somite），將該體節(jié)移植入培養(yǎng)了兩天的小雞胚胎中。經(jīng)過一周后，將小雞翅膀部分剖開并觀察其肌肉，可見它們是來自鵪鶉體節(jié)的。
觀察無脊椎動(dòng)物如海膽（sea urchin）的原腸胚形成過程（Gastrulation），即從囊胚（Blastula）到原腸胚（Gastrula）的形成過程。開始時(shí)囊胚是由約1000個(gè)細(xì)胞組成的，球狀中空結(jié)構(gòu)，球腔即為囊胚腔（blastocoele），球壁由單層細(xì)胞組成，植物極（Vegetal pole，可以看作是日后海膽身體的尾部）上皮比較厚，出現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)餡的傾向。然后一些間充質(zhì)細(xì)胞開始游離植物極上皮，并在囊胚腔內(nèi)爬行。而植物極上皮也開始向內(nèi)折疊，上皮外圍的細(xì)胞會(huì)向囊胚腔伸出絲狀偽足，幫助上皮向動(dòng)物極（可以看作為海膽日后的頭部）移動(dòng)并最終與囊胚腔另一端接合。上皮內(nèi)陷折疊時(shí)，留下的空隙會(huì)成為日后的腸道，上皮與囊胚壁接觸之處則是日后海膽的口部。
脊椎動(dòng)物的神經(jīng)嵴細(xì)胞，在胚胎期會(huì)不斷從背側(cè)向腹側(cè)移行。其中一部分移行于外胚層下方，將來會(huì)分化為色素細(xì)胞，而那些行走的稍深一點(diǎn)的細(xì)胞，會(huì)形成后來交感神經(jīng)的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，腎上腺髓質(zhì)。而頸部和骶部的神經(jīng)嵴細(xì)胞則會(huì)沿著身體縱軸移到腸壁。就是說，日后的組織腸神經(jīng)叢，神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元，腎上腺的嗜鉻細(xì)胞（chromaffin）都是由神經(jīng)嵴細(xì)胞遷移分化得出的。
值得注意的是，在此過程中，沿途的不遷移細(xì)胞可能會(huì)影響遷移細(xì)胞的行為，改變它們的去向，甚至決定遷移細(xì)胞是否能存活。同來自神經(jīng)嵴的性細(xì)胞，血細(xì)胞前體和色素細(xì)胞都受到一種Kit—Steel因子機(jī)制的調(diào)節(jié)。Kit是一種跨膜受體，其配體是Steel因子。沿途的細(xì)胞或者是終點(diǎn)處的細(xì)胞會(huì)表達(dá)Steel因子，激活遷移經(jīng)過的細(xì)胞上的Kit受體。而Kit受體的激活是這些細(xì)胞存活和增殖的前提。在一個(gè)個(gè)體中，兩者之中的任一者出現(xiàn)突變，患者的體色，血細(xì)胞供應(yīng)和性細(xì)胞的形成都會(huì)出現(xiàn)異常，例如患者額頭可見一白斑。
損傷修復(fù)
損傷會(huì)對機(jī)體造成身體部分細(xì)胞和組織的喪失，機(jī)體需要對損傷進(jìn)行修復(fù)（repair）。修復(fù)有兩種不同的形式，再生和纖維性修復(fù)。這兩個(gè)過程都涉及細(xì)胞遷移。例如上皮組織中的一種——鱗狀上皮如果出現(xiàn)缺損，其邊緣和底部的細(xì)胞就會(huì)分裂增生，并向缺損中心遷移。雖然很多種類的細(xì)胞都具有分裂再生的能力，如上皮細(xì)胞，但是它們最終能否成功修復(fù)受損組織卻要依賴于細(xì)胞外基質(zhì)。例如細(xì)胞外基質(zhì)的一種成分—透明質(zhì)酸（hyaluronan），存在于遷移細(xì)胞的周圍，它能夠抑制細(xì)胞間的粘附，促進(jìn)細(xì)胞遷移。
如果損傷伴有炎癥的發(fā)生，實(shí)質(zhì)細(xì)胞即使具有再生能力，也很難獨(dú)自完成修復(fù)工作。這時(shí)就要靠肉芽組織（granulation tissue）進(jìn)行修復(fù)了。肉芽組織會(huì)首先增生，并溶解吸收壞死組織和異物，填補(bǔ)空缺，再最終轉(zhuǎn)化為瘢痕組織完成修復(fù)。肉芽組織由新生的毛細(xì)血管和成纖維細(xì)胞組成。血管內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)先遷移到受損部位新生形成血管。接著血小板，炎細(xì)胞以及活化了的血管內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)釋放生長因子，如TGF-β，DGF，表皮生長因子，F(xiàn)GF和促纖維化性細(xì)胞因子如IL-1和TNF-α等分子，這些因子能吸引單核巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的增殖和遷移。前者會(huì)在受損部位清理細(xì)胞外碎片，纖維蛋白和其他外源物質(zhì)。而成纖維細(xì)胞則會(huì)合成細(xì)胞外基質(zhì)并不斷積聚。最后經(jīng)過肉芽組織的結(jié)構(gòu)調(diào)整，最終形成瘢痕。
致病源微生物對宿主細(xì)胞的入侵同樣會(huì)造成微絲的動(dòng)態(tài)改變。很多致病細(xì)菌經(jīng)過演化，甚至是和宿主共同演化（coevolution），發(fā)展出一套生存策略，利用宿主細(xì)胞動(dòng)力蛋白的多聚化，為自身的入侵，繁殖或擴(kuò)布創(chuàng)造條件。而通過研究這些細(xì)菌對細(xì)胞骨架的作用途徑，科學(xué)家可以對細(xì)胞遷移的調(diào)控作更深入的了解。
1994年研究人員發(fā)現(xiàn)，分布在細(xì)胞外或是存在吞噬泡（Phagosome）內(nèi)的格蘭氏陰性細(xì)菌，如志賀氏菌（Shigella）和沙門菌（Salmonella），演化出一套III型分泌系統(tǒng)（Type III Secretion System，簡稱TTSS），可以將細(xì)菌蛋白質(zhì)注射入真核細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，模擬細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞因子，控制腸上皮細(xì)胞或腸內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞骨架的重整理（Rearrangement），賦予這些不具備內(nèi)吞能力的細(xì)胞以胞吞能力，以便自己進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，這種機(jī)制被稱為觸發(fā)器機(jī)制（Trigger）。具體地說，沙門菌會(huì)分泌蛋白質(zhì)SipC。SipC的N端會(huì)與肌動(dòng)蛋白結(jié)合，C端具有促進(jìn)肌動(dòng)蛋白核化的功能。而志賀氏菌有著與SipC同源的蛋白質(zhì)IpaC，則會(huì)激活Cdc42和Rac。這樣，肌動(dòng)蛋白會(huì)在細(xì)菌與細(xì)胞結(jié)合處多聚化，為細(xì)菌的進(jìn)入創(chuàng)造條件。同時(shí)，志賀氏菌還會(huì)分泌IpaA，這種蛋白會(huì)結(jié)合細(xì)胞內(nèi)的粘著斑蛋白（Vinculin，或譯鈕帶蛋白），并將后者帶到細(xì)菌與細(xì)胞接觸之處，形成粘著斑樣結(jié)構(gòu)，被稱為入侵焦點(diǎn)（Entry Focus）。這種IpaA-粘著斑蛋白能使所在之處的微絲解聚，使得志賀氏菌更容易進(jìn)入細(xì)胞。
另外還有拉鏈機(jī)制（Zipper）。細(xì)胞膜表面具有一系列受體，它們是為胞胞連合和胞底質(zhì)聯(lián)合所需的。一些細(xì)菌，如單核細(xì)胞增生李斯特氏菌（Listeria monocytogenes）和鼠疫桿菌（Yersinia）會(huì)在自己表面表達(dá)出這些受體的配體，這樣可以誘使細(xì)胞伸出偽足包繞自身，并最終被吞入胞內(nèi)。李斯特氏菌會(huì)表達(dá)一種名叫內(nèi)化素A（Internalin A）的蛋白，它會(huì)結(jié)合胞胞連合蛋白質(zhì)E鈣粘蛋白（E cadherin）。而耶爾森氏菌則會(huì)使用侵染素（Invasin）結(jié)合β1-整合蛋白（β1-Integrin）。目前人們認(rèn)為，這兩種途徑會(huì)最終讓肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白組合產(chǎn)生拉力，將細(xì)菌拉入胞內(nèi)。
白細(xì)胞滲出
炎癥反應(yīng)最重要的功能是將白細(xì)胞送到炎癥灶，所以白細(xì)胞的滲出是炎癥反應(yīng)最重要的特征。其過程如下：炎癥部位的血管內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)在組胺，白三烯等物質(zhì)作用下，加上骨架重構(gòu)，穿胞作用的增強(qiáng)和損傷而收縮，隨之而來的是血管通透性的增加，這進(jìn)一步造成血流速度的減慢甚至是停滯。到達(dá)該處的白細(xì)胞因此會(huì)離開血管的中心部，邊集于血管壁，不斷滾動(dòng)直至最后在胞膜表面選擇素（Selectin）的作用下與內(nèi)皮細(xì)胞黏附。然后，白細(xì)胞會(huì)在內(nèi)皮細(xì)胞連接處伸出偽足，以阿米巴運(yùn)動(dòng)的方式穿過間隙到達(dá)炎癥灶，需時(shí)2到12分鐘。而游出的細(xì)胞也有分先后，早期先是中性粒細(xì)胞游出，48小時(shí)之后再輪到單核細(xì)胞。游出的白細(xì)胞然后會(huì)在炎癥灶附近搜索細(xì)菌產(chǎn)物，補(bǔ)體成分，細(xì)胞因子和白三烯。這些物質(zhì)能吸引甚至激活白細(xì)胞，將白細(xì)胞帶到炎癥部位并發(fā)揮其吞噬，免疫和組織損傷作用。中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞能吞噬病原體或組織碎片，而巨噬細(xì)胞還會(huì)執(zhí)行其抗原呈遞功能，激活B，T淋巴細(xì)胞，以殺傷病原體。
癌癥轉(zhuǎn)移
目前人們對惡性腫瘤的研究是多方面的，從癌癥的產(chǎn)生到轉(zhuǎn)移，血管供給以及分裂增殖都一直是醫(yī)學(xué)和生物學(xué)研究的熱點(diǎn)。癌癥細(xì)胞增殖失控，短時(shí)間內(nèi)可以繁殖出大量后代，這樣首先會(huì)造成生長空間的局促和養(yǎng)分，如氧氣的緊張。這樣惡性腫瘤內(nèi)會(huì)形成一片壞死區(qū),正如上面在組織損傷里面提到的，機(jī)體會(huì)嘗試“修復(fù)”這些損傷。壞死組織會(huì)釋放出一系列促血管生成因子,如血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor),還會(huì)招來巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞也會(huì)釋放大量促血管生成細(xì)胞因子和生長因子。過程中有一類名叫高機(jī)動(dòng)性組蛋白（high-mobility group proteins，簡稱HMGB）可能起到協(xié)調(diào)作用。最近研究表明其中的一種：HMGB1能強(qiáng)烈誘導(dǎo)血管內(nèi)皮遷移［25］。 新生血管既解決了癌組織的供給問題，也為癌細(xì)胞的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移提供了管道。癌細(xì)胞借血道轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)端器官，并在那里增殖。轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的確鑿證據(jù)，同時(shí)也是癌癥患者的主要死亡原因。
癌細(xì)胞既能直接蔓延，如晚期子宮頸癌可直接蔓延至直腸和膀胱；它們又可以對周遭組織進(jìn)行浸潤，結(jié)果是形成邊界不分明的癌組織，或是進(jìn)入血管轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)端（見遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移）。兩者的機(jī)制比較復(fù)雜，目前還有未明的問題尚待解決。目前根據(jù)觀察可將癌癥浸潤分為四步。首先癌細(xì)胞表面的粘附分子會(huì)減少，與周圍的細(xì)胞彼此分離，被“解除束縛”。同時(shí)癌細(xì)胞與基底膜的粘附卻會(huì)增加，這是癌細(xì)胞通過增加自身基底面層粘連蛋白（laminin）受體實(shí)現(xiàn)的。然后癌細(xì)胞會(huì)釋放蛋白酶，用以降解細(xì)胞外基質(zhì)成分，如IV型膠原酶，使基底膜受損，產(chǎn)生縫隙。最后是癌細(xì)胞阿米巴運(yùn)動(dòng)樣的遷移，鉆過基底膜的縫隙，到達(dá)底下的間質(zhì)組織。癌細(xì)胞此后會(huì)繼續(xù)用蛋白酶為自己在間質(zhì)組織開路，直到血管，然后它會(huì)以同樣方式進(jìn)入血管，經(jīng)血到轉(zhuǎn)移后，又以同樣方式出管。
癌癥轉(zhuǎn)移過程中涉及的信號(hào)傳遞途徑，竟然有很多是胚胎發(fā)育過程中所必需的。科學(xué)家在研究中發(fā)現(xiàn)越來越多重要的分子，如N-鈣粘蛋白（N-Cadherin），核因子κB（NF-κB），骨連接素（Osteonectin），血栓素A2（Thromboxane A2）和Ras，都是促成癌細(xì)胞遷移的因子。
以ras基因（鼠肌小節(jié)，Rat sarcoma）這個(gè)原癌基因為例，其翻譯產(chǎn)物是一21達(dá)爾頓重的G蛋白R(shí)as。Ras可分為四種經(jīng)典Ras蛋白：H (Harvey)-Ras，N(Neuroblastoma，成神經(jīng)細(xì)胞瘤)-Ras，和一對選擇性剪接產(chǎn)物K(Kirsten)-Ras4A和4B。從插圖2可見，Ras在信號(hào)傳導(dǎo)通路中位于中心位置，它的變異所造成的嚴(yán)重后果可想而知。人類30%的癌癥中被查證有變異的ras基因，它們的產(chǎn)物一方面能抑制細(xì)胞凋亡，還會(huì)加快癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。H-Ras變異蛋白可見于膀胱癌和腎癌。而在幾乎所有的乳腺癌中都可看到變異的K-Ras。另外在肺癌，大腸癌和直腸癌中都可見其身影。K-Ras的作用很可能是通過Ras-Raf-MEK-ERK途徑實(shí)現(xiàn)的。這條途徑不但能促進(jìn)血管生成，還會(huì)誘發(fā)癌細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移。
溶鞘磷脂，（Lysosphingomyelin，或稱鞘氨醇磷酰膽堿,英文Sphingosylphosphorylcholin），簡稱SPC，目前被懷疑是癌癥轉(zhuǎn)移的啟動(dòng)子。溶鞘磷脂是一種具有生物活性的胞內(nèi)外信號(hào)傳導(dǎo)物質(zhì)，能誘導(dǎo)細(xì)胞移行。它先是在患有A型尼曼匹克癥（Niemann Pick type A）病人腦部被發(fā)現(xiàn)。它的受體是胞膜上的卵巢癌G蛋白偶聯(lián)受體1(Ovarian cancer G-Protein coupled receptor 1）。研究發(fā)現(xiàn)，患有卵巢癌的病人，其腹水中SPC水平明顯高于患良性卵巢腫瘤的患者。
在顯微鏡下通過觀察胰腺癌細(xì)胞在存在和不存在SPC情況下的活動(dòng)和胞內(nèi)角蛋白（Keratin）的分布，可以大概了解SPC在癌癥轉(zhuǎn)移中的作用。角蛋白屬于中間纖維，它的作用是維護(hù)細(xì)胞的穩(wěn)定，賦予胞體一定的硬性。在未經(jīng)SPC處理的胰腺癌細(xì)胞中，角蛋白均勻分布在細(xì)胞質(zhì)中。若它受到SPC的處理，可以觀察到其角蛋白會(huì)被集中分布到細(xì)胞核周圍，而細(xì)胞膜下角蛋白的濃度則會(huì)下降。角蛋白這樣的重新分布無疑使得癌細(xì)胞外圍變得更有柔韌性，讓它們更容易通過它們在基底膜打開的狹窄孔洞。
而在1996年被發(fā)現(xiàn)的RhoE則飾演著抑制癌癥的角色。與其他游移于激活/失活狀態(tài)的G蛋白不同，RhoE持續(xù)與GTP結(jié)合，一直處于激活狀態(tài)，所以其功能的上下調(diào)節(jié)靠的是其表達(dá)水平。在2007年份研究報(bào)告中指出，RhoE在肺癌患者中表達(dá)異常，而且還與患者吸煙史有關(guān)。根據(jù)另一項(xiàng)研究，RhoE不僅在細(xì)胞增殖方面起到調(diào)節(jié)作用，則在細(xì)胞遷移方面發(fā)揮著其功能，甚至將某些癌細(xì)胞引向細(xì)胞凋亡。路德維希癌癥研究所(Ludwig Institute for Cancer Research)的研究人員發(fā)現(xiàn),RhoE會(huì)在生長因子的刺激和DNA損壞的情況下表達(dá)增高，因此有可能成為癌癥的生物標(biāo)記。RhoE能阻止肌動(dòng)蛋白的聚合和應(yīng)力纖維的形成，因此細(xì)胞遷移的能力會(huì)減弱。RhoE成為癌癥治療的又一新目標(biāo)。
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