米屈肼
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英文名：Mildronate
分子式：C6H14N2O2.H2O
CAS 注冊(cè)號(hào)：76144-81-5
特征及特性：白色或類白色結(jié)晶性粉末；
含量：≥98.5 %;
米屈肼(又稱THP，MET-88和mildronate)為一種新型心臟保護(hù)藥。是由拉托維亞有機(jī)合成所研制，1989年由Grindeks公司首次在前蘇聯(lián)上市銷售，是卡尼汀的結(jié)構(gòu)類似物，化學(xué)名為3-（2，2，2-三甲基聯(lián)氨）丙酸鹽二水合物。后相繼在俄羅斯、土耳其、印度、羅馬尼亞等20多個(gè)國(guó)家注冊(cè)上市。米曲肼作用部位在線粒體，在細(xì)胞水平改善心肌能量代謝。鑒于此類藥與其它抗心肌缺血藥的明顯區(qū)別，亦稱之為細(xì)胞抗缺血藥。
米屈肼是肉毒堿的結(jié)構(gòu)類似物，能競(jìng)爭(zhēng)抑制丁酸甜菜堿羥化酶，從而抑制肉毒堿的生物合成，直接抑制肉毒堿依賴的脂肪酸在線粒體的轉(zhuǎn)運(yùn)。抑制肉毒堿的生物合成可減少細(xì)胞內(nèi)游離肉毒堿的濃度，防止異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞的緊張反應(yīng)，使線粒體內(nèi)脂肪酸分解增加，細(xì)胞中脂肪酸代謝物堆積，細(xì)胞膜裝置遭到破壞，細(xì)胞內(nèi)Ca++增加。米屈肼的膜穩(wěn)定作用可保護(hù)心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)上Ca2+-ATP酶（SERCA2）對(duì)鈣的攝取，改善心肌梗死引起的SERCA2和己糖激酶I丟失，從而減少心肌缺血造成的組織損傷，緩解血液動(dòng)力學(xué)功能障礙。
能量?jī)?yōu)化作用：米屈肼可減少長(zhǎng)鏈?；?/a>肉毒堿的堆積，從而可抑制肉毒堿依賴的脂肪酸氧化，使缺氧心肌的能量代謝從脂肪酸氧化轉(zhuǎn)化為更有利的葡萄糖氧化，即促使糖酵解途徑的厭氧性氧化，故本品具有抗缺氧效用和心臟保護(hù)活性。另外，米屈肼還能抑制肉毒堿乙酰轉(zhuǎn)移酶，因此可提高線粒體內(nèi)各種代謝途徑對(duì)乙酰CoA的利用率，防止ATP和ADP濃度的下降、以及防止異丙腎上腺素引起的AMP堆積與能荷的降低，起到心肌保護(hù)作用。
對(duì)能量代謝酶的影響：米屈肼還能阻止異丙腎上腺素誘導(dǎo)加強(qiáng)的血中乳酸脫氫酶（心肌特異同工酶）肝臟異生活性，防止肌酸磷酸激酶活性的增加。
測(cè)定心臟線粒體電子傳遞活性發(fā)現(xiàn)，異丙腎上腺素對(duì)琥珀酸細(xì)胞色素C還原酶的影響不大，但明顯減少NADH細(xì)胞色素C還原酶和細(xì)胞色素C氧化酶。連續(xù)服用米屈肼 7天可以削弱異丙腎上腺素的這種作用。線粒體的電子傳遞系統(tǒng)在細(xì)胞的能量轉(zhuǎn)化中扮演著重要的角色。由異丙腎上腺素誘導(dǎo)的線粒體功能紊亂，與肉毒堿依賴的脂肪酸代謝有關(guān)，而米屈肼能夠減少肉毒堿依賴的脂肪酸代謝，防止異丙腎上腺素引起的線粒體功能紊亂，也減少心肌的損害。
對(duì)肉毒堿排泄的影響：另有研究表明，米屈肼在體內(nèi)除競(jìng)爭(zhēng)性抑制丁酸甜菜堿羥化酶，阻斷肉毒堿的生物合成外，還競(jìng)爭(zhēng)性的影響肉毒堿在腎臟的重吸收。研究還發(fā)現(xiàn)，米屈肼降低心臟肉毒堿濃度主要不是通過抑制肉毒堿在心臟的轉(zhuǎn)運(yùn)或代謝，而是增加腎臟對(duì)肉毒堿的清除，可能是通過抑制其重吸收，降低血清中游離肉毒堿的濃度，起到心臟保護(hù)作用。
調(diào)節(jié)缺血狀態(tài)下肉毒堿依賴的脂肪酸代謝是從缺血性心臟病發(fā)病機(jī)理出發(fā)建立的藥理學(xué)上證明有效的治療方法。由于米屈肼具有以上的生化作用機(jī)理，使其明顯有別于其它脂肪酸氧化抑制劑。
對(duì)缺血心臟的保護(hù)：在心肌缺血區(qū)域，阻塞的前降支不僅降低了組織水平的ATP、ADP和肌磷酸，還增加了組織水平的AMP和乳酸鹽，降低能荷潛勢(shì)的價(jià)值。米屈肼能防止ATP和ADP的減少（分別為35%和37%），防止30%腺嘌呤核苷酸池的降低，緩解缺血心肌的能量代謝紊亂，而不影響非缺血心肌的能量代謝。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明米屈肼可抑制脂肪酸的β-氧化從而對(duì)缺血心肌的能量代謝是非常有利的。心肌缺血前米屈肼對(duì)心功能沒有影響，而硝苯吡啶則顯著增加冠狀血流。在缺血狀態(tài)下，心功能顯著降低；再灌注期間，米屈肼和硝苯吡啶都能改善心功能并降低心室纖顫的發(fā)生。米屈肼還能防止缺血引起的長(zhǎng)鏈肉毒酰堆積，有利于保護(hù)缺氧心臟。
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