醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)/多基因病概況

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醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)基礎(chǔ)

多基因病
- 多基因遺傳與數(shù)量遺傳
- 多基因病概況
- 多基因病復(fù)發(fā)風(fēng)險估計

一些常見的先天畸形（congenitalmaiformation）和常見而病因復(fù)雜的疾病，其發(fā)病率一般都超過1/1000，疾病的發(fā)生都有一定的遺傳基礎(chǔ)，并常出現(xiàn)家族傾向，但不是單基因遺傳，患者同胞的發(fā)病率不遵循1/2或1/4的規(guī)律，大約僅1%-10%，表明這些疾病有多基因遺傳基礎(chǔ)，故稱為多基因病（polygenic disease）。正因為它們的遺傳基礎(chǔ)很復(fù)雜，屬于復(fù)雜遺傳病（complexgenetic disease）。

1．易患性與發(fā)病閾值多因子遺傳性狀和多基因病是由基因與環(huán)境因素共同作用的。決定一個個體是否易于患病的基礎(chǔ)，稱為易患性（liability）。易患性的變異與多基因遺傳性狀一樣，在群體中呈正態(tài)分布，即群體中大多數(shù)個體的易患性近似平均值，易患性很高或很低的都很少。當(dāng)一個體的易患性達(dá)到一定程度，即閾值（threshold），這種個體就要患病。因此，易患性的變異在群體中的分布就被閾值分為兩部分：大部分為正常個體，小部分為患者。閾值代表在一定條件下患病所必需的、最低的易患基因的數(shù)量（圖5-3）。

群體中易患性變異與閾值圖解

圖5-3 群體中易患性變異與閾值圖解

雖然就一個個體來說，易患性難以測定，只能依其婚后所生子女病情況作出粗略估計，但一個群體的易患性則可由該群體的發(fā)病率（即超過閾值部分）作出估計。其估量的尺度以正態(tài)分布的標(biāo)準(zhǔn)差為單位，就是在正態(tài)分布中，以平均值為0，在±1個標(biāo)準(zhǔn)差（0）范圍內(nèi)的面積占曲線內(nèi)總面積的68%，以外的面積的占32%，兩邊各占16%。如此類推，在±2個標(biāo)準(zhǔn)差以內(nèi)面積占總面積的95.4%，標(biāo)準(zhǔn)差以外的面積占4.6%，兩邊各占2.3%；在±3個標(biāo)準(zhǔn)差時，標(biāo)準(zhǔn)差以內(nèi)面積占總面積的99.74%,以外面積占0.26%，兩邊各占0.13%。多基因病的易患性閾值與平均值距離越近，其群體易患性的平均值越高，閾值越低，則群體發(fā)病率也越高。反之，兩者距離越遠(yuǎn)，其群體易患性平均值越低；閾值越高，則群體發(fā)病率越低。因此，可從群體發(fā)病率的高低計算出閾值與平均值之間的距離。圖5-4表示易患性閾值和平均值距離與發(fā)病率的關(guān)系。

2，遺傳率 遺傳率是為了衡量多基因遺傳中遺傳因素與環(huán)境因素兩者的相對作用大小而提出的。遺傳率（或遺傳度，heritability）是指在疾病發(fā)生中，遺傳基礎(chǔ)所起作用的大小。遺傳率一般用百分率（%）來表示。一種遺傳病如果完全由遺傳基礎(chǔ)決定，其遺傳率就是100%，當(dāng)然這種情況很少見。在多基因病中，遺傳率可高達(dá)70%-80%，這表明其遺傳基礎(chǔ)在決定易患性變異和發(fā)病上起著重要作用，而環(huán)境因素的影響較?。环粗?，遺傳因素是次要的。遺傳率的計算可用變量分析方法進(jìn)行。

易患性閾值、平均值距離與發(fā)病率的關(guān)系圖解

圖5-4 易患性閾值、平均值距離與發(fā)病率的關(guān)系圖解

3.某些先天畸形　大約2%的新生兒存在嚴(yán)重的畸形，但多數(shù)尚能存活，其中很多畸形，如泌尿生殖系、脊椎和心臟的缺陷，在童年或青少年時已可鑒別診斷。

先天畸形的病因既有遺傳因素，也有環(huán)境因素，還有兩者共同的作用，故后者屬于多基因遺傳。后者是這些畸形最常見的病因，但在所有畸形中至少有40%的確實原因尚不知曉。少數(shù)遺傳性畸形已證明是由于生化異常。如Ⅰ型成骨不全，已從患者皮膚成纖維細(xì)胞中測知其Ⅰ型膠原中的異常的a2鏈，這是骨骼發(fā)育異常的常染色體顯性遺傳病。還有諸多染色體異常引起的先天畸形不再贅述。

多基因遺傳引起的畸形，遺傳和環(huán)境因素都有影響，諸如社會經(jīng)濟原因?qū)δ阁w及其子宮的影響均可導(dǎo)致畸形的產(chǎn)生。常見的這類先天畸形有脊椎裂、唇裂、腭裂、短指或缺指、先天性心臟病、先天性幽門狹窄、先天性髖脫臼、先天性腎缺乏、先天性巨結(jié)腸癥等。舉幾例簡述如下。

（1）先天性心臟缺陷（congenital heart defects, CHDs）：是一種很常見的先天畸形，在新生嬰兒中發(fā)病率4%-8%，其原因是異質(zhì)性的，有單基因或染色體異常引起的，也有因風(fēng)疹病毒感染母體或糖尿病而引起的，大多數(shù)的病因不清。由于其類型較多，群體發(fā)病率及經(jīng)驗風(fēng)險率也不一樣。據(jù)多因子閾值模型所示，其一級親屬風(fēng)險率是多因子性狀的群體發(fā)病率的平方根據(jù)。表5-2示各種心臟缺陷畸形在群體和同胞中的發(fā)病率（表5-2）。

表5-2 主要先天性心臟缺陷在群體及同胞中的發(fā)病率

心臟缺陷	群體發(fā)病率	同胞中頻率（%）	群體發(fā)病率的平方根
室間隔缺損	1/575	4.3	4.2
動脈導(dǎo)管未閉	1/1200	3.2	2.9
房間隔缺損	1/1500	3.2	2.6
主動脈狹窄	1/2250	2.6	2.1

(2) 先天性單側(cè)缺如（congenital absence of one kidney）：約1/700嬰兒患此病。大多數(shù)患者無癥狀，但伴發(fā)輸尿管和結(jié)腸畸形者發(fā)病率高。如輸尿管腎盂連接部狹窄，易感染，或發(fā)生高血壓等。受累女性可伴有雙角子宮或同側(cè)半子宮缺如，受累男性伴有同側(cè)輸精管缺如?；颊吒改杆淖优畟?cè)腎發(fā)育不全的風(fēng)險增高。

（3）短指畸形E型（brachydactyly,type E）：由于骨骺未成熟閉合，病人手和腳變短并伴有第1、4和5掌骨、骨和拇指及趾的趾骨變短?；颊呱聿陌。嗌倌赀€伴有嚴(yán)重高血壓。

（4）脊柱裂（spina bifida）：受累的男性女性都可活到成年，通常智力正常，但都可能不育。受累成人的子女具有神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險大約增高3%。

（5）先天性巨結(jié)腸（Hirschsprung’s disease）：一般男性多于女性，但女性病人的子女中受累者風(fēng)險較高。最近，已于染色體10q上將此病有關(guān)基因克隆。

由多基因所致的畸形患者，同胞及子女的患病風(fēng)險增高，再發(fā)風(fēng)險一般在1%-10%之間，比一般群體中畸形發(fā)病率高10-40倍，見表5-3。

表5-3 多基因遺傳畸形患者的子女受累的風(fēng)險

畸形	子女受累風(fēng)險（%）	一般群體發(fā)病率（%）
先天巨結(jié)腸	2.0	0.02
尿道下裂	6.0	0.8
馬蹄內(nèi)翻足	1.4	0.13
先天性髖關(guān)節(jié)脫位	4.3	0.8
室間隔缺損	4.0	0.2
先天性幽門狹窄	4（受累父親）
	13（受累母親）	0.3
腭裂	6.2	0.3
脊柱裂	2.0	0.14

4．某些多基因遺傳的常見病 成人許多常見的慢性疾病，如原發(fā)性高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化、冠心病、精神分裂癥、哮喘病等都屬于多基因病。這類疾病發(fā)病既有多基因遺傳基礎(chǔ)又有環(huán)境因素。如在任何一個體中，有特殊的大量致病基因，潛在發(fā)病危險性就大。當(dāng)一個個體繼承了危險基因的正常組合，他（她）們通過“危險閾值”時，環(huán)境因素就可決定疾病的表達(dá)和嚴(yán)重性，如圖5-5。

要使其家庭成員患同一種疾病，該個體必須繼承相同或極相似的基因組合，這種情況發(fā)生的可能性在一級親屬中明顯大于較遠(yuǎn)的親屬。多基因遺傳的易患性必須服從于基因控制特定功能的特異蛋白質(zhì)合成這個基本事實。

多基因病在群體及各級親屬中的閏病率

圖5-5 多基因病在群體及各級親屬中的閏病率

（1）冠狀動脈病（coronary artery disease, CAD）：大多數(shù)病例為有明顯環(huán)境因素作用的多基因遺傳病。CAD不僅有單基因病因，還伴有許多其它非遺傳性和遺傳風(fēng)險因素。遺傳因素如男性、家族史、高脂血癥、高血壓、糖尿病、肥胖癥等；非遺傳因素如吸煙、不活動、精神緊張等，因而增高了患該病的風(fēng)險。

CAD患者大多在45歲以上，男性有較高的風(fēng)險，這在群體和受累家族中都是如此。而當(dāng)女性為先證者時，其親屬中的再發(fā)風(fēng)險較高（表5-4）。

表5-4式CAD男女性先證者與死亡風(fēng)險關(guān)系

親屬關(guān)系	死亡風(fēng)險
男性先證者的男性親屬	1/12
男性先證者的男性親屬	1/36
女性先證者的女性親屬	1/10
女性先證者的女性親屬	1/12

（2）高血壓病（hypertension）：它是一種復(fù)雜的多基因遺傳病。在我國高血壓病的患者高達(dá)8000余萬人，近十年來升高約25%。高血壓病具有家族聚集現(xiàn)象和復(fù)雜的遺傳方式，其遺傳率約為30%-60%。分子遺傳學(xué)研究表明，該病和兩個重要的基因，即血管緊張素轉(zhuǎn)化酶基因（angiotensin converting enzyme,ACE1）和血管緊張素原基因（angiotensinogen,AGT）有關(guān)。ACE1的產(chǎn)物是血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ），它與血管的構(gòu)建和細(xì)胞生長有關(guān)，并決定血壓、體液和離子的穩(wěn)定性。血管緊張素原是血管緊張素Ⅱ的前體，AGT的增加，也伴隨血管緊張素Ⅱ相應(yīng)提高。某些激素對血壓的影響也是通過AGT而實現(xiàn)的。最近證明AGT基因與高血壓連鎖，高血壓時局部AGT水平增高。在高血壓病的發(fā)病中，環(huán)境因素（精神緊張、高鹽食物等）也是眾所周知的。

（3）糖尿?。╠iabetes mellitus）：本病是胰島缺乏引起的常見代謝性疾病。按對胰島素的需要量分為胰島素依賴型糖尿病（IDDM）和非胰島素依賴性糖尿?。∟IDDM）兩個類型。其特征為血糖升高、糖尿、糖耐量降低和胰島素釋放反應(yīng)異常。臨床上患者多食、多飲、隨病程進(jìn)展可出現(xiàn)心血管、腎、眼及周圍神經(jīng)等病變。一般認(rèn)為是多基因病。近年用糖尿病大白鼠模型研究，認(rèn)為該病可能與3個以上基因有關(guān)。

目前對多基因的常見復(fù)雜病的遺傳基礎(chǔ)研究非常引人注目，且進(jìn)展迅速。許多事實證明多因子疾病中存在著單基因的遺傳形式（monogenic forms of multifactorialdiseases）這是多基因遺傳病研究非常重要的發(fā)展趨向。

5．多基因病的一些特點 綜上所述，可見多基因病有如下特點：

（1）家族聚集傾向，但無明顯的遺傳方式。因為在系譜分析中，它們不符合單基因遺傳方式，同胞中發(fā)病率遠(yuǎn)低于1/2或1/4，既不符合常染色體顯性和隱性遺傳，也不符合X連鎖遺傳，但這些疾病及其在子代的再發(fā)風(fēng)險，確實表現(xiàn)出家族性聚集傾向。

（2）隨親屬級別的降低，患者親屬發(fā)病風(fēng)險迅速下降，在發(fā)病率低的疾病，這個特點更為明顯。表5-5和圖5-6說明一些多基因病患者不同級別親屬發(fā)病風(fēng)險的比較和由閾值模型得出親屬級別發(fā)病風(fēng)險的理論曲線。

表5-5　某些多基因遺傳病患者不同級別親屬的發(fā)病風(fēng)險比較

疾病	群體發(fā)病率	發(fā)病風(fēng)險
疾病	群體發(fā)病率	一卵雙生	一級親屬	二級親屬	三級親屬
唇裂士腭裂	0.001	×400	×40	×7	×3
足內(nèi)翻	0.001	×300	×25	×5	×2
神經(jīng)管缺損	0.002		×8		×2
先天性髖關(guān)節(jié)脫臼	0.002	×200	×25	×3	×2
先天性幽門狹窄	0.005	×80	×10	×5	×1.5

（3）近親婚配時，子女患病風(fēng)險增高，但不如常染色體隱性遺傳顯著，這可能與多因子的積累效應(yīng)有關(guān)。

（4）畸形越重，再現(xiàn)風(fēng)險越大，這說明遺傳因素起著重要作用。

（5）當(dāng)一種多基因性狀頻率在不同性別有明顯差異時，表明發(fā)病率高的性別其閾值低，發(fā)病率低者其閾值高。圖5-7表明先天性幽門狹窄由于性別不同的閾值差異的易患性分布，

多基因遺傳閾值模型

←易患性→

圖5-6多基因遺傳閾值模型

有性別差異閾值的易患

易患性分布

圖5-7 有性別差異閾值的易患

即群體發(fā)病率低的性別患者，只有他們帶有相當(dāng)多的易患性基因時，其易患性才能超過閾值而發(fā)病。如果他們已發(fā)病，就表明他們已帶有相當(dāng)多的易患性基因，其后代中發(fā)病風(fēng)險將較低，尤其是與其性別相反的后代。群體發(fā)病率高的性別患者，其后代中發(fā)病風(fēng)險將較低，尤其是發(fā)病率低的性別的后代。先天性幽門狹窄患者，男性發(fā)病率是女性的5倍（男0.005，女0.001）。如為男性患者，兒子發(fā)病風(fēng)險為5.5%，女兒發(fā)病風(fēng)險為2.4%；相反，如為女性患者，她兒子的發(fā)病風(fēng)險為19.4%，女兒風(fēng)險為7.3%。