多發(fā)性內(nèi)分泌腺疾病
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多發(fā)性內(nèi)分泌腺疾病(polyendocrine disorders)，同一個(gè)病人同時(shí)或相繼發(fā)生兩種以上的內(nèi)分泌腺體疾病。包括因自身免疫性疾病所引起的多種內(nèi)分泌腺體功能減退，如自身免疫性多腺體綜合征及因內(nèi)分泌腺的腫瘤或增生所致的功能亢進(jìn)，如多內(nèi)分泌腺瘤病(MEN)綜合征。本文主要介紹MEN。
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自身免疫性多腺體綜合征
表現(xiàn)為多內(nèi)分泌腺功能減退。分為兩型：Ⅰ型又稱伴粘膜皮膚念珠菌病的多腺體功能減退癥；另一型為多腺體綜合征Ⅱ型。
多內(nèi)分泌腺瘤病(MEN)
一種由兩個(gè)或多個(gè)內(nèi)分泌腺體發(fā)生腫瘤或增生而產(chǎn)生的臨床綜合征。是一種常染色體顯性遺傳性疾病，往往呈家族性發(fā)病。本病比較少見(jiàn)。因其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，故易發(fā)生誤診或漏診而貽誤病情。若能早期診斷，及時(shí)進(jìn)行外科手術(shù)治療，可減輕病人痛苦及延長(zhǎng)生命。
本病在臨床上根據(jù)受累的內(nèi)分泌腺體不同而分為三型，即MEN-Ⅰ、MEN-Ⅱa （或MEN-Ⅱ）及MEN-Ⅱ b（或MEN-Ⅲ）。在MEN-Ⅰ型中，受累腺體的發(fā)病率分別為:甲狀旁腺占88％，胰島細(xì)胞占81％，垂體前葉占65％，腎上腺皮質(zhì)占39％，甲狀腺濾泡細(xì)胞占19％，其中60％的病人累及上述諸腺體中的2個(gè)腺體，40％的病人累及前3個(gè)腺體。在MEN-Ⅱa型中，甲狀腺髓樣癌占80～90％，雙側(cè)腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞瘤占70～80％，而29～64％的病人發(fā)生甲狀旁腺增生或腺瘤。在MEN-Ⅱb型中，神經(jīng)瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、甲狀腺髓樣癌及口唇粗厚均有者占49％，神經(jīng)瘤、甲狀腺髓樣癌及口唇粗厚者占44％，只有神經(jīng)瘤及嗜鉻細(xì)胞瘤者僅占7％。
病因及病理
MEN的發(fā)病機(jī)理有以下幾種學(xué)說(shuō)。
① MEN病變組織起源于APUD細(xì)胞。1964年A.G.E.皮爾斯將廣泛存在于內(nèi)分泌腺體及其他組織中能產(chǎn)生內(nèi)分泌性多肽物質(zhì)的細(xì)胞稱為APUD細(xì)胞或APUD系統(tǒng)。這類細(xì)胞胞漿內(nèi)含有胺類物質(zhì)，能從血液中攝取胺的前體，含有脫羧酶可進(jìn)行脫羧作用，最后合成生物胺及多肽激素。MEN中多數(shù)細(xì)胞來(lái)源于神經(jīng)外胚層并屬于APUD細(xì)胞，當(dāng)這些細(xì)胞受影響而發(fā)育異常時(shí)，則出現(xiàn)增生或形成良性或惡性腫瘤。②基因突變。此學(xué)說(shuō)認(rèn)為遺傳異常基因存在于體內(nèi)多種細(xì)胞內(nèi)，可引起多個(gè)腺體的同樣病變，當(dāng)位于常染色體上的某一基因有缺陷或發(fā)生了突變時(shí)，則影響某些神經(jīng)外胚層細(xì)胞的正常發(fā)育，使出現(xiàn)異常的非典型增生而發(fā)生 MEN。③與遺傳有關(guān)。本病有明顯的家族發(fā)病傾向，為常染色體顯性遺傳疾病。④某種循環(huán)體液因子刺激使受累腺體惡變或某種細(xì)胞內(nèi)酶缺陷而引起病變，使某些原來(lái)處于高度抑制狀態(tài)的結(jié)構(gòu)基因編碼被病理因素激活或失去抑制，而產(chǎn)生某種不應(yīng)產(chǎn)生的激素，引起相應(yīng)的臨床癥狀。
病理改變
甲狀旁腺的病變一般是主細(xì)胞增生，偶為腺瘤。胰島病變可為腺瘤或癌，極少數(shù)為增生。垂體前葉多為腺瘤，嗜酸、嗜堿、嫌色細(xì)胞均可發(fā)生。腎上腺皮質(zhì)多為雙側(cè)彌漫性增生，也可有皮質(zhì)腺瘤。在MEN-Ⅱ型中甲狀腺為髓樣癌，腎上腺可表現(xiàn)為雙側(cè)嗜鉻細(xì)胞瘤，MEN-Ⅱb型中的特殊表現(xiàn)為多發(fā)性粘膜神經(jīng)瘤。
臨床表現(xiàn)
主要有以下四型：
① MEN-Ⅰ型。首先由L.O.昂得達(dá)爾及P.韋默報(bào)道，故又稱韋默氏綜合征。其有病變的腺體主要為甲狀旁腺、胰腺及垂體。在大多數(shù)MEN-Ⅰ型病人中有甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的臨床癥狀和生化改變，表現(xiàn)為輕度高血鈣。因胰腺腫瘤產(chǎn)生的激素種類不同，其臨床表現(xiàn)可多種多樣，如為胰島胃泌素瘤，可出現(xiàn)胃酸增多，反復(fù)發(fā)生消化道潰瘍及嚴(yán)重合并癥；如為舒血管腸肽瘤（VIP瘤），可有嚴(yán)重水瀉、低血鉀癥狀。低血糖癥的發(fā)生則與胰島素瘤有關(guān)。垂體腫瘤若為功能性，則表現(xiàn)為所分泌激素過(guò)多的臨床癥狀，如為垂體生長(zhǎng)激素分泌瘤，可表現(xiàn)為肢端肥大癥或巨人癥，如為垂體分泌ACTH瘤，可表現(xiàn)為庫(kù)興氏綜合征的癥狀和體征。如為無(wú)功能性腫瘤，則可產(chǎn)生腫瘤壓迫癥狀，如頭痛，視力、視野障礙及垂體前葉功能減退，即包括腎上腺、甲狀腺、性腺等功能減退的臨床癥狀和體征。
② MEN-Ⅱa型。受累腺體為甲狀腺C細(xì)胞、腎上腺髓質(zhì)及甲狀旁腺。J.H.西普爾1961年首次報(bào)道此型，又稱西普爾氏綜合征。本型病人可因甲狀腺髓樣癌產(chǎn)生多種激素及其他生物活性物質(zhì)， 如降鈣素、 前列腺素、ACTH或ACTH樣物質(zhì)、5-羥色胺等，使病人出現(xiàn)相應(yīng)的生化改變及臨床癥狀如庫(kù)興氏綜合征及腹瀉、面部潮紅等，頸部可捫及甲狀腺腫大，質(zhì)地不均勻，如有轉(zhuǎn)移，則可觸及腫大的頸淋巴結(jié)，血漿降鈣素水平可明顯增高，但血鈣水平維持正常。有腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤者可有典型的發(fā)作性高血壓伴代謝率增高癥候群的表現(xiàn)，如發(fā)作時(shí)病人頭痛、大汗、心悸、胸悶、面色蒼白、血糖增高等，MEN-Ⅱ型中的嗜鉻細(xì)胞瘤以分泌腎上腺素為主，也有一部分病人不產(chǎn)生常見(jiàn)的癥狀和體征，為正常血壓或血壓偏低。此型病人亦可有甲狀旁腺功能亢進(jìn)，甲狀旁腺為增生或腺瘤，常為多發(fā)性，其腎損害或骨病變少見(jiàn)。
③ MEN-Ⅱb型。又稱MEN-Ⅲ型，此型中甲狀腺髓樣癌和嗜鉻細(xì)胞瘤的癥狀和體征與 MEN-Ⅱa型無(wú)明顯區(qū)別，其主要臨床特征為多發(fā)性粘膜神經(jīng)瘤，以口部粘膜多見(jiàn)，口唇受累變?yōu)榇趾?，眼部?a href="/w/%E7%BB%93%E8%86%9C" title="結(jié)膜">結(jié)膜、角膜的神經(jīng)瘤外，其角膜的神經(jīng)肥大增粗。因腸道彌漫性神經(jīng)節(jié)病變，可引起便秘或腹瀉等消化道癥狀。約 84％的MEN-Ⅱb型病人有類馬爾方氏體型，即體型瘦長(zhǎng)，肌張力低，肌肉不發(fā)達(dá)，關(guān)節(jié)活動(dòng)伸展過(guò)度，指骨細(xì)長(zhǎng)呈蜘蛛樣手足等一系列骨骼畸形。
④ 混合型。既包括MEN-Ⅰ型，也包括MEN-Ⅱ型中的受累腺體，如嗜鉻細(xì)胞瘤并發(fā)胰島細(xì)胞瘤、垂體瘤合并嗜鉻細(xì)胞瘤等，臨床上出現(xiàn)相應(yīng)激素分泌增多的表現(xiàn)。
診斷
對(duì)具有上述一種或數(shù)種癥狀而有明確家族史者，應(yīng)考慮MEN的可能性。對(duì)有關(guān)的內(nèi)分泌腺體做必要的生化檢查及激素測(cè)定，或各種功能試驗(yàn)、 X射線定位檢查及CT掃描、核磁共振顯像后，均不難做出診斷。對(duì)同一家系的成員應(yīng)做調(diào)查或篩選性檢查，以發(fā)現(xiàn)輕型或無(wú)癥狀的病人，進(jìn)行早期診斷與治療。
MEN的臨床表現(xiàn)決定于其占優(yōu)勢(shì)的病變，其臨床病程在不同病人是完全不相同的，主要決定于所累及的內(nèi)分泌腺體和腫瘤是否分泌激素，所分泌激素的濃度及其生物活性如何，有的病人在發(fā)現(xiàn)一種內(nèi)分泌腺體疾病后，需待數(shù)年或數(shù)十年后再出現(xiàn)第二種內(nèi)分泌腺體病變，故在考慮診斷MEN時(shí)需注意上述特點(diǎn)。
治療
在治療MEN的每個(gè)單獨(dú)病變時(shí)，應(yīng)想到在其他內(nèi)分泌腺體中也可能存在病變，在每個(gè)腺體中的病變可以是多發(fā)的，故任何一種治療均應(yīng)考慮其療效及病情的輕重緩急程度。
當(dāng)多個(gè)腺體有病變時(shí)，治療的順序決定于每種病變的嚴(yán)重性，如胰腺腫瘤產(chǎn)生的危及生命的癥狀、嗜鉻細(xì)胞瘤的高血壓危象發(fā)作、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的高血鈣、垂體瘤所致的進(jìn)行性視野缺損及其他壓迫癥狀等，都應(yīng)首先治療。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)上述病變應(yīng)盡可能采取外科手術(shù)治療，切除腫瘤或大部分增生的腺體。若為惡性腫瘤及有轉(zhuǎn)移時(shí)，除手術(shù)外可考慮藥物或放射治療，如胰腺惡性腫瘤可用鏈唑霉素治療，甲狀腺髓樣癌除做甲狀腺全切除術(shù)外應(yīng)接受甲狀腺激素的替代治療。對(duì)MEN-Ⅱb中的類馬爾方氏體型不需處理，面部神經(jīng)瘤一般不會(huì)癌變，故也不予處理。
由于MEN有明顯的遺傳傾向，在一個(gè)家族中，可在先后不同的時(shí)間內(nèi)，在不同的家族成員中出現(xiàn)內(nèi)分泌腺體的病變，故應(yīng)對(duì)MEN病人及家族成員進(jìn)行嚴(yán)密隨訪及定期復(fù)查，以達(dá)到早期發(fā)現(xiàn)，早期治療。
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