移植后淋巴增殖性疾病
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移植后淋巴增殖性疾病(posttransplant lymphoproliferative disorders，PTLD)作為器官和細(xì)胞移植后發(fā)生的最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，在30多年前已被認(rèn)識(shí)，但是當(dāng)時(shí)提出的有關(guān)問題至今仍不能完全回答。
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移植后淋巴增殖性疾病的病因
(一)發(fā)病原因
盡管各種免疫抑制劑在發(fā)病中的具體作用尚不清楚，但總體的免疫抑制程度是決定發(fā)生本病的主要因素。EBV特異T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能損傷在發(fā)病中起重要的作用。在正常情況下，EBV感染的B細(xì)胞受控于細(xì)胞毒T細(xì)胞，B細(xì)胞的生長和死亡處于平衡狀態(tài)。一旦T細(xì)胞功能損傷，這種平衡即被打破，從而導(dǎo)致PTL的發(fā)生。
感染了EBV的骨髓供者機(jī)體中約有1/100萬的B細(xì)胞為攜帶病毒的轉(zhuǎn)化B細(xì)胞，這些細(xì)胞在健康的供者體內(nèi)如前所述處于平衡狀態(tài)。但是，為了減少移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)進(jìn)行去T細(xì)胞移植時(shí)，移植物中保留的轉(zhuǎn)化B細(xì)胞將逃逸細(xì)胞毒T細(xì)胞的監(jiān)護(hù)而迅速增殖。已有資料顯示同時(shí)去除移植物中的成熟T和B細(xì)胞(如soybean lectin去除法)能明顯減少異基因骨髓移植后EBV相關(guān)PTLD的發(fā)病率。另一方面，骨髓移植受者在移植前自身免疫功能摧毀也為轉(zhuǎn)化的B細(xì)胞帶來增殖機(jī)會(huì)，骨髓移植后早期是發(fā)生PTLD危險(xiǎn)的時(shí)期。
PTLD在兒童較常見的原因也與這一人群在移植前EBV血清學(xué)陰性比例較高有關(guān)。
(二)發(fā)病機(jī)制
大多數(shù)移植后NHL的發(fā)病機(jī)制是病人在長期的免疫抑制狀態(tài)下，感染的EBV誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖。EBV誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖的內(nèi)在機(jī)理目前已基本清楚：一個(gè)EBV相關(guān)蛋白LMP-1觸發(fā)了宿主細(xì)胞的腫瘤壞死因子家族的一些成員，從而導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化和生長。
PTLD有多種組織病理學(xué)表現(xiàn)，現(xiàn)分別敘述如下：
1.早期病變 反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥和傳染性單核細(xì)胞增多癥樣病變的共同病理學(xué)特征是受累組織保留一定程度的正常結(jié)構(gòu)如淋巴結(jié)竇、扁桃體隱窩和殘留的反應(yīng)性濾泡。不同的是前者以大量的漿細(xì)胞增生為特征，含極少量免疫母細(xì)胞，而后者具有典型的傳染性單核細(xì)胞增多癥的形態(tài)學(xué)特征，表現(xiàn)為副皮質(zhì)區(qū)擴(kuò)大，在T細(xì)胞和漿細(xì)胞的背景下含大量的免疫母細(xì)胞。
2.多形性PTL 又稱多形性B細(xì)胞增生和多形性B細(xì)胞淋巴瘤，其病理形態(tài)學(xué)特征是，受累組織正常結(jié)構(gòu)完全破壞，代之以多種B細(xì)胞分化階段的細(xì)胞浸潤，包括免疫母細(xì)胞、漿細(xì)胞、小和中等大的淋巴細(xì)胞以及具有不規(guī)則核的中心細(xì)胞樣細(xì)胞。此外，還可見壞死區(qū)和散在的大的不典型免疫母細(xì)胞浸潤，有絲分裂象多見。
3.單形性PTL
(1)單形性B細(xì)胞PTL：淋巴結(jié)或其他受累組織結(jié)構(gòu)消失，代之以大量轉(zhuǎn)化細(xì)胞成片狀腫瘤性生長，腫瘤細(xì)胞胞體大、核仁明顯，胞質(zhì)嗜堿性。值得注意的是，單形性不是絕對的，僅指大多數(shù)細(xì)胞為均一性，可含一定數(shù)量的怪狀和多核細(xì)胞以及漿細(xì)胞樣或漿細(xì)胞分化的細(xì)胞。
大多數(shù)單形性B細(xì)胞PTL為DLBCL，并且其中多數(shù)為免疫母細(xì)胞變異型，其次為中心母細(xì)胞型和間變細(xì)胞型。少部分病例為BL。漿細(xì)胞骨髓瘤和漿細(xì)胞瘤樣PTL最少見。
(2)單形性T細(xì)胞PTL：較少見，占PTL病例總數(shù)的4%～14%，已報(bào)道的組織病理學(xué)類型多樣，幾乎覆蓋整個(gè)T細(xì)胞腫瘤譜，包括皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤、肝脾T細(xì)胞淋巴瘤、NK/T細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血病和外周T細(xì)胞淋巴瘤(非特殊型)等。
4.HL和HL樣PTL 因?yàn)镽-S樣細(xì)胞也可見于一些多形性PTL病例，因此在診斷HL時(shí)應(yīng)該根據(jù)典型的形態(tài)學(xué)和免疫表型特征。HL樣PTL的EBV總是陽性。 細(xì)胞免疫學(xué)反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥和傳染性單核細(xì)胞增多癥樣病變的免疫表型分析顯示同時(shí)存在多克隆的B細(xì)胞、T細(xì)胞、漿細(xì)胞。免疫母細(xì)胞典型地EBV-LMP+。多形性PTL的病灶同時(shí)存在B和T細(xì)胞，sIg和cIg為多型或單型，大部分病例的免疫母細(xì)胞中可測到EBV-LMP1和EBNA2。單形性B細(xì)胞PTL的腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD19、CD20、CD79a，其中50%病例表達(dá)單克隆IgH，大多數(shù)病例EBNA2和LMP1陽性，一些腫瘤細(xì)胞也表達(dá)T細(xì)胞抗原，尤其是CD4和CD45RO，這些抗原在EBV感染的B細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，因此，不能單憑測到這些抗原的表達(dá)就認(rèn)為是T細(xì)胞系來源。此外，許多病例尚可表達(dá)CD30，不管腫瘤細(xì)胞是否為間變性細(xì)胞。單形性T細(xì)胞PTL的表型為全T抗原陽性，并根據(jù)不同的類型可表達(dá)CD4或CD8，CD56或CD30，αβTCR或γδTCR。部分病例EBV陽性。經(jīng)典型HL表達(dá)CD15和CD30，HL樣PTL的表型常不典型，往往表達(dá)B細(xì)胞抗原，幾乎所有病例均為EBV陽性。
移植后淋巴增殖性疾病的癥狀
50%以上PTL病人表現(xiàn)為結(jié)外腫塊，累及器官包括胃腸道、肺、皮膚、肝、CNS和移植物自身，尤其CNS受累，見于20%～25%病人，這在普通人群少見。移植物受累的概率也很高，與CNS的相似。移植物受累可以導(dǎo)致移植臟器的功能異常。
組織活檢是確診的主要依據(jù)。但是，目前已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，與其他大多數(shù)淋巴瘤不一樣,單憑組織病理學(xué)的檢查往往難以診斷本病。在診斷時(shí)尚需考慮下列情況：①疾病呈多克隆或單克隆過程的定義;②用于診斷的非組織學(xué)特征如DNA重排、突變和克隆性測定的標(biāo)準(zhǔn)化;③腫瘤組織內(nèi)EBV陽性的應(yīng)用;④腫瘤細(xì)胞來源的鑒定：供者或宿主。盡管這些問題在臨床上往往難以處理，有關(guān)專家最近提出，腫瘤型的EBV陽性PTL的最佳診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①具備由淋巴增殖性疾患引起的內(nèi)在結(jié)構(gòu)破壞;②存在由細(xì)胞或病毒標(biāo)志確定的單克隆或寡克隆的細(xì)胞群;③存在許多EBV感染的細(xì)胞。具備上述3個(gè)條件中的任何2個(gè)條件即可確診。
移植后淋巴增殖性疾病的診斷
移植后淋巴增殖性疾病的鑒別診斷
PTL在臨床上主要表現(xiàn)為結(jié)外的病變，且多為非特異性表現(xiàn)，因此需要高度的警惕性才能發(fā)現(xiàn)。并且，各型PTL的生物學(xué)特征和組織病理特點(diǎn)均不一樣，因此需要多種檢查方法加以診斷和鑒別。
移植后淋巴增殖性疾病的預(yù)防和治療方法
由于PTL的發(fā)生與免疫抑制程度密切相關(guān)，預(yù)防的措施主要是減少病人應(yīng)用過多的免疫抑制劑。一組82例腎移植兒童病人的資料顯示，1989～1992年的29例病人在用以FK506為基礎(chǔ)的抗排異方案治療后，其中5例發(fā)生了PTL，發(fā)病率為17%;1993～1996年的53例病人采取了快速減少FK506和糖皮質(zhì)激素用量，而僅2例發(fā)展為PTL，即發(fā)病率降為4%。
目前抗EBV特異的細(xì)胞毒T細(xì)胞已預(yù)防性地用于高危發(fā)生EBV誘導(dǎo)的淋巴瘤的異基因骨髓移植受者中。此外，由于供者B細(xì)胞似乎是骨髓移植后EBV相關(guān)淋巴瘤的起源，去除供者B細(xì)胞可能也是一種較簡單的預(yù)防措施。
移植后淋巴增殖性疾病的西醫(yī)治療
(一)治療
1.減低免疫抑制強(qiáng)度 減低免疫抑制強(qiáng)度后大部分多克隆淋巴增殖性疾病能得到完全控制或明顯改善。
對于嚴(yán)重病人可將潑尼松減至維持量7.5～10mg/d，并停用其他免疫抑制劑，如果無療效(指在10～20天內(nèi)腫瘤腫塊無縮小)則需考慮其他治療。對于病灶局限的病情較輕的病人，停用硫唑嘌呤，潑尼松和環(huán)孢素(或他克莫司(FK506))劑量減半，必要時(shí)在2周后再減半免疫抑制強(qiáng)度。
2.抗病毒治療 阿昔洛韋有或更昔洛韋與其他方法一起用于治療PTL。
3.化學(xué)治療和放射治療 對于單克隆惡性轉(zhuǎn)化的PTL，首選的治療方法也是減少免疫抑制強(qiáng)度，如果沒有效果再選擇化療或其他方法。新近的資料表明強(qiáng)烈化療如CHOP或ProMACE-CytaBOM等方案對于這些病人具有更好的療效。在化療期間停用所有的免疫抑制治療，在最后一個(gè)療程化療結(jié)束后再重新開始應(yīng)用。對有局灶性病變或CNS受累的病人，在受累部位進(jìn)行放療是有益的。
4.干擾素α 干擾素α具有抗病毒作用，因此也用于本病的治療。干擾素α(500萬U，每周3次)治療3個(gè)月為一療程。
5.免疫治療
(1)抗B細(xì)胞抗體：應(yīng)用小鼠單克隆抗體CD21和CD24治療。此外，抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗(美羅華)也在臨床試驗(yàn)之中，并已初步取得較好的療效。
(2)過繼免疫治療：LAK細(xì)胞治療。另一用于嚴(yán)重的多克隆PTL和一些單克隆B細(xì)胞淋巴瘤的過繼免疫治療的方法是供者淋巴細(xì)胞輸注或EBV特異的T細(xì)胞株細(xì)胞輸注。
(3)靜脈輸注免疫球蛋白：常與其他方法聯(lián)合應(yīng)用。
(二)預(yù)后
文獻(xiàn)報(bào)道本病的總的生存率為25%～35%，預(yù)后隨著疾病的克隆性和嚴(yán)重程度的不同而變化。單克隆惡性淋巴瘤的死亡率高達(dá)80%，其中T細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后更差。用于普通人群NHL患者的國際預(yù)后指數(shù)(IPI)在PTL病人預(yù)后判斷中的應(yīng)用價(jià)值有限。一組61例病人的多元分析資料表明，一般狀況2級(jí)和累及1個(gè)以上病灶是2個(gè)預(yù)后差的指標(biāo)，中位隨訪22個(gè)月時(shí)，在有1個(gè)和2個(gè)預(yù)后差指標(biāo)的兩組病人中，前者和后者的中位生存期分別為34個(gè)月和1個(gè)月。
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