毒蕈堿

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毒蕈堿
IUPAC名
2,5-Anhydro-1,4,6-trideoxy-6-(trimethylammonio)-D-ribo-hexitol
((2S,4R,5S)-5-甲基-4-羥基-2-四氫呋喃基)甲基-三甲基銨
別名 L-(+)-muscarine, muscarin, (2S,4R,5S)-(4-hydroxy-5-methyl-tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-trimethyl-ammonium
識(shí)別
CAS號(hào) 300-54-9
PubChem 9308
ChemSpider 8949
SMILES
InChI
InChIKey UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMBJ
性質(zhì)
化學(xué)式 C9H20NO2+
摩爾質(zhì)量 174.26 g·mol?1
若非注明，所有數(shù)據(jù)均出自一般條件（25 ℃，100 kPa）下。
毒蠅傘（Amanita muscaria）

毒蕈堿（Muscarine）是一種天然生物堿，有毒，主要存在于絲蓋傘屬和杯傘屬的真菌中，例如白霜杯傘。粉褶蕈屬和小菇屬的真菌中也有發(fā)現(xiàn)含有達(dá)到攝入中毒劑量的物種。牛肝菌屬、濕傘屬、乳菇屬和紅菇屬的真菌也發(fā)現(xiàn)無害的微量毒蕈堿。有些真菌的毒蕈堿含量可變，例如毒蠅傘，通常占鮮重的0.0003%，相比之下，絲蓋傘屬和杯傘屬的真菌毒蕈堿含量可達(dá)1.6%。[1]毒蕈堿是一種非選擇性的蕈毒堿型乙酰膽堿受體的激動(dòng)劑。

目錄

歷史

毒蕈堿于1869年首次分離于毒蠅傘，是最初被研究的擬副交感神經(jīng)類藥物，其能深刻刺激副交感神經(jīng)，導(dǎo)致抽搐甚至死亡。由于其為季銨鹽，胃腸道吸收性比叔胺差，但其能穿過血腦屏障。[2]毒蕈堿激動(dòng)劑激活毒蕈堿受體，而煙堿激動(dòng)劑激活煙堿受體，兩者都是直接作用的擬膽堿。1957年，耶利內(nèi)克（61）通過X-射線衍射分析確認(rèn)了其結(jié)構(gòu)，并發(fā)現(xiàn)了其與乙酰膽堿的相似性，這也成為毒蕈堿藥理學(xué)的新發(fā)現(xiàn)。

合成

一種高效的不對(duì)稱合成法提出于1992年。[3] 從S-(-)-乙基乳酸酯（2）出發(fā)，使用2,6-二氯溴苯保護(hù)羥基得（3）， 二異丁基氫化鋁（DIBAL）還原得醛(4)，與烯丙基溴鋅試劑得（5），加碘關(guān)環(huán)得（6），最后與三甲胺反應(yīng)得毒蕈堿鹽（1）和其差向異構(gòu)體（7）。[3] (+)-毒蕈堿的合成

作用機(jī)理

毒蕈堿結(jié)構(gòu)與神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿相似，與相應(yīng)受體結(jié)合使副交感神經(jīng)興奮，這些受體以毒蕈堿命名。存在5種不同的毒蕈堿受體亞型M1 - M5，大多數(shù)組織含有不止一種。M2和M3亞型主要存在于外周植物神經(jīng)，而 M1和M4亞型更多存在于在大腦和自主神經(jīng)中樞。M1，M3和M5與Gq蛋白作用刺激磷酸肌醇水解與細(xì)胞內(nèi)鈣離子的釋放，M2與M4受體與Gi蛋白作用抑制腺苷酸環(huán)化酶的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的濃度減少。大多數(shù)毒蕈堿受體激動(dòng)劑并不選擇性地與特定受體亞型結(jié)合。[4]

毒性

毒蕈攝入15-30分鐘分鐘后，淚液與唾液分泌增加，發(fā)汗。更大劑量服用將進(jìn)一步導(dǎo)致腹部絞痛和腹瀉，瞳孔縮小，視力模糊，支氣管分泌物增加，支氣管痙攣導(dǎo)致呼吸困難，心動(dòng)過緩，胃酸分泌增加和多尿。如果毒蕈堿到達(dá)大腦，可引起震顫，抽搐和體溫過低。與心室毒蕈堿受體結(jié)合，導(dǎo)致血壓降低。靜脈注射毒蕈堿可以引發(fā)急性循環(huán)衰竭至心臟驟停。[5]毒蕈中毒有約5％的情況于8-9小時(shí)后死亡，但及時(shí)診斷和使用阿托品可以完全避免。[6]阿托品是毒蕈堿的特效解毒劑，其它解毒劑還有東莨菪堿和哌侖西平。

代謝

毒蕈堿代謝相關(guān)研究缺乏，目前認(rèn)為其可能在體內(nèi)不被代謝。毒蕈堿與突觸后膜的受體結(jié)合而不能被乙酰膽堿酯酶降解，從而持續(xù)刺激神經(jīng)細(xì)胞，這或許是造成其毒性的原因之一。毒蕈堿易溶于水，最有可能的方式離開血液的方式是通過腎臟從尿液排出。[7]

應(yīng)用

作為蕈毒堿型乙酰膽堿受體的激動(dòng)劑，毒蕈堿用于治療青光眼，術(shù)后腸梗阻，先天性巨結(jié)腸，尿潴留和口干癥。毒蕈堿對(duì)副交感神經(jīng)刺激很大，哮喘，慢性阻塞性肺病、胃及十二指腸潰瘍患者忌用。此外，胃腸道或泌尿道梗阻患者也不宜服用，因?yàn)樗鼤?huì)加重梗阻，使胃腸壓力升高并可能導(dǎo)致穿孔。毒蕈堿治療疾病的應(yīng)用還處于起步階段。毒蕈堿強(qiáng)烈刺激腸蠕動(dòng)以及胰腺、肝臟、和腸粘膜的分泌，故其可能開發(fā)成應(yīng)該是有效的治療便秘的藥物。毒蕈堿也可以與其他療法結(jié)合使用以治療腸蠕動(dòng)緩慢和分泌不足。毒蕈堿排泄緩慢，這是其作為藥用的不足。毒蕈堿還可抑制乳汁分泌。[8]

參考資料

  1. ↑ Lurie, Y., Wasser, S.P., Taha, M., Shehade, H., Nijim, J., et al (2009). "Mushroom poisoning from species of genus Inocybe (fiber head mushroom): a case series with exact species identification " Clinical toxicology 47(6): 562-565.
  2. ↑ Pappano Achilles J, "Chapter 7. Cholinoceptor-Activating & Cholinesterase-Inhibiting Drugs" (Chapter). Katzung BG: Basic & Clinical Pharmacology, 11e
  3. ↑ 3.0 3.1 doi:10.1139/v92-346
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  4. ↑ Human Pharmacology, Molecular to Clinical, Chapter 9, Third Edition, Brody, Larner, Minneman
  5. ↑ Lurie, Y., Wasser, S., Taha, M., Shehade, H., Nijim, J., Hoffmann, Y, Basis, F, Vardi, M., Lavon, O., Suaed, S., Bisharat, B, and Bentur, Y. (2009) Mushroom poisoning from species of genus Inocybe (fiber head mushroom): a case series with exact species identification, Clinical Toxicology vol. 47 no. 6
  6. ↑ Peter G. Waser; Chemistry and pharmacology of muscarine, muscarone and some related compounds; Pharmacology Department, University of Zurich, Switzerland 1961
  7. ↑ Roberts Bartholow, “A practical treatise on materia medica and therapeutics”, 1908, ISBN 978-1-143-46767-7.
  8. ↑ Roberts Bartholow; "A Practical Treatise On Materia Medica And Therapeutics"; 1908, Appleton And Company


吲哚：
苯乙胺：
嘌呤：
哌啶：
吡咯：
喹啉：
異喹啉：
莨菪烷：
萜類：
甜菜堿：
膽堿 · 毒蕈堿
生化：小分子代謝：醇 · 糖類（糖醇、糖酸、苷） · 脂類（酸/中、磷、甾、鞘、類） · 氨基酸/中 · 核（核苷/中） · 四吡咯/中

參考來源

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