醫(yī)學(xué)免疫學(xué)/MHC抗原
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一、HLA抗原的分子結(jié)構(gòu)
1987年Bjorkman等首先借助X線晶體衍射技術(shù)弄清了HLA-A2分子的立體結(jié)構(gòu)。其后，其它HLA-Ⅰ、Ⅱ類(lèi)分子結(jié)構(gòu)的研究也取得了進(jìn)展，從而對(duì)這些分子的生物學(xué)功能提供了較確切的解釋。
（一）HLA-Ⅰ類(lèi)分子
所有的HLA-Ⅰ類(lèi)分子均含有二條分離的多肽鏈，一條是由MHC基因編碼的α鏈或稱(chēng)重鏈（44kD）。根據(jù)對(duì)HLA-A2和Aw68分子的晶體結(jié)構(gòu)分析，Ⅰ類(lèi)分子可分為四個(gè)區(qū)：（圖5-5）：①氨基端胞外多肽結(jié)合區(qū)：該區(qū)由二個(gè)相似的各包括90個(gè)氨基酸殘基的片段組成，分別稱(chēng)為α1和α2。該功能區(qū)含有與抗原結(jié)合的部位。后者呈深槽狀，其大小與形狀適合于已處理的抗原片段，約容納8～10個(gè)氨基酸殘基。Ⅰ類(lèi)分子的多態(tài)性殘基也位于該區(qū)域。②胞外lg樣區(qū)：該區(qū)又稱(chēng)為重鏈的α3片段，包括90個(gè)氨基酸殘基，與免疫球蛋白的恒定區(qū)具有同源性。Ⅰ類(lèi)分子與TC細(xì)胞表面CD8分子的結(jié)合部位即在α3片段。Ⅰ類(lèi)分子的β鏈又稱(chēng)β2微球蛋白，也結(jié)合于該區(qū)。β鏈由第15號(hào)染色體的基因編碼，它不插入細(xì)胞膜而游離于細(xì)胞外。β2微球蛋白與α1、α2、α3片段的相互作用對(duì)維持Ⅰ類(lèi)分子于然構(gòu)型的穩(wěn)定性及其分子表達(dá)有重要意義。③跨膜區(qū)：該區(qū)氨基酸殘基形成螺旋狀穿過(guò)漿膜的脂質(zhì)雙層，將類(lèi)分子錨定在膜上。④胞漿區(qū)：該區(qū)位于胞漿中，可能與細(xì)胞內(nèi)外信息傳遞有關(guān)。
圖5-5 HLA-Ⅰ類(lèi)分子結(jié)構(gòu)示意圖
（二）HLA-Ⅱ類(lèi)分子
所有的Ⅱ類(lèi)分子均由二條以非共價(jià)鍵連接的多肽鏈（α、β）組成。二條鏈的基本結(jié)構(gòu)相似，但分別由不同的MHC基因編碼，且均具有多態(tài)性。雖然Ⅱ類(lèi)分子的晶體衍射結(jié)構(gòu)尚未得到，但光譜分析已證明與Ⅰ類(lèi)分子具有某種相似性。Ⅱ類(lèi)分子二條多肽鏈也可分為四個(gè)區(qū)，見(jiàn)（圖10-6）：①肽結(jié)合區(qū)：α鏈與β鏈的胞外部位均可再分為二個(gè)各含90個(gè)氨基酸殘基的片段，分別稱(chēng)為α1、α2和β1、β2。肽結(jié)合區(qū)包括α1和β1片段，該二片段構(gòu)成肽結(jié)合的裂隙（cleft），約可容納14個(gè)氨基酸殘基。Ⅱ類(lèi)分子的多態(tài)性殘基主要集中在α1和β1片段，這種多態(tài)性決定了多肽結(jié)合部位的生化結(jié)構(gòu)，也決定了與肽類(lèi)結(jié)合以及T細(xì)胞識(shí)別的特異性和親和力。②lg樣區(qū)：此區(qū)由α2和β2片段組成，兩者均含鏈內(nèi)二硫鍵，并屬于lg基因超家族。在抗原呈遞過(guò)程中，TH細(xì)胞的CD4分子與Ⅱ類(lèi)分子結(jié)合的部位即位于該lg樣非多肽態(tài)區(qū)域。③跨膜區(qū)和胞漿區(qū)：該二區(qū)與Ⅰ類(lèi)分子α鏈的相應(yīng)區(qū)域結(jié)構(gòu)相似。
二、HLA抗原的組織分布
各類(lèi)HLA抗原的組織分布不同。Ⅰ類(lèi)抗原廣泛分布于體內(nèi)各種有核細(xì)胞表面，包括血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞。除某些特殊血型者外，成熟的紅細(xì)胞一般不表達(dá)Ⅰ類(lèi)抗原。不同的組織細(xì)胞表達(dá)Ⅰ類(lèi)抗原的密度各異。外周血白細(xì)胞和淋巴結(jié)、脾細(xì)胞所含Ⅰ類(lèi)抗原量最多，其次為肝、皮膚、主動(dòng)脈和肌肉。但神經(jīng)細(xì)胞和成熟的滋養(yǎng)層細(xì)胞不表達(dá)Ⅰ類(lèi)抗原。Ⅱ類(lèi)抗原主要表達(dá)在某些免疫細(xì)胞表面，如B細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞，樹(shù)突狀細(xì)胞，激活的t 細(xì)胞等，內(nèi)皮細(xì)胞和某些組織的上皮細(xì)胞也可檢出HLA-Ⅱ抗原。另外，某些組織細(xì)胞在病理情況下也可異常表達(dá)Ⅱ類(lèi)抗原。Ⅰ、Ⅱ類(lèi)抗原主要分布在細(xì)胞表面，但也可能現(xiàn)于體液中，血清、尿液、唾液、精液及乳汁中均已檢出可溶性HLA-Ⅰ、Ⅱ類(lèi)抗原。HLA-Ⅲ類(lèi)抗原一般指幾種補(bǔ)體成分，它們均分布于血清中。
三、HLA抗原表達(dá)的調(diào)控
在各類(lèi)型細(xì)胞表面HLA分子表達(dá)與否以及表達(dá)的密度，可以受不同的因素調(diào)節(jié)。一般認(rèn)為，調(diào)控HLA分子表達(dá)的主要環(huán)節(jié)是轉(zhuǎn)錄速率?？赡苡绊慔LA分子表達(dá)的因素有：①組織細(xì)胞的分化階段：HLA分子是造血干細(xì)胞和某些免疫細(xì)胞的分化抗原，在細(xì)胞分化、成熟的不同階段，各類(lèi)HLA抗原的表達(dá)可有改變。例如HLA-DQ分子是人單核細(xì)胞的成熟標(biāo)記；Ⅱ類(lèi)抗原僅表達(dá)在激活的T細(xì)胞表面。②某些疾病狀態(tài)：某些傳染性疾病、免疫性疾病、造血系統(tǒng)疾病以及腫瘤均可影響HLA抗原表達(dá)。如AIDS病患者單核細(xì)胞HLA-Ⅱ類(lèi)抗原表達(dá)明顯減少，某些腫瘤細(xì)胞表面HLA-Ⅰ類(lèi)抗原表達(dá)減少。③生物活性物質(zhì)：某些細(xì)胞因子，例如三類(lèi)干擾素（α、β、γ）以及TNFα、THFβ均可增強(qiáng)不同類(lèi)型細(xì)胞HLA-Ⅰ類(lèi)抗原表達(dá)；具有Ⅱ類(lèi)抗原誘生能力的細(xì)胞因子包括IFNγ、TNFα、IL-6及GM-CSF等。此外，某些激素、某些神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽也可影響HLA分子表達(dá)。
HLA分子在免疫應(yīng)答與免疫調(diào)節(jié)中是一類(lèi)關(guān)鍵的分子，故各種因素對(duì)HLA分子表達(dá)的調(diào)控可能是體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分。同時(shí)，受各種調(diào)節(jié)因子的影響，HLA分子的異常表達(dá)也參與某些疾病的發(fā)病機(jī)制。
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