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小兒肝豆?fàn)詈俗冃?/strong>(hepatolenticular degeneration，HLD)是一種遺傳性銅代謝異常的疾病。多發(fā)生于10～25歲，可早至3歲或遲至50歲以后發(fā)病。其特點是銅沉積在肝、腦、腎、角膜等組織，引起一系列臨床癥狀。近年來，對本病的研究都取得很大進(jìn)展?，F(xiàn)已證明，本病是完全可以治療的。本病在我國各地均有報道，在早期診斷、早期治療以及DNA分析等方面都做了很有成果的工作。
目錄
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(一)發(fā)病原因
常染色體隱性遺傳性銅代謝異常病。致病基因定位于第13號染色體長臂遠(yuǎn)端。
(二)發(fā)病機制
1、中醫(yī)發(fā)病機制
本病的主要病機為先天稟賦不足導(dǎo)致銅毒內(nèi)聚，諸證皆因之而起。腎陰(精)素虧，精不化血，精血兩虛，筋脈失養(yǎng)，乃至火生風(fēng)動，故肢體震顫、拘急僵直;腎陰(精)不足，虛火內(nèi)生，火性炎上，心神被擾，則神志癲狂;火灼肝膽則膽熱液泄，發(fā)為黃疸;肝膽濕熱久蘊，肝絡(luò)瘀熱互結(jié)，積聚成痞積;積聚日久，經(jīng)隧不通，津液不能輸布，聚津為濕為水，發(fā)為膨脹;肝失條達(dá)，肝氣橫犯脾土，脾失健運，痰濁郁毒內(nèi)生，上泛阻于舌本，乃見口涎唾滴，構(gòu)音不清;郁毒循肝脈上注于目，角膜呈色素之環(huán);腎陰不足，精不生髓，脊骨失濡，故出現(xiàn)佝僂、骨折諸癥。一言以蔽之，皆緣先天稟賦不足，腎中陰精匱乏所致。
2、西醫(yī)發(fā)病機制：缺陷基因定位于染色體13q14、3，基因產(chǎn)物為P型銅轉(zhuǎn)運ATP酶?；镜?a href="/w/%E7%94%9F%E5%8C%96" title="生化">生化病變是銅排泄障礙，引起銅在體內(nèi)各種組織中沉積。正常人自膳食中攝入的銅每天約為1～5mg，其中約40%由腸道吸收而進(jìn)入血漿，很快即運送至肝臟，在肝內(nèi)合成銅藍(lán)蛋白(ceruloplasmin)，再進(jìn)入血液循環(huán)。正常時血漿銅約95%是以銅藍(lán)蛋白的形式存在的，另有少量的銅與白蛋白呈疏松結(jié)合。正常小兒血漿中銅藍(lán)蛋白的含量為200～400mg/L(20～40mg/dl)，2個月以下嬰兒略低。體內(nèi)的銅主要是經(jīng)膽汁由大便排出，尿的排銅甚微。
肝豆?fàn)詈俗冃詴r，銅代謝異常主要表現(xiàn)為：①膽汁排銅明顯減少，間接法測算患者經(jīng)膽汁排銅量僅為常人的20%～40%;②銅與銅藍(lán)蛋白的結(jié)合率下降。由于血中銅藍(lán)蛋白減低是本病的主要表現(xiàn)之一，既往曾認(rèn)為肝臟合成銅藍(lán)蛋白障礙是其基本生化缺陷。進(jìn)一步研究證明，HLD病人血清中銅藍(lán)蛋白前體-脫輔基銅藍(lán)蛋白(未結(jié)合銅)不低，減少的只是與銅元素結(jié)合的全銅藍(lán)蛋白。因而，銅與銅藍(lán)蛋白的結(jié)合力下降，而不是肝臟合成銅藍(lán)蛋白能力下降，可能是本病的基本缺陷之一。由于膽汁排銅的障礙，體內(nèi)銅代謝呈正平衡，肝銅增加，銅逐漸蓄積于肝內(nèi)。銅由血循環(huán)再轉(zhuǎn)移到體內(nèi)各種組織中，逐漸沉積在腦、腎、角膜，也可能沉積在血細(xì)胞、骨關(guān)節(jié)等組織中。過量的銅對組織有毒性作用，破壞細(xì)胞的線粒體、過氧化物小體、溶酶體等結(jié)構(gòu)，造成細(xì)胞損傷。此外，本病時銅代謝異常也可能影響鐵代謝，血漿中鐵結(jié)合球蛋白減少。
3、病理改變
(1)肝臟：肝硬化，亞急性黃色肝萎縮。電鏡下可見肝細(xì)胞內(nèi)線粒體異常。
(2)腦：病變主要在基底節(jié)，殼核尤甚。大腦皮質(zhì)、丘腦、紅核、黑質(zhì)、腦橋均可受累。
小兒肝豆?fàn)詈俗冃缘陌Y狀
本病的發(fā)病及病程經(jīng)過與銅在體內(nèi)的蓄積過程有關(guān)，可以分為以下幾個階段：
第一階段為無癥狀期，自生后開始銅在肝臟蓄積直至達(dá)到中毒的水平。此期銅主要分布于肝細(xì)胞內(nèi)，與金屬硫蛋白(metal thionein，MT)等蛋白質(zhì)結(jié)合。
第二階段為肝損害期，銅在肝臟蓄積超過中毒水平。一部分銅釋放入血循環(huán)并在肝外組織器官沉積。肝臟出現(xiàn)細(xì)胞變性、壞死、纖維化直至肝硬化，類似于慢性肝炎的過程;少數(shù)病人進(jìn)展較快，可出現(xiàn)類似急性甚至急性重型肝炎的病理改變，并可伴有急性血管內(nèi)溶血。
第三階段為肝外癥狀期，銅在肝外組織器官的蓄積達(dá)到或超過中毒水平，出現(xiàn)相應(yīng)癥候。
小兒肝豆?fàn)詈俗冃?/strong>多發(fā)生于10～25歲，可早至3歲或遲至50歲以后發(fā)病。首發(fā)癥狀在小年齡組以肝臟癥狀多見，在大年齡組以神經(jīng)癥狀多見。少數(shù)病例以精神癥狀、急性溶血、骨骼改變、腎臟損害、肌肉痛、皮膚色素沉著為首發(fā)癥狀。
1、肝損害：不同年齡的患者均可能會發(fā)生肝損害，但發(fā)病年齡愈小，出現(xiàn)肝損害的可能性愈大。常見癥狀是易疲勞、胃口差、沒有食欲、發(fā)熱等;以后可漸出現(xiàn)肝區(qū)疼痛、肝大、黃疸、脾大、肝硬化等。這些表現(xiàn)易與其他肝病(如肝炎等)混淆。
肝區(qū)：肝臟位于人體的右上腹，上緣位于右鎖骨中線第五肋，下緣位于右鎖骨中線，與右肋弓保持一致。大概就是右乳下方4-5厘米左右。當(dāng)肝臟有病時，肝臟腫脹，甚至超過右肋骨下緣，就是所說的病理性肝腫大。
2、神經(jīng)癥狀：主要是錐體外系癥狀，常見表現(xiàn)有動作不協(xié)調(diào)、震顫、舞蹈、手足徐動、肌張力不全、語言含混，語速緩慢、吞咽困難、流涎、步態(tài)異常、共濟失調(diào)等?？沙霈F(xiàn)大腦皮質(zhì)或丘腦受累的癥狀，如錐體束征、癲癇發(fā)作、肥胖、高血壓等。
3、精神癥狀：主要有情感淡漠、抑郁、強哭強笑、動作及行為異常。少數(shù)病人有妄想、幻覺及人格改變。當(dāng)以精神癥狀為首發(fā)或精神癥狀顯著時易誤診為其他精神病。
4、眼部癥狀：角膜色素環(huán)(K-F環(huán))系銅沉積于角膜后彈力層所致，呈金棕色、棕綠色、棕灰色或金黃色，早期需借助裂隙燈始能發(fā)現(xiàn)。角膜K-F環(huán)是診斷本病的重要依據(jù)。
5、腎臟癥狀：近端腎小管和腎小球受累可出現(xiàn)腎小管重吸收障礙，出現(xiàn)腎性糖尿、氨基酸尿、蛋白尿、血尿等，或可出現(xiàn)Fanconi綜合征。尿常規(guī)可以檢查到糖尿、氨基酸、蛋白分子、血分子。
6、其他癥狀：少數(shù)患者可出現(xiàn)血液系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)及皮膚等處的受累，發(fā)生急性溶血、出血、骨質(zhì)疏松、骨(軟骨)變性、關(guān)節(jié)畸形等。
實驗室檢查。如有陽性家族史則診斷更易確立。兒童或青少年出現(xiàn)以下癥狀時應(yīng)想到本病的可能：
1、原因不明的錐體外系或其他神經(jīng)癥狀或原因不明的精神、行為異常。
2、原因不明的肝病。
3、原因不明的急性溶血危象。
4、原因不明的腎小管功能不全或骨骼改變。
懷疑本病時應(yīng)首先檢查角膜K-F環(huán)及上述實驗室檢查，多數(shù)能夠確診。仍不能確診者必要時可行放射性銅測定及肝活檢測肝組織銅含量。如為陽性則有助于診斷。
小兒肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷
小兒肝豆?fàn)詈俗冃缘臋z查化驗
一、實驗室檢查
1、血清銅藍(lán)蛋白和銅氧化酶活性測定：血清銅藍(lán)蛋白降低是診斷本病的重要依據(jù)。但銅藍(lán)蛋白降低還可見于腎病綜合征、某些吸收不良綜合征、失蛋白性腸病、Menkes病等。肝功能衰竭，其血清銅藍(lán)蛋白值可正常。遇此情況應(yīng)綜合分析其他指標(biāo)。
血清銅氧化酶活性的強弱與血清銅藍(lán)蛋白含量的多少成正比。故其活性測定可間接反映血清銅藍(lán)蛋白含量。
2、體內(nèi)銅含量測定
(1)血清銅，常低于正常，正常人血清銅14、13～20、41(μmol.L)90～130(μg.dl)，本癥患者多在4、71～14、13μmol/L(30～90μg/dl)。有些病人由于血漿銅藍(lán)蛋白不太低或正常，而直接反應(yīng)銅(與白蛋白結(jié)合銅)增加而致血清銅正?；蛏?。
(2)尿銅，高尿銅是本癥的顯著生化異常之一，正常人尿銅在50μg/d以下。本癥患者治療前尿銅多在100μg/d以上。
二、輔助檢查
腦CT及MRI檢查：CT掃描對本癥診斷有很大價值。一半以上的無癥狀患者或肝型患者顯示有腦室擴大、皮質(zhì)或腦干萎縮、基底節(jié)低密度區(qū)等異常。MRI能敏感地反映本癥基底節(jié)典型部位的病變，臨床好轉(zhuǎn)和暫時惡化可伴有異常信號強度的相應(yīng)改變。
1、對38例HLD的肝臟進(jìn)行聲像圖檢查，發(fā)現(xiàn)有其特殊的聲像圖，并將肝實質(zhì)的聲像圖按肝臟損害的不同程度依次分為光點閃爍型、巖層征型、樹枝狀光帶型和結(jié)節(jié)型，對HLD具有特征性診斷價值。對尚未出現(xiàn)神經(jīng)癥狀的HLD肝硬變者(結(jié)節(jié)型)與慢性肝炎肝硬變者有鑒別價值。
2、B型超聲更可脾臟的大小、形態(tài)?？娠@示膽結(jié)石、腎結(jié)石、腎鈣質(zhì)沉著。食管鋇劑造影攝片，脾門靜脈造影或動脈造影可對疑有門脈高壓臨床表現(xiàn)的HLD患者進(jìn)一步確診，有助于治療方案的制訂。
3、骨關(guān)節(jié)X線檢查在HLD診斷上的意義：(1)可骨關(guān)節(jié)受累，是一潛伏性損害。骨關(guān)節(jié)X線改變是本病潛在的診斷指標(biāo)。臨床上難以確診病例，不管有無骨關(guān)節(jié)癥狀，都可利用該檢查幫助診斷。(2)在兒童、少年期出現(xiàn)不明原因的病理性骨折或X線照片發(fā)現(xiàn)腕、膝關(guān)節(jié)異常，要考慮到患HLD的可能性。(3)通過先證者做家系調(diào)查時可做為判斷是否為癥狀前或癥狀早期患者的輔助方法。
無癥狀的HLD及無腦癥狀的肝型HLD患者顱腦CT掃描以腦萎縮為多見，而腦型HLD則以基底節(jié)區(qū)對稱性低密度影為特征。因此，CT掃描對不典型的潛伏型、肝型及腦型HLD患者都有輔助診斷價值，但HLD的CT改變無特異性，如果CT掃描發(fā)現(xiàn)上述異常，應(yīng)行裂隙燈及銅代謝檢查，并結(jié)合其他臨床資料綜合判斷。
HLD腦部MRI檢查，可顯示出比CT更為清晰的顱內(nèi)異常表現(xiàn)，臨床意義與CT掃描相似。侵犯基底節(jié)神經(jīng)核團(tuán)時均表現(xiàn)為雙側(cè)對稱性，且為尾狀核頭部的大部分受累，而丘腦則為局部受累。腦干病灶則以橋腦和中腦病變為主，少見小腦病灶。因而，對稱性基底節(jié)異常信號同時伴有腦干病灶是HLD的影像特征之一。HLD腦白質(zhì)內(nèi)病變具有以下特征：①分布在額葉或頂葉皮層下白質(zhì)內(nèi);②發(fā)生在病程較長者;③常伴有癲癇;④在青霉胺治療期間癥狀加重;⑤上述影像異常在治療后無改變。
三、主要診斷條件：
1、K-F角膜色素環(huán)。
2、血清銅藍(lán)蛋白(CP)<200mg/L或血清銅氧化酶<0.2活力單位
3、肝銅含量>250ug/g(干重)
4、24h尿銅排泄量>100ug。
5、64Cu與血清銅藍(lán)蛋白結(jié)合缺乏二次高峰。
小兒肝豆?fàn)詈俗冃缘蔫b別診斷
血銅藍(lán)蛋白減低也可見于腎病綜合征、蛋白缺乏性營養(yǎng)不良、吸收不良綜合征、慢性肝炎等;尿銅增加除見于本病外，還見于膽道梗阻和腎病綜合征，應(yīng)注意鑒別。如果不能確診，可考慮做肝穿刺測定肝銅定量，或做核素檢查，以明確鑒別診斷。
主要診斷條件
1、K-F角膜色素環(huán)。
2、血清銅藍(lán)蛋白(CP)<200mg/L或血清銅氧化酶<0.2活力單位
3、肝銅含量>250ug/g(干重)
4、24h尿銅排泄量>100ug。
5、64Cu與血清銅藍(lán)蛋白結(jié)合缺乏二次高峰。
小兒肝豆?fàn)詈俗冃缘牟l(fā)癥
脾大、肝硬化、錐體束征、癲癇發(fā)作、肥胖、高血壓、腎性糖尿、氨基酸尿、蛋白尿、血尿，可出現(xiàn)Fanconi綜合征、發(fā)生急性溶血、出血、骨質(zhì)疏松、骨(軟骨)變性、關(guān)節(jié)畸形?？芍聡?yán)重肝功能衰竭，在數(shù)周內(nèi)死亡，可并發(fā)溶血性貧血和失血性貧血，脾功能亢進(jìn)性貧血等。
免疫功能部分低下，部分患者有假性延髓麻痹的癥狀如吞咽困難、飲水返嗆等，特別是長期臥床的病人更容易患墜積性肺炎、尿路感染與褥瘡。有錐體外系癥狀的患者，行走困難、易跌倒而出現(xiàn)骨折。
肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咴诟斡不?a href="/w/%E4%BB%A3%E5%81%BF" title="代償">代償期有門靜脈高壓合并食管胃低靜脈曲張者，易出現(xiàn)急性上消化道出血，甚至發(fā)生出血性休克;少數(shù)肝臟的解毒能力下降，易出現(xiàn)肝性腦病、肝腎綜合征等;亦有患者由于腦部損害而合并癲癇發(fā)作。上述種種并發(fā)癥往往加重病情，嚴(yán)重影響了治療效果，使患者住院時間延長，如不及時、準(zhǔn)確的處理，部分患者預(yù)后較無并發(fā)癥的患者差。
小兒肝豆?fàn)詈俗冃缘念A(yù)防和治療方法
是否為缺陷基因攜帶者可檢出本癥雜合子，以便做遺傳咨詢；本病產(chǎn)前診斷已有可能，必要時可終止妊娠。
小兒肝豆?fàn)詈俗冃缘闹嗅t(yī)治療
在30多年的研究期間，肝豆湯(片)共治療HLD患者近3000例，觀察表明其對為臨床癥狀有明顯的緩解作用。臨床和實驗研究均表明 該方具有顯著的尿及膽汁排銅作用;在長期的臨床實踐中逐步發(fā)現(xiàn)HLD患者除多數(shù)存在熱象以外，尚有其它中醫(yī)證型。為此，擬訂了肝豆湯(片)II號，臨床獲得良療效，為HLD提供了一種有效、低毒、費用低廉的治療方法。
小兒肝豆?fàn)詈俗冃缘奈麽t(yī)治療
(一)治療
原則是促進(jìn)銅的排泄及減少銅的吸收。建立銅代謝的負(fù)平衡。
1、驅(qū)銅治療：主要使用螯合劑。
(1)青霉胺：為含巰基的氨基酸，是一種強效的金屬絡(luò)合劑，可螯合銅自尿排出。劑量每天為20～30mg/kg。癥狀明顯改善后可逐漸減量并定期監(jiān)測肝功能、血銅、尿銅，癥狀復(fù)發(fā)者應(yīng)恢復(fù)原量。一般需終身服藥。副作用有：
②發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)痛。
③自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕、紅斑狼瘡、重癥肌無力、淋巴瘤等。
④維生素B6缺乏。大約10%患者不能耐受該藥。
(2)二巰丙醇：青霉胺不能耐受者可以選用。每天2、5～5mg/kg，分～2次肌注。每1～2周為一療程，停藥1～2周可重復(fù)治療。療效較差。
(3)二巰丁二酸(dimercaptosuccinicacid，DMSA)和二巰丁二酸鈉(sodiumdimercaptosuccinate，Na-DMS)Na-DMS靜注后，血濃度迅速達(dá)高峰，4小時排泄80%，無蓄積作用。優(yōu)點為：①Na-DMS排銅量較高，不僅尿排銅量較療前平均增高7.7±1.4μmol/24h且膽汁排銅平均增加1.5倍;②DMSA除輕度胃腸反應(yīng)及出血傾向外，副反應(yīng)較少，可作為長期維持用藥。缺點為：Na-DMS出血傾向較重，易引致嚴(yán)重鼻衄及皮膚紫癜。
(4)二巰丙磺酸鈉(Sodiumdimercaptosulphonate，DMPS)DMPS對重金屬解毒作用與BAL相似，但毒性較BAL低約20倍，排銅效果遠(yuǎn)強于BAL。優(yōu)點為：在各種排銅藥物中，尿排銅量最高，副反應(yīng)少。缺點為：偶見粒細(xì)胞缺乏癥。
(5)D-青霉胺(penicillamine，PCA)PCA化學(xué)名為β，β-二甲半胱氨酸(β，β-dimethylcysteine)，它是青霉素的水解產(chǎn)物，臨床主要應(yīng)用右旋青霉胺(D-penicillamine)和正-乙酰消旋青霉胺(N-acetyl-DL-penicillamine)。優(yōu)點為：尿排銅增加達(dá)24、4μmol/24h，僅次于DMPS，而強于BAL、Na-DMS、DMSA及鋅制劑等。缺點為：(1)副反應(yīng)多，早期易發(fā)生過敏反應(yīng)和白細(xì)胞減少，長期服藥可發(fā)生SLE、MG、穿通性匐行彈性組織變性、粒細(xì)胞缺乏癥及再生障礙性貧血等嚴(yán)重副反應(yīng);(2)長期服用，排銅作用逐漸衰減。因此，盡管中國外仍將PCA作為HLD的首選和常規(guī)治療，但由于多種副反應(yīng)，使需要終身服用排銅的HLD，往往被迫停藥。因此，倡導(dǎo)多種排銅藥中西醫(yī)結(jié)合綜合治療為佳。
(6)依地酸二鈉鈣(calciumdisodiumedtate，CaNa2EDTA)口服吸收差，臨床常采用肌內(nèi)或靜脈注射，于注射后1小時左右均勻地分布全身細(xì)胞外液，但不能進(jìn)入紅細(xì)胞內(nèi)，藥物屬水溶性，故不易透過血-腦屏障，腦內(nèi)濃度極低。優(yōu)點為：價格低廉，副反應(yīng)小，尿排銅高于BAL。缺點為：(1)因與鋅、鐵絡(luò)合遠(yuǎn)高于銅;(2)連續(xù)使用，尿排銅作用漸減弱;(3)長期大劑量應(yīng)用，可引起腎臟損害;(4)排鋅、鐵遠(yuǎn)高于排銅。
(7)三乙烯羥化四甲胺(triethylenetetraminedihydrochloride，trientine，TETA)TETA是一種多胺類金屬絡(luò)合劑，1982年國食品與藥物管理局(FDA)指定為對不能耐受PCA的HLD患者的治療藥物。本品極易吸收，迄今尚無有關(guān)TETA在體內(nèi)代謝的研究報道。有人TETA在體內(nèi)可能通過與球蛋白競爭和銅絡(luò)合，使尿排銅增加。優(yōu)點為：TETA排銅效果較高。缺點為：價格昂貴，可能致腎臟損害、EPS等嚴(yán)重副反應(yīng)。
(8)鋅制劑多數(shù)學(xué)者證明，食物中的鋅抑制銅的吸收，血液中銅和鋅的含量呈負(fù)相關(guān)，血漿鋅濃度增高，銅含量相應(yīng)減少。對49例HLD口服硫酸鋅治療，36例于治療3周后尿銅明顯增高;1989年觀察20例HLD口服葡萄糖酸鋅，均于4周內(nèi)尿排銅顯著增高。表明鋅制劑對體內(nèi)貯積的銅有一定的清除作用。
2、鋅劑阻止銅在腸道的吸收并促進(jìn)銅的排泄。常用硫酸鋅或醋酸鋅口服。療效肯定，副作用輕微。近年來日益受到重視。硫酸鋅劑量一般為135～600mg/d。分3次服。醋酸鋅每次量為25mg元素鋅，4次/d。
3、對癥治療：根據(jù)神經(jīng)精神方面的不同癥狀可選用苯海索(安坦)、左旋多巴、安定類或抗精神病藥物等。
(二)預(yù)后
取決于診斷及治療是否及時。早期診斷，及時而正確的治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵。早期治療尤其在癥狀前即開始治療，則絕大多數(shù)預(yù)后良好。否則預(yù)后不良。
小兒肝豆?fàn)詈俗冃猿允裁春茫?/span>
低銅飲食每日食物中含銅量不應(yīng)>1mg，不宜進(jìn)食動物內(nèi)臟、魚蝦海鮮和堅果等含銅量高的食物。
參看
出自A+醫(yī)學(xué)百科 “小兒肝豆?fàn)詈俗冃浴睏l目 http://timberreclaimed.com/w/%E5%B0%8F%E5%84%BF%E8%82%9D%E8%B1%86%E7%8A%B6%E6%A0%B8%E5%8F%98%E6%80%A7 轉(zhuǎn)載請保留此鏈接
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(一)發(fā)病原因
常染色體隱性遺傳性銅代謝異常病。致病基因定位于第13號染色體長臂遠(yuǎn)端。
(二)發(fā)病機制
1、中醫(yī)發(fā)病機制
本病的主要病機為先天稟賦不足導(dǎo)致銅毒內(nèi)聚，諸證皆因之而起。腎陰(精)素虧，精不化血，精血兩虛，筋脈失養(yǎng)，乃至火生風(fēng)動，故肢體震顫、拘急僵直;腎陰(精)不足，虛火內(nèi)生，火性炎上，心神被擾，則神志癲狂;火灼肝膽則膽熱液泄，發(fā)為黃疸;肝膽濕熱久蘊，肝絡(luò)瘀熱互結(jié)，積聚成痞積;積聚日久，經(jīng)隧不通，津液不能輸布，聚津為濕為水，發(fā)為膨脹;肝失條達(dá)，肝氣橫犯脾土，脾失健運，痰濁郁毒內(nèi)生，上泛阻于舌本，乃見口涎唾滴，構(gòu)音不清;郁毒循肝脈上注于目，角膜呈色素之環(huán);腎陰不足，精不生髓，脊骨失濡，故出現(xiàn)佝僂、骨折諸癥。一言以蔽之，皆緣先天稟賦不足，腎中陰精匱乏所致。
2、西醫(yī)發(fā)病機制：缺陷基因定位于染色體13q14、3，基因產(chǎn)物為P型銅轉(zhuǎn)運ATP酶?；镜?a href="/w/%E7%94%9F%E5%8C%96" title="生化">生化病變是銅排泄障礙，引起銅在體內(nèi)各種組織中沉積。正常人自膳食中攝入的銅每天約為1～5mg，其中約40%由腸道吸收而進(jìn)入血漿，很快即運送至肝臟，在肝內(nèi)合成銅藍(lán)蛋白(ceruloplasmin)，再進(jìn)入血液循環(huán)。正常時血漿銅約95%是以銅藍(lán)蛋白的形式存在的，另有少量的銅與白蛋白呈疏松結(jié)合。正常小兒血漿中銅藍(lán)蛋白的含量為200～400mg/L(20～40mg/dl)，2個月以下嬰兒略低。體內(nèi)的銅主要是經(jīng)膽汁由大便排出，尿的排銅甚微。
肝豆?fàn)詈俗冃詴r，銅代謝異常主要表現(xiàn)為：①膽汁排銅明顯減少，間接法測算患者經(jīng)膽汁排銅量僅為常人的20%～40%;②銅與銅藍(lán)蛋白的結(jié)合率下降。由于血中銅藍(lán)蛋白減低是本病的主要表現(xiàn)之一，既往曾認(rèn)為肝臟合成銅藍(lán)蛋白障礙是其基本生化缺陷。進(jìn)一步研究證明，HLD病人血清中銅藍(lán)蛋白前體-脫輔基銅藍(lán)蛋白(未結(jié)合銅)不低，減少的只是與銅元素結(jié)合的全銅藍(lán)蛋白。因而，銅與銅藍(lán)蛋白的結(jié)合力下降，而不是肝臟合成銅藍(lán)蛋白能力下降，可能是本病的基本缺陷之一。由于膽汁排銅的障礙，體內(nèi)銅代謝呈正平衡，肝銅增加，銅逐漸蓄積于肝內(nèi)。銅由血循環(huán)再轉(zhuǎn)移到體內(nèi)各種組織中，逐漸沉積在腦、腎、角膜，也可能沉積在血細(xì)胞、骨關(guān)節(jié)等組織中。過量的銅對組織有毒性作用，破壞細(xì)胞的線粒體、過氧化物小體、溶酶體等結(jié)構(gòu)，造成細(xì)胞損傷。此外，本病時銅代謝異常也可能影響鐵代謝，血漿中鐵結(jié)合球蛋白減少。
3、病理改變
(1)肝臟：肝硬化，亞急性黃色肝萎縮。電鏡下可見肝細(xì)胞內(nèi)線粒體異常。
(2)腦：病變主要在基底節(jié)，殼核尤甚。大腦皮質(zhì)、丘腦、紅核、黑質(zhì)、腦橋均可受累。
小兒肝豆?fàn)詈俗冃缘陌Y狀
本病的發(fā)病及病程經(jīng)過與銅在體內(nèi)的蓄積過程有關(guān)，可以分為以下幾個階段：
第一階段為無癥狀期，自生后開始銅在肝臟蓄積直至達(dá)到中毒的水平。此期銅主要分布于肝細(xì)胞內(nèi)，與金屬硫蛋白(metal thionein，MT)等蛋白質(zhì)結(jié)合。
第二階段為肝損害期，銅在肝臟蓄積超過中毒水平。一部分銅釋放入血循環(huán)并在肝外組織器官沉積。肝臟出現(xiàn)細(xì)胞變性、壞死、纖維化直至肝硬化，類似于慢性肝炎的過程;少數(shù)病人進(jìn)展較快，可出現(xiàn)類似急性甚至急性重型肝炎的病理改變，并可伴有急性血管內(nèi)溶血。
第三階段為肝外癥狀期，銅在肝外組織器官的蓄積達(dá)到或超過中毒水平，出現(xiàn)相應(yīng)癥候。
小兒肝豆?fàn)詈俗冃?/strong>多發(fā)生于10～25歲，可早至3歲或遲至50歲以后發(fā)病。首發(fā)癥狀在小年齡組以肝臟癥狀多見，在大年齡組以神經(jīng)癥狀多見。少數(shù)病例以精神癥狀、急性溶血、骨骼改變、腎臟損害、肌肉痛、皮膚色素沉著為首發(fā)癥狀。
1、肝損害：不同年齡的患者均可能會發(fā)生肝損害，但發(fā)病年齡愈小，出現(xiàn)肝損害的可能性愈大。常見癥狀是易疲勞、胃口差、沒有食欲、發(fā)熱等;以后可漸出現(xiàn)肝區(qū)疼痛、肝大、黃疸、脾大、肝硬化等。這些表現(xiàn)易與其他肝病(如肝炎等)混淆。
肝區(qū)：肝臟位于人體的右上腹，上緣位于右鎖骨中線第五肋，下緣位于右鎖骨中線，與右肋弓保持一致。大概就是右乳下方4-5厘米左右。當(dāng)肝臟有病時，肝臟腫脹，甚至超過右肋骨下緣，就是所說的病理性肝腫大。
2、神經(jīng)癥狀：主要是錐體外系癥狀，常見表現(xiàn)有動作不協(xié)調(diào)、震顫、舞蹈、手足徐動、肌張力不全、語言含混，語速緩慢、吞咽困難、流涎、步態(tài)異常、共濟失調(diào)等?？沙霈F(xiàn)大腦皮質(zhì)或丘腦受累的癥狀，如錐體束征、癲癇發(fā)作、肥胖、高血壓等。
3、精神癥狀：主要有情感淡漠、抑郁、強哭強笑、動作及行為異常。少數(shù)病人有妄想、幻覺及人格改變。當(dāng)以精神癥狀為首發(fā)或精神癥狀顯著時易誤診為其他精神病。
4、眼部癥狀：角膜色素環(huán)(K-F環(huán))系銅沉積于角膜后彈力層所致，呈金棕色、棕綠色、棕灰色或金黃色，早期需借助裂隙燈始能發(fā)現(xiàn)。角膜K-F環(huán)是診斷本病的重要依據(jù)。
5、腎臟癥狀：近端腎小管和腎小球受累可出現(xiàn)腎小管重吸收障礙，出現(xiàn)腎性糖尿、氨基酸尿、蛋白尿、血尿等，或可出現(xiàn)Fanconi綜合征。尿常規(guī)可以檢查到糖尿、氨基酸、蛋白分子、血分子。
6、其他癥狀：少數(shù)患者可出現(xiàn)血液系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)及皮膚等處的受累，發(fā)生急性溶血、出血、骨質(zhì)疏松、骨(軟骨)變性、關(guān)節(jié)畸形等。
實驗室檢查。如有陽性家族史則診斷更易確立。兒童或青少年出現(xiàn)以下癥狀時應(yīng)想到本病的可能：
1、原因不明的錐體外系或其他神經(jīng)癥狀或原因不明的精神、行為異常。
2、原因不明的肝病。
3、原因不明的急性溶血危象。
4、原因不明的腎小管功能不全或骨骼改變。
懷疑本病時應(yīng)首先檢查角膜K-F環(huán)及上述實驗室檢查，多數(shù)能夠確診。仍不能確診者必要時可行放射性銅測定及肝活檢測肝組織銅含量。如為陽性則有助于診斷。
小兒肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷
小兒肝豆?fàn)詈俗冃缘臋z查化驗
一、實驗室檢查
1、血清銅藍(lán)蛋白和銅氧化酶活性測定：血清銅藍(lán)蛋白降低是診斷本病的重要依據(jù)。但銅藍(lán)蛋白降低還可見于腎病綜合征、某些吸收不良綜合征、失蛋白性腸病、Menkes病等。肝功能衰竭，其血清銅藍(lán)蛋白值可正常。遇此情況應(yīng)綜合分析其他指標(biāo)。
血清銅氧化酶活性的強弱與血清銅藍(lán)蛋白含量的多少成正比。故其活性測定可間接反映血清銅藍(lán)蛋白含量。
2、體內(nèi)銅含量測定
(1)血清銅，常低于正常，正常人血清銅14、13～20、41(μmol.L)90～130(μg.dl)，本癥患者多在4、71～14、13μmol/L(30～90μg/dl)。有些病人由于血漿銅藍(lán)蛋白不太低或正常，而直接反應(yīng)銅(與白蛋白結(jié)合銅)增加而致血清銅正?；蛏?。
(2)尿銅，高尿銅是本癥的顯著生化異常之一，正常人尿銅在50μg/d以下。本癥患者治療前尿銅多在100μg/d以上。
二、輔助檢查
腦CT及MRI檢查：CT掃描對本癥診斷有很大價值。一半以上的無癥狀患者或肝型患者顯示有腦室擴大、皮質(zhì)或腦干萎縮、基底節(jié)低密度區(qū)等異常。MRI能敏感地反映本癥基底節(jié)典型部位的病變，臨床好轉(zhuǎn)和暫時惡化可伴有異常信號強度的相應(yīng)改變。
1、對38例HLD的肝臟進(jìn)行聲像圖檢查，發(fā)現(xiàn)有其特殊的聲像圖，并將肝實質(zhì)的聲像圖按肝臟損害的不同程度依次分為光點閃爍型、巖層征型、樹枝狀光帶型和結(jié)節(jié)型，對HLD具有特征性診斷價值。對尚未出現(xiàn)神經(jīng)癥狀的HLD肝硬變者(結(jié)節(jié)型)與慢性肝炎肝硬變者有鑒別價值。
2、B型超聲更可脾臟的大小、形態(tài)?？娠@示膽結(jié)石、腎結(jié)石、腎鈣質(zhì)沉著。食管鋇劑造影攝片，脾門靜脈造影或動脈造影可對疑有門脈高壓臨床表現(xiàn)的HLD患者進(jìn)一步確診，有助于治療方案的制訂。
3、骨關(guān)節(jié)X線檢查在HLD診斷上的意義：(1)可骨關(guān)節(jié)受累，是一潛伏性損害。骨關(guān)節(jié)X線改變是本病潛在的診斷指標(biāo)。臨床上難以確診病例，不管有無骨關(guān)節(jié)癥狀，都可利用該檢查幫助診斷。(2)在兒童、少年期出現(xiàn)不明原因的病理性骨折或X線照片發(fā)現(xiàn)腕、膝關(guān)節(jié)異常，要考慮到患HLD的可能性。(3)通過先證者做家系調(diào)查時可做為判斷是否為癥狀前或癥狀早期患者的輔助方法。
無癥狀的HLD及無腦癥狀的肝型HLD患者顱腦CT掃描以腦萎縮為多見，而腦型HLD則以基底節(jié)區(qū)對稱性低密度影為特征。因此，CT掃描對不典型的潛伏型、肝型及腦型HLD患者都有輔助診斷價值，但HLD的CT改變無特異性，如果CT掃描發(fā)現(xiàn)上述異常，應(yīng)行裂隙燈及銅代謝檢查，并結(jié)合其他臨床資料綜合判斷。
HLD腦部MRI檢查，可顯示出比CT更為清晰的顱內(nèi)異常表現(xiàn)，臨床意義與CT掃描相似。侵犯基底節(jié)神經(jīng)核團(tuán)時均表現(xiàn)為雙側(cè)對稱性，且為尾狀核頭部的大部分受累，而丘腦則為局部受累。腦干病灶則以橋腦和中腦病變為主，少見小腦病灶。因而，對稱性基底節(jié)異常信號同時伴有腦干病灶是HLD的影像特征之一。HLD腦白質(zhì)內(nèi)病變具有以下特征：①分布在額葉或頂葉皮層下白質(zhì)內(nèi);②發(fā)生在病程較長者;③常伴有癲癇;④在青霉胺治療期間癥狀加重;⑤上述影像異常在治療后無改變。
三、主要診斷條件：
1、K-F角膜色素環(huán)。
2、血清銅藍(lán)蛋白(CP)<200mg/L或血清銅氧化酶<0.2活力單位
3、肝銅含量>250ug/g(干重)
4、24h尿銅排泄量>100ug。
5、64Cu與血清銅藍(lán)蛋白結(jié)合缺乏二次高峰。
小兒肝豆?fàn)詈俗冃缘蔫b別診斷
血銅藍(lán)蛋白減低也可見于腎病綜合征、蛋白缺乏性營養(yǎng)不良、吸收不良綜合征、慢性肝炎等;尿銅增加除見于本病外，還見于膽道梗阻和腎病綜合征，應(yīng)注意鑒別。如果不能確診，可考慮做肝穿刺測定肝銅定量，或做核素檢查，以明確鑒別診斷。
主要診斷條件
1、K-F角膜色素環(huán)。
2、血清銅藍(lán)蛋白(CP)<200mg/L或血清銅氧化酶<0.2活力單位
3、肝銅含量>250ug/g(干重)
4、24h尿銅排泄量>100ug。
5、64Cu與血清銅藍(lán)蛋白結(jié)合缺乏二次高峰。
小兒肝豆?fàn)詈俗冃缘牟l(fā)癥
脾大、肝硬化、錐體束征、癲癇發(fā)作、肥胖、高血壓、腎性糖尿、氨基酸尿、蛋白尿、血尿，可出現(xiàn)Fanconi綜合征、發(fā)生急性溶血、出血、骨質(zhì)疏松、骨(軟骨)變性、關(guān)節(jié)畸形?？芍聡?yán)重肝功能衰竭，在數(shù)周內(nèi)死亡，可并發(fā)溶血性貧血和失血性貧血，脾功能亢進(jìn)性貧血等。
免疫功能部分低下，部分患者有假性延髓麻痹的癥狀如吞咽困難、飲水返嗆等，特別是長期臥床的病人更容易患墜積性肺炎、尿路感染與褥瘡。有錐體外系癥狀的患者，行走困難、易跌倒而出現(xiàn)骨折。
肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咴诟斡不?a href="/w/%E4%BB%A3%E5%81%BF" title="代償">代償期有門靜脈高壓合并食管胃低靜脈曲張者，易出現(xiàn)急性上消化道出血，甚至發(fā)生出血性休克;少數(shù)肝臟的解毒能力下降，易出現(xiàn)肝性腦病、肝腎綜合征等;亦有患者由于腦部損害而合并癲癇發(fā)作。上述種種并發(fā)癥往往加重病情，嚴(yán)重影響了治療效果，使患者住院時間延長，如不及時、準(zhǔn)確的處理，部分患者預(yù)后較無并發(fā)癥的患者差。
小兒肝豆?fàn)詈俗冃缘念A(yù)防和治療方法
是否為缺陷基因攜帶者可檢出本癥雜合子，以便做遺傳咨詢；本病產(chǎn)前診斷已有可能，必要時可終止妊娠。
小兒肝豆?fàn)詈俗冃缘闹嗅t(yī)治療
在30多年的研究期間，肝豆湯(片)共治療HLD患者近3000例，觀察表明其對為臨床癥狀有明顯的緩解作用。臨床和實驗研究均表明 該方具有顯著的尿及膽汁排銅作用;在長期的臨床實踐中逐步發(fā)現(xiàn)HLD患者除多數(shù)存在熱象以外，尚有其它中醫(yī)證型。為此，擬訂了肝豆湯(片)II號，臨床獲得良療效，為HLD提供了一種有效、低毒、費用低廉的治療方法。
小兒肝豆?fàn)詈俗冃缘奈麽t(yī)治療
(一)治療
原則是促進(jìn)銅的排泄及減少銅的吸收。建立銅代謝的負(fù)平衡。
1、驅(qū)銅治療：主要使用螯合劑。
(1)青霉胺：為含巰基的氨基酸，是一種強效的金屬絡(luò)合劑，可螯合銅自尿排出。劑量每天為20～30mg/kg。癥狀明顯改善后可逐漸減量并定期監(jiān)測肝功能、血銅、尿銅，癥狀復(fù)發(fā)者應(yīng)恢復(fù)原量。一般需終身服藥。副作用有：
②發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)痛。
③自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕、紅斑狼瘡、重癥肌無力、淋巴瘤等。
④維生素B6缺乏。大約10%患者不能耐受該藥。
(2)二巰丙醇：青霉胺不能耐受者可以選用。每天2、5～5mg/kg，分～2次肌注。每1～2周為一療程，停藥1～2周可重復(fù)治療。療效較差。
(3)二巰丁二酸(dimercaptosuccinicacid，DMSA)和二巰丁二酸鈉(sodiumdimercaptosuccinate，Na-DMS)Na-DMS靜注后，血濃度迅速達(dá)高峰，4小時排泄80%，無蓄積作用。優(yōu)點為：①Na-DMS排銅量較高，不僅尿排銅量較療前平均增高7.7±1.4μmol/24h且膽汁排銅平均增加1.5倍;②DMSA除輕度胃腸反應(yīng)及出血傾向外，副反應(yīng)較少，可作為長期維持用藥。缺點為：Na-DMS出血傾向較重，易引致嚴(yán)重鼻衄及皮膚紫癜。
(4)二巰丙磺酸鈉(Sodiumdimercaptosulphonate，DMPS)DMPS對重金屬解毒作用與BAL相似，但毒性較BAL低約20倍，排銅效果遠(yuǎn)強于BAL。優(yōu)點為：在各種排銅藥物中，尿排銅量最高，副反應(yīng)少。缺點為：偶見粒細(xì)胞缺乏癥。
(5)D-青霉胺(penicillamine，PCA)PCA化學(xué)名為β，β-二甲半胱氨酸(β，β-dimethylcysteine)，它是青霉素的水解產(chǎn)物，臨床主要應(yīng)用右旋青霉胺(D-penicillamine)和正-乙酰消旋青霉胺(N-acetyl-DL-penicillamine)。優(yōu)點為：尿排銅增加達(dá)24、4μmol/24h，僅次于DMPS，而強于BAL、Na-DMS、DMSA及鋅制劑等。缺點為：(1)副反應(yīng)多，早期易發(fā)生過敏反應(yīng)和白細(xì)胞減少，長期服藥可發(fā)生SLE、MG、穿通性匐行彈性組織變性、粒細(xì)胞缺乏癥及再生障礙性貧血等嚴(yán)重副反應(yīng);(2)長期服用，排銅作用逐漸衰減。因此，盡管中國外仍將PCA作為HLD的首選和常規(guī)治療，但由于多種副反應(yīng)，使需要終身服用排銅的HLD，往往被迫停藥。因此，倡導(dǎo)多種排銅藥中西醫(yī)結(jié)合綜合治療為佳。
(6)依地酸二鈉鈣(calciumdisodiumedtate，CaNa2EDTA)口服吸收差，臨床常采用肌內(nèi)或靜脈注射，于注射后1小時左右均勻地分布全身細(xì)胞外液，但不能進(jìn)入紅細(xì)胞內(nèi)，藥物屬水溶性，故不易透過血-腦屏障，腦內(nèi)濃度極低。優(yōu)點為：價格低廉，副反應(yīng)小，尿排銅高于BAL。缺點為：(1)因與鋅、鐵絡(luò)合遠(yuǎn)高于銅;(2)連續(xù)使用，尿排銅作用漸減弱;(3)長期大劑量應(yīng)用，可引起腎臟損害;(4)排鋅、鐵遠(yuǎn)高于排銅。
(7)三乙烯羥化四甲胺(triethylenetetraminedihydrochloride，trientine，TETA)TETA是一種多胺類金屬絡(luò)合劑，1982年國食品與藥物管理局(FDA)指定為對不能耐受PCA的HLD患者的治療藥物。本品極易吸收，迄今尚無有關(guān)TETA在體內(nèi)代謝的研究報道。有人TETA在體內(nèi)可能通過與球蛋白競爭和銅絡(luò)合，使尿排銅增加。優(yōu)點為：TETA排銅效果較高。缺點為：價格昂貴，可能致腎臟損害、EPS等嚴(yán)重副反應(yīng)。
(8)鋅制劑多數(shù)學(xué)者證明，食物中的鋅抑制銅的吸收，血液中銅和鋅的含量呈負(fù)相關(guān)，血漿鋅濃度增高，銅含量相應(yīng)減少。對49例HLD口服硫酸鋅治療，36例于治療3周后尿銅明顯增高;1989年觀察20例HLD口服葡萄糖酸鋅，均于4周內(nèi)尿排銅顯著增高。表明鋅制劑對體內(nèi)貯積的銅有一定的清除作用。
2、鋅劑阻止銅在腸道的吸收并促進(jìn)銅的排泄。常用硫酸鋅或醋酸鋅口服。療效肯定，副作用輕微。近年來日益受到重視。硫酸鋅劑量一般為135～600mg/d。分3次服。醋酸鋅每次量為25mg元素鋅，4次/d。
3、對癥治療：根據(jù)神經(jīng)精神方面的不同癥狀可選用苯海索(安坦)、左旋多巴、安定類或抗精神病藥物等。
(二)預(yù)后
取決于診斷及治療是否及時。早期診斷，及時而正確的治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵。早期治療尤其在癥狀前即開始治療，則絕大多數(shù)預(yù)后良好。否則預(yù)后不良。
小兒肝豆?fàn)詈俗冃猿允裁春茫?/span>
低銅飲食每日食物中含銅量不應(yīng)>1mg，不宜進(jìn)食動物內(nèi)臟、魚蝦海鮮和堅果等含銅量高的食物。
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