小兒遺傳性橢圓形紅細(xì)胞增多癥
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遺傳性橢圓形紅細(xì)胞增多癥(hereditary elliptocytosis，HE)是另一種紅細(xì)胞膜缺陷溶血性貧血。本癥特點(diǎn)是周?chē)笾锌梢?jiàn)大量橢圓形成熟紅細(xì)胞。臨床癥狀輕重不一，最嚴(yán)重者可因胎兒水腫死于宮內(nèi)。正常人血中也可見(jiàn)到少數(shù)橢圓形紅細(xì)胞，一般不超過(guò)15%。本癥此種紅細(xì)胞均在25%以上。根據(jù)溶血的程度分種類(lèi)型：無(wú)溶血(隱匿型)、輕度溶血(溶血代償型)、溶血明顯加速型。
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小兒遺傳性橢圓形紅細(xì)胞增多癥的病因
【發(fā)病原因】
HE首先由Dresbach于1904年報(bào)道，同年，Hunter描述了HE的臨床特征并確定它為一種遺傳病。經(jīng)過(guò)近100年的研究，目前認(rèn)為HE是一組由于紅細(xì)胞膜蛋白分子異常而引起的遺傳性溶血病。由常染色體顯性傳遞。男女均可得病。各家族間溶血的程度很不一致。在部分患者中，本病的基因與rh血型的基因位于同一染色體上。兩種基因不聯(lián)接時(shí)，則溶血較嚴(yán)重。引起本病膜缺陷的分子遺傳學(xué)異常有：膜收縮蛋白α鏈基因異常(稱(chēng)為αHE突變)、膜收縮蛋白α鏈低表達(dá)等位基因(稱(chēng)為αLE，包括αLELY、其他αLE、α鏈基因缺如等)、膜收縮蛋白β鏈基因異常、蛋白異常及血型糖蛋白C和D(D為C的變異型)缺乏。其中主要為膜收縮蛋白結(jié)構(gòu)異常，少數(shù)為紅細(xì)胞膜的蛋白缺乏或帶3蛋白與錨蛋白的結(jié)合缺陷。在正常細(xì)胞膜中，膜收縮蛋白90%以上以四聚體形式存在(α鏈與β鏈構(gòu)成二聚體，兩個(gè)二聚體通過(guò)對(duì)接形成四聚體)，二聚體不超過(guò)5%。在HE患者的細(xì)胞膜中，膜收縮蛋白含量大多正常，但結(jié)構(gòu)異常，不能相互連接，主要以二聚體形式存在(正常人只占5%～8%)，不能形成四聚體，缺乏四聚體的膜骨架穩(wěn)定性降低。膜中二聚體的含量直接與膜的不穩(wěn)定性相關(guān)。根據(jù)引起膜收縮蛋白不能形成四聚體的原因，可將膜蛋白異常分為：膜收縮蛋白(包括α鏈與β鏈)異常;蛋白異常;血型糖蛋白C(或D)異常。70%～80%的HE有上述1種或多種膜蛋白異常。
【發(fā)病機(jī)制】
αLELY等位基因表達(dá)產(chǎn)生的α鏈缺乏與β鏈結(jié)合的能力，但對(duì)正常膜收縮蛋白的生成無(wú)明顯影響;如果同時(shí)存在α鏈基因突變，則可出現(xiàn)明顯的橢圓形紅細(xì)胞改變。膜收縮蛋白基因異常(主要是αHE突變)導(dǎo)致膜收縮蛋白以二聚體代替了正常的四聚體，從而使細(xì)胞膜穩(wěn)定性下降。這些膜蛋白異常主要通過(guò)影響膜骨架水平方向相互作用而使膜穩(wěn)定性下降。
蛋白功能障礙是由于蛋白基因突變，使蛋白變短，因而功能不全。蛋白的正常功能是加強(qiáng)膜收縮蛋白與肌動(dòng)蛋白的結(jié)合，因此，它的異?？捎绊懩す羌艿姆€(wěn)定性。蛋白缺乏程度與細(xì)胞變形性降低和機(jī)械脆性增加有關(guān)。 HE形成橢圓形紅細(xì)胞的機(jī)制尚不完全清楚。正常紅細(xì)胞在老化過(guò)程中也能形成橢圓形細(xì)胞。HE的紅細(xì)胞只有在骨髓釋放入血循環(huán)后才能形成橢圓形，有核紅細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞形態(tài)正常。推測(cè)紅細(xì)胞在經(jīng)過(guò)微循環(huán)時(shí)受一定剪切力的作用后，膜骨架蛋白發(fā)生重新連接，紅細(xì)胞變成橢圓形，當(dāng)外力去除后卻不能恢復(fù)正常，成為永久性的橢圓形細(xì)胞。已證實(shí)，上述膜骨架蛋白異?？芍录t細(xì)胞膜骨架蛋白的水平連接缺陷，使膜骨架穩(wěn)定性減弱，這與橢圓形紅細(xì)胞的形成密切相關(guān)。這種紅細(xì)胞易在外力作用下破碎，因此病情越重，異形細(xì)胞和破碎細(xì)胞也愈多。溶血嚴(yán)重程度與膜收縮蛋白二聚體所占比例相關(guān)，超過(guò)40%～50%者常有嚴(yán)重溶血，需脾切除;而二聚體含量的多少又取決于突變位點(diǎn)，以及膜中變異膜收縮蛋白的含量。膜機(jī)械脆性增加與未形成四聚體的二聚體含量增多有關(guān)，而紅細(xì)胞變形性則與變異膜收縮蛋白的量有關(guān)。大多數(shù)橢圓形細(xì)胞在脾臟被破壞，少部分在肝臟和骨髓中破壞。在各型HE中，大多數(shù)橢圓形紅細(xì)胞在脾臟被破壞，少部分在肝臟和骨髓中破壞，這可解釋脾切除可減輕溶血。
小兒遺傳性橢圓形紅細(xì)胞增多癥的癥狀
HE是一種常染色體顯性遺傳性溶血性疾病。根據(jù)臨床表現(xiàn)、紅細(xì)胞形態(tài)和家族調(diào)查，絕大多數(shù)HE可得到明確診斷。其臨床表現(xiàn)及血液學(xué)改變差異很大。HE的主要診斷依據(jù)是紅細(xì)胞形態(tài)，最主要的特點(diǎn)是外周血中橢圓形紅細(xì)胞超過(guò)25%，一般可達(dá)60%～90%，棒狀細(xì)胞可超過(guò)10%。有陽(yáng)性家族史對(duì)診斷大有幫助，若無(wú)陽(yáng)性家族史，而外周血中橢圓形紅細(xì)胞大于50%，一般也可診斷。無(wú)家族史而橢圓形紅細(xì)胞又不夠多者需排除其他血液系統(tǒng)性疾病。橢圓形細(xì)胞也可見(jiàn)于部分正常人，但其數(shù)量很少超過(guò)15%，一般少于5%，且棒狀細(xì)胞罕見(jiàn)。
（一）目前，國(guó)內(nèi)主要根據(jù)溶血的程度分種類(lèi)型：
1.無(wú)溶血(隱匿型)：橢圓形紅細(xì)胞雖增多，但無(wú)溶血表現(xiàn)。
2.輕度溶血(溶血代償型)：紅細(xì)胞壽命比正常稍短，網(wǎng)織紅細(xì)胞輕度增高，結(jié)合珠蛋白低于正常，由于造血功能的代償，多不出現(xiàn)貧血。絕大多數(shù)病人屬于這一類(lèi)型。
3.溶血明顯加速型：紅細(xì)胞壽命縮短，網(wǎng)織紅細(xì)胞明顯增多，臨床癥狀與遺傳性球形細(xì)胞增多癥很難鑒別，屬于此類(lèi)型的僅占所有病例的12%左右。嚴(yán)重的可在新生兒期出現(xiàn)高膽紅素血癥，甚至需要換血治療。合并感染時(shí)可出現(xiàn)骨髓不增生危象，亦有合并膽石癥的報(bào)道。
（二）由于尚未發(fā)現(xiàn)臨床表現(xiàn)與分子病變之間有明確相關(guān)性，所以目前國(guó)際上又根據(jù)臨床表現(xiàn)，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)，將本病分為5型，即普通型(輕型)HE、重型HE、遺傳性熱變性異形紅細(xì)胞增多癥(hereditary pyropoikilocytosis，HPP)、球形細(xì)胞性HE和口形細(xì)胞性HE 。
小兒遺傳性橢圓形紅細(xì)胞增多癥的診斷
小兒遺傳性橢圓形紅細(xì)胞增多癥的檢查化驗(yàn)
1.紅細(xì)胞檢測(cè)：外周血中橢圓形、卵圓形、雪茄形或臘腸形成熟紅細(xì)胞增多，大于25%。此種形態(tài)異常，在出生時(shí)可能不存在，多于生后4～6個(gè)月開(kāi)始出現(xiàn)。MCHC正常。另外，在球形細(xì)胞性HE，尚有小球形紅細(xì)胞和小橢圓形細(xì)胞;在口形細(xì)胞性HE，有許多細(xì)胞膜僵硬的口形細(xì)胞，細(xì)胞中央淺染區(qū)有棒狀結(jié)構(gòu)將其分割。溶血嚴(yán)重時(shí)周?chē)笾锌沙霈F(xiàn)球形細(xì)胞或紅細(xì)胞碎片。網(wǎng)織紅細(xì)胞和有核紅細(xì)胞形態(tài)正常。紅細(xì)胞計(jì)數(shù)一般為300萬(wàn)~400萬(wàn)/μl；在再生障礙危象時(shí)可降至100萬(wàn)/μl以下，血紅蛋白亦成比例地下降.由于紅細(xì)胞呈球樣，而平均紅細(xì)胞體積正常，紅細(xì)胞的平均直徑稍低于正常，因而紅細(xì)胞酷似小球形紅細(xì)胞，平均紅細(xì)胞血紅蛋白的濃度增高。網(wǎng)織紅細(xì)胞增多(達(dá)15%~30%)與白細(xì)胞增多均為常見(jiàn)。
2.紅細(xì)胞脆性試驗(yàn) 普通型HE大多正常，在球形細(xì)胞性HE和重型HE患兒則增高。孵育后的脆性試驗(yàn)和自溶試驗(yàn)輕度增高，加葡萄糖或ATP后可被糾正。
3.紅細(xì)胞自溶試驗(yàn)：紅細(xì)胞的滲透脆性呈特征性增高。但輕癥者若不先在37℃下無(wú)菌的去纖維蛋白血中孵育24小時(shí)，試驗(yàn)結(jié)果可能正常,直接抗球蛋白試驗(yàn)(庫(kù)姆試驗(yàn))陰性。紅細(xì)胞自溶現(xiàn)象增加，但加入葡萄糖后可被糾正。各類(lèi)型HE的紅細(xì)胞變形性均減低。51Cr標(biāo)記紅細(xì)胞顯示壽命明顯縮短，多在脾臟內(nèi)破壞。在HPP，紅細(xì)胞對(duì)熱敏感(45～46℃即破碎，正常紅細(xì)胞要49℃才破碎)?！?br />
4.紅細(xì)胞膜蛋白及其基因的分子生物學(xué)分析：采用SDS-PAGE分析可發(fā)現(xiàn)HE紅細(xì)胞膜蛋白異常。SDS-PAGE結(jié)合其他方法可對(duì)膜蛋白成分做定量分析。采用低離子強(qiáng)度非變性凝膠電泳分析可檢測(cè)紅細(xì)胞膜骨架中膜收縮蛋白二聚體和四聚體的比例。采用分子遺傳學(xué)方法可檢測(cè)膜蛋白基因突變。
5.常規(guī)做影像學(xué)檢查，如胸片、B超，注意有無(wú)肺部感染，膽石和肝脾腫大等。
小兒遺傳性橢圓形紅細(xì)胞增多癥的鑒別診斷
根據(jù)臨床表現(xiàn)、紅細(xì)胞形態(tài)和家族調(diào)查，絕大多數(shù)HE可得到明確診斷。HE的主要診斷依據(jù)是紅細(xì)胞形態(tài)，最主要的特點(diǎn)是外周血中橢圓形紅細(xì)胞超過(guò)25%，一般可達(dá)60%～90%，但由于少部分HE的橢圓形紅細(xì)胞比例較低，因此不能據(jù)此確診，鑒別診斷家族史將更為重要。本病應(yīng)與珠蛋白生成障礙性貧血，如地中海貧血、缺鐵性貧血、巨幼細(xì)胞性貧血、骨髓纖維化、骨髓增生異常綜合征以及丙酮酸激酶缺乏癥等，可伴有少數(shù)橢圓形紅細(xì)胞的疾病相鑒別，上述疾病除橢圓形紅細(xì)胞外，常有其他特殊的異形細(xì)胞和臨床征象。這些疾病的橢圓形紅細(xì)胞的比例一般<50%。
小兒遺傳性橢圓形紅細(xì)胞增多癥的并發(fā)癥
有不同程度黃疸和肝脾腫大，長(zhǎng)期溶血可并發(fā)膽石癥，部分患兒嚴(yán)重溶血可并發(fā)再障危象或溶血危象。
1.膽石癥：膽道系統(tǒng)(包括膽囊和膽管)的任何部位發(fā)生結(jié)石的疾。主要癥狀為腹痛(脹痛或絞痛、劇痛)、惡心嘔吐、畏寒、發(fā)熱及黃疸。結(jié)石的種類(lèi)和成分不完全相同，臨床表現(xiàn)取決與結(jié)石是否引起但到感染、膽道梗阻及梗阻的部位和程度。膽石癥是世界范圍的常見(jiàn)病，我國(guó)也不例外。在自然人群中，膽石癥的發(fā)病率達(dá)10%左右，國(guó)內(nèi)尸檢結(jié)果報(bào)告，膽石癥的發(fā)生率為7%。女性患者多見(jiàn)，尤其是較肥胖的女性，男女之比約為1∶2。 2.再障：骨髓造血干細(xì)胞和骨髓微環(huán)境嚴(yán)重受損，造成骨髓造血功能減低或衰竭的疾病。以全血細(xì)胞減少為主要表現(xiàn)的一組綜合征。
小兒遺傳性橢圓形紅細(xì)胞增多癥的預(yù)防和治療方法
【治療】
本病的治療應(yīng)根據(jù)臨床癥狀來(lái)決定，原則上無(wú)癥狀或僅有輕度貧血，對(duì)患兒生長(zhǎng)發(fā)育無(wú)影響者不需治療。如有較明顯的溶血性貧血應(yīng)行脾切除治療，可使血紅蛋白和網(wǎng)織紅細(xì)胞恢復(fù)或接近正常，但脾切除后紅細(xì)胞形態(tài)異常變得更為明顯。與HS相同，脾切除雖不能改善紅細(xì)胞的形態(tài)，球形紅細(xì)胞增多癥持續(xù)存在，紅細(xì)胞滲透脆性仍然增加，但這些異形紅細(xì)胞因無(wú)脾臟的作用在循環(huán)中生存時(shí)間較前延長(zhǎng)，可糾正溶血及貧血，減輕溶血所引起的一系列并發(fā)癥，使患兒的生存質(zhì)量得以提高。由于嬰幼兒HE中一部分可自行減輕或緩解，脾切除術(shù)應(yīng)在3歲以后考慮，的確需切脾者最好也在5歲以后進(jìn)行。脾切除后橢圓形紅細(xì)胞的特征依然存在，但溶血可停止或減輕，血紅蛋白可恢復(fù)正常，又可防止長(zhǎng)期慢性溶血導(dǎo)致的并發(fā)癥，如膽石癥等。
脾切除術(shù)需注意：對(duì)門(mén)靜脈高壓患者，術(shù)前應(yīng)改善肝功能，糾正出血傾向；對(duì)某些嚴(yán)重遺傳性橢圓形紅細(xì)胞增多癥重貧血者，應(yīng)反復(fù)多次輸血后，再行脾切除；對(duì)長(zhǎng)期使用激素者，應(yīng)預(yù)防性使用抗生素。如合并膽石癥應(yīng)行膽囊切除;切脾后應(yīng)補(bǔ)充葉酸、預(yù)防感染和免疫抑制等。
【預(yù)后】
一般本病的預(yù)后良好。輕癥患兒可無(wú)癥狀或僅有輕度貧血，對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育無(wú)影響，重癥、病情遷延者，常發(fā)生并發(fā)癥而影響預(yù)后。
小兒遺傳性橢圓形紅細(xì)胞增多癥的護(hù)理
本病屬常染色體顯性遺傳性疾病，從孕前貫穿至產(chǎn)前都應(yīng)做好預(yù)防措施：
婚前體檢在預(yù)防出生缺陷中起到積極的作用，作用大小取決于檢查項(xiàng)目和內(nèi)容，主要包括血清學(xué)檢查(如乙肝病毒、梅毒螺旋體、艾滋病病毒)、生殖系統(tǒng)檢查(如篩查宮頸炎癥)、普通體檢(如血壓、心電圖)以及詢(xún)問(wèn)疾病家族史、個(gè)人既往病史等，做好遺傳病咨詢(xún)工作。孕婦盡可能避免危害因素，包括遠(yuǎn)離煙霧、酒精、藥物、輻射、農(nóng)藥、噪音、揮發(fā)性有害氣體、有毒有害重金屬等。在妊娠期產(chǎn)前保健的過(guò)程中需要進(jìn)行系統(tǒng)的出生缺陷篩查，包括定期的超聲檢查、血清學(xué)篩查等，必要時(shí)還要進(jìn)行染色體檢查。一旦出現(xiàn)異常結(jié)果，需要明確是否可治療，預(yù)后如何等等，采取切實(shí)可行的診治措施。
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