鹽酸頭孢唑蘭
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一、藥品名稱
正式品名：鹽酸頭孢唑蘭
化學(xué)名稱：［［(6R,7R)-7-［(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基］-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1- 氮雜雙環(huán)［4.2.0］辛-2-烯-3-基］甲基］咪唑并［1,2-b］噠嗪鎓氫氧化物內(nèi)鹽單鹽酸鹽
［［(6R,7R)-7-［(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido］-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo［4.2.0］oct-2-cn-3-yl］methyl］imidazo［1,2-b］pyridazinium hydroxide, inner salt monohydrochloride
英文名稱：Cefozopran Hydrochloride
漢語拼音名：Yansuan Toubaozuolan
分子式：C19H17N9O5S2.HCl
分子量：551.99
二、藥理作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用
1、抗菌作用
CZOP對革蘭氏陽性和陰性均顯示廣譜抗菌作用。通過比較CZOP與其它藥物對各種臨床分離菌株的MIC90發(fā)現(xiàn)，CZOP對葡萄球菌等革蘭氏陽性菌的抗菌活力與氟氧頭孢（flomoxef,FMOX）大致同等，較頭孢他啶（CAZ）強(qiáng)，對除普通變形菌以外的革蘭陰性腸內(nèi)細(xì)菌的抗菌活力等同或優(yōu)于CZA及FMOX。CZOP對耐CAZ和FMOX的弗氏檸檬酸細(xì)菌、陰溝腸桿菌等也顯示出強(qiáng)抗菌活力。對耐FMOX綠膿桿菌也具有與CAZ同等以上的抗菌活力。
CZOP對金葡菌的青霉素結(jié)合蛋白PBP1及2，大腸桿菌、綠膿桿菌的PBP3顯示出強(qiáng)結(jié)合親和性，1/2-1MIC以上濃度呈殺菌作用。對各種革蘭陽性和陰性菌所致小鼠腹內(nèi)感染的防御效果，CZOP優(yōu)于CAZ及FMOX，在呼吸道感染、尿路感染等局部感染試驗(yàn)中，CZOP的療效至少與CAZ同等。
以上數(shù)據(jù)表明，CZOP在體外及體內(nèi)對金葡菌、綠膿桿菌等廣范圍的細(xì)菌均顯示強(qiáng)抗菌活力。
2、藥代動力學(xué)
藥物濃度測定采用生物法及HPLC法。結(jié)果，100、250、500、1000及2000mg靜滴1h及單次靜注時(shí)的Cmax、AUC顯示出劑量相關(guān)性。血中消失半衰期（T1/2β）約1.8－2.0h。24h累計(jì)尿回收率約80％－90％，幾乎均以原型排泄。本品2000mg每日2次天（第一天和第六天僅早晨給藥一次，計(jì)10次）連續(xù)給藥時(shí)，初次給藥后與末次給藥后的24小時(shí)血中動態(tài)很類似，24h尿回收率也大致類似，未見體內(nèi)儲積傾向。
與丙磺舒聯(lián)用，幾乎未見本品體內(nèi)動態(tài)受影響，本品腎排泄機(jī)制推測主要為腎小球濾過。腎功能障礙病例隨障礙程度低下，血中消失半衰期延長，AUC增大，尿排泄減少。推測高齡者體內(nèi)動態(tài)隨腎功能的低下而變化。
本品1000mg靜注或靜滴時(shí)，向腹膜、膽囊壁、上頜竇黏膜、扁桃、女性生殖器等組織及創(chuàng)傷部膿液和滲出液、骨盆死腔液及腹水等的轉(zhuǎn)運(yùn)濃度均可達(dá)到治療所需濃度。
以上組織轉(zhuǎn)運(yùn)性表明CZOP可達(dá)到與同類藥物同等以上的臨床效果。
3、臨床作用
3.1、內(nèi)科
3.1.1、一般臨床試驗(yàn)
463例病人參與臨床研究，臨床效果評價(jià)對象421例。其中，呼吸道感染390例（92.6%），尿路感染15例（3.5%），敗血癥、膽囊膽管炎等感染16例（3.9%）。男266例女155例，60歲以上占62.9%。從劑量、用藥天數(shù)來看。每日給藥1g′2次者占59.9%，給藥15日內(nèi)占95.7%。各種疾病的臨床效果呼吸道感染中急性支氣管炎有效率92.3%，慢性支氣管炎88.1%，支氣管擴(kuò)張（感染時(shí)總有效率85.4%尿路感染、膽囊膽管炎、敗血癥及其他干擾那有效率87.1%，總有效率85.5%。對呼吸道感染每日不同劑量臨床效果：肺炎每日g有效率83.9%，每日g89.3%；慢性呼吸道感染每日g有效率73.2%，每日g81.9%。各種致病菌的細(xì)菌學(xué)效果：消失率75.8%，肺炎鏈球菌95.5%，革蘭氏陽性菌總消失率89.2%；大腸桿菌、肺炎桿菌、流感嗜血菌消失率均為100%，綠膿桿菌52.5%，革蘭氏陰性菌總消失率83.5%。
3.1.2、劑量試驗(yàn)
為研究CZOP用于慢性呼吸道感染的最佳劑量，以CAZ為對照，采用隨機(jī)法對CZOP進(jìn)行劑量試驗(yàn)。劑量分CZOP0.5′2/d（L組），1.0g′2/d（H組）及CAZ1.0g′2/d（C組）三組?？偨o藥病例40例中可評價(jià)病例36例，結(jié)果表明L組有效率91.7%（11/12），H組91.7%（11/12），C組83.3%（10/12）。致病菌消失率：L組90.9%（10/11），H組100%（8/8），C組90.0%（9/10）。副作用：L組發(fā)疹1例，H組發(fā)熱1例。臨床檢查值異常：L組、H組和C組各出現(xiàn)3例。均未見嚴(yán)重癥狀，以上表明CZOP用于慢性呼吸道感染最佳劑量為1.0g′2/d。
3.1.3第Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)比較
采用隨機(jī)法比較了CZOP和CAZ對細(xì)菌性肺炎及慢性呼吸道感染的有效性、安全性及有用性。CZOP、CAZ均每日g╳2次靜滴給藥，細(xì)菌性肺炎為CZOP組122例，CAZ組121例，有效評價(jià)病例為CZOP組105例，CAZ組101例，兩組間患者背景無顯著差異。臨床效果，CZOP組有效率90.5％，CAZ組96.0％，兩組有效率無明顯差異。副作用：CZOP組出現(xiàn)7例，CAZ組4例，臨床檢查值異常：CZOP組出現(xiàn)30例，CAZ組出現(xiàn)37例，兩組間均無明顯差異。慢性呼吸道感染為CZOP組134例，CAZ組130例，有效評價(jià)病例為CZOP組111例，CAZ組120例。兩組患者背景未見明顯差。臨床效果，CZOP組有效率91.0％，CAZ組88.3％，未見顯著差異，副作用：CZOP組8例，，CAZ組3例。臨床檢查值異常：CZOP組33例，，CAZ組25例，兩組間均未見顯著差異。
上述一般臨床試驗(yàn)、劑量試驗(yàn)、比較試驗(yàn)結(jié)果證明，CZOP系對革蘭陽性及陰性菌致感染均有效的藥物，對適用注射劑的感染則可作為首選藥物。
3.2泌尿科
3.2.1一般臨床試驗(yàn)
給予CZOP總病例438例中，主治醫(yī)生判定采用病例408例，其中可以按泌尿感染藥效評價(jià)基準(zhǔn)判定病例338例。主治醫(yī)生判定總有效率79.2％（323/408），其中，單純性腎盂腎炎100％（15/15）；在復(fù)雜性泌尿感染中，腎盂腎炎69.4％（68/98），膀胱炎82.0％（159/194），前列腺術(shù)后感染71.4％（45/63），性器官感染88.9％（16/18）。
占病例大部分的復(fù)雜性泌尿道感染者按泌尿道感染藥效評價(jià)基準(zhǔn)進(jìn)行的綜合臨床效果評價(jià)結(jié)果：有效率80.9％（242/299），膿尿正?；?7.1％（111/299），細(xì)菌尿轉(zhuǎn)陰率71.3％（214/299）。對單菌感染有效率82.2％（166/202），對混合感染有效率78.4％（76/97）。細(xì)菌學(xué)效果中的菌消滅率89.0％（374/420），其中革蘭陽性菌消失率90.1％（127/141），革蘭陰性菌消失率88.5％（247/279）。在革蘭陽性菌中，表葡菌消失率100％（23/23），糞腸球菌86.0％（49/57），在革蘭陰性菌中，大腸桿菌消失率100％（50/50），綠膿桿菌80.6％（58/72）。
3.2.2劑量試驗(yàn)
以非導(dǎo)管留置的復(fù)雜性尿路感染患者為對象，以CAZ1000mg╳2/d（C組）為對照藥，對CZOP500mg╳2/d（L組）及1000mg╳2/d（H組）作了比較研究。結(jié)果，按泌尿道感染藥效評價(jià)基準(zhǔn)判定的綜合臨床效果（包括CAZ非敏感菌種）為L組有效率66.7％（6/9），H組100％（7/7），C組62.5％（5/8）；菌消失率L組78.6％（11/14），H組100％（13/13），C組75.0％（9/12），效果排列次序均依次為H組、L組、C組；第5天CZOP組均消失率91.7％（200/218），CAZ組86.1％（173/201），兩組間未見顯著差異，腸球菌消失率CZOP組均良好，副作用發(fā)生率：CZOP組1.5％（2/135），CAZ組9.0％（12/134），CZA組15.2％（20/132），兩組間均未見顯著差異。
以上表明，給予CZOP1000mg2/d可達(dá)到早期菌消失效果。可以認(rèn)為，本品與CAZ一樣系對尿路感染有用性高的藥物。CZOP對單純性尿路感染的日劑量為0.5-1g，對復(fù)雜性尿路感染為1-2g，對性器官感染為2-4g。
由于本品對現(xiàn)有頭孢菌素作用弱的糞腸球菌有良好的作用，故認(rèn)為對復(fù)雜性尿路感染是更有用的藥物。
3.3外科
外科累積病例266例，其中有效性評價(jià)對象251例。1g╳2/d靜滴者占82.9％（208/251），給藥10日內(nèi)者最多。
肝膿腫有效率100％（6/6），膽道感染98.1％（53/54），腹膜炎85.7％（54/63），腹內(nèi)感染68.4％（26/38），創(chuàng)傷感染78.1％（57/73），淺表化膿性感染90.9％（10/11），總有效率83.7％（210/251）。
單菌感染的革蘭陽性菌消失率74.4％（29/39），革蘭陰性菌77.8％（21/27），厭氧菌100％（19/19）；混合感染的菌消失率69.4％（59/85），總消失率75.3％（128/170）。另外，在總檢出菌303株中消失249株，消失率高達(dá)82.2％。
以上表明，給予本品1g╳2/d，可獲得良好的臨床效果及細(xì)菌學(xué)效果，系對外科感染有用的藥物。
3.4耳鼻喉科
以耳鼻喉科感染220例為評價(jià)對象，有效率84.1％，菌消失率93.1％。220例中雖215例為中型以上病例，但對除副鼻竇炎以外的病例每日給藥1.0-2.0g，均獲得良好的效果。對各種分離菌的效果也良好，對金葡菌等革蘭陽性菌，綠膿桿菌等革蘭陰性菌均有良好效果。
適應(yīng)為敗血癥、外傷創(chuàng)口感染、以及由G+、G-和綠膿桿菌等引起的各種感染。
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