醫(yī)學(xué)免疫學(xué)/Ⅱ型超敏反應(yīng)
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一、概 念
當(dāng)IgG和IgM類(lèi)抗體與靶細(xì)胞表面抗原結(jié)合，通過(guò)募集和激活炎癥細(xì)胞及補(bǔ)體系統(tǒng)而引起靶細(xì)胞損傷，所以此型超敏反應(yīng)也稱抗體依賴的細(xì)胞毒超敏反應(yīng)、溶細(xì)胞型或細(xì)胞毒型超敏反應(yīng)。這些抗體能與自身抗原或與自身抗原有交叉反應(yīng)的外來(lái)抗原特異性結(jié)合。這些自身抗體可以與靶抗原結(jié)合或以游離形式存在于血循環(huán)中?？贵w、補(bǔ)體、巨噬細(xì)胞（MФ）和NK（K）細(xì)胞均參與該型反應(yīng)。該型反應(yīng)中的靶細(xì)胞主要是血細(xì)胞和某些組織成分。
二、組織損傷機(jī)制
Ⅱ型超敏反應(yīng)中最常見(jiàn)的形式是由直接針對(duì)細(xì)胞或組織上的抗原并能結(jié)合補(bǔ)體的IgG或IgM類(lèi)抗體所引起。細(xì)胞表面抗原與相應(yīng)抗體結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞崩潰死亡、組織損傷或功能異常。參與Ⅱ型超敏反應(yīng)的抗原、抗體及組織損傷機(jī)制分述如下：
（一）抗原
Ⅱ型反應(yīng)中的靶細(xì)胞主要是血液細(xì)胞，白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板均成為反應(yīng)的攻擊目標(biāo)。某些組織特別是肺基底膜和腎小球毛細(xì)血管基底膜也是該型反應(yīng)中的常見(jiàn)抗原。機(jī)體產(chǎn)生抗細(xì)胞表面抗原或組織抗原的原因可能有：
1．同種異型抗原或抗原體的輸入同種不同個(gè)體間血型不匹配的輸血引的輸血反應(yīng)以及母子因Rh或ABO血型不符所致的新生兒溶血癥是典型的例子。
2．感染病原微生物特別是病毒感染可致自身細(xì)胞或組織抗原的抗原性改變，以致機(jī)體將它們視為外來(lái)異物發(fā)生免疫應(yīng)答；有些病原微生物與自身組織抗原有交叉反應(yīng)性，如有的鏈球菌株細(xì)胞壁與人肺泡基底膜及腎小球毛細(xì)胞血管基底膜具有交叉抗原性，因此抗鏈球菌的抗體也能與肺、腎組織中的交叉抗原結(jié)合并引起損傷。
3．藥物多數(shù)藥物為半抗原，它們可吸附在血細(xì)胞表面，成為新抗原被機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別.
4.免疫耐受機(jī)制的破壞因物理、化學(xué)、生物、外傷等使機(jī)體免疫耐受機(jī)制失靈，從而產(chǎn)生了抗自身抗原的抗體。
（二）抗體
介導(dǎo)Ⅱ型超敏反應(yīng)抗體主要屬I(mǎi)gG和IgM類(lèi)，是針對(duì)自身細(xì)胞或組織抗原的，因此多為自身抗體。IgM為五聚體，能最有效地結(jié)合抗原、激活補(bǔ)體和介導(dǎo)吞噬作用。IgG的CH2和IgM的CH4功能區(qū)均有與Clq結(jié)合的位點(diǎn)。
（三）抗體引起靶細(xì)胞或組織損傷的主要機(jī)制
1．補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞溶解 IgM或IgG類(lèi)自身抗體與靶細(xì)胞上的抗原特異性結(jié)合后，經(jīng)過(guò)經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)，最后形成膜攻擊單位，直接引起膜損傷，靶細(xì)胞溶解死亡。
2．炎癥細(xì)胞的募集和活化在抗體所在處由于局部補(bǔ)體活化產(chǎn)生的過(guò)敏毒素C3a和C5a對(duì)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞具有趨化作用，因此?？梢?jiàn)有這兩類(lèi)細(xì)胞的聚集。這兩類(lèi)細(xì)胞的表面均有IgG Fc受體，故IgG抗體與靶細(xì)胞結(jié)合并被激活。活化的中性粒細(xì)胞和MФ產(chǎn)生水解酶和細(xì)胞因子等而引起細(xì)胞或組織損傷。
3．覆蓋有抗體的靶細(xì)胞被吞噬如自身免疫性溶血性貧血時(shí)機(jī)體產(chǎn)生了抗體自身紅細(xì)胞的抗體，被自身抗體結(jié)合和調(diào)理的紅細(xì)胞易于被肝脾中的MФ所吞噬，因而紅細(xì)胞減少引起貧血。
4．依賴抗體的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）覆蓋有低濃度IgE抗體的靶細(xì)胞能通過(guò)細(xì)胞外非特異性殺傷機(jī)制，包括被非致敏淋巴網(wǎng)狀細(xì)胞非特異性地殺傷。因淋巴網(wǎng)狀細(xì)胞表面有能與Igg Fc的CH2和CH3功能區(qū)結(jié)合的特異性受體，這種殺傷作用稱為ADCC。吞噬的和非吞噬的髓樣細(xì)胞以及K細(xì)胞均有ADCC活性。如人單核細(xì)胞和IFN-γ活化的中性細(xì)胞藉助其FcγRⅠ和FcγRⅡ殺傷覆蓋有抗體的瘤細(xì)胞，而K細(xì)胞通過(guò)FcγRⅢ殺傷靶細(xì)胞。在ADCC中效應(yīng)細(xì)胞與靶細(xì)胞間的接觸十分重要。細(xì)胞弛緩素B因干擾細(xì)胞移動(dòng)而能抑制ADCC反應(yīng)。聚合IgG因牢固地結(jié)合Fc受體而阻斷效應(yīng)細(xì)胞與靶細(xì)胞表面上的抗體相互作用。在體外嗜酸性粒細(xì)胞殺傷覆蓋有IgG或IgE抗體的血吸蟲(chóng)。ADCC在體內(nèi)的作用如何尚待闡明，但這種細(xì)胞毒機(jī)制對(duì)于像寄生蟲(chóng)和實(shí)體瘤這類(lèi)難以經(jīng)吞噬而殺傷的細(xì)胞靶而言可能是積極意義的。
5．抗細(xì)胞表面受體、抗激素、抗交叉抗原等自身抗體也具有重要致病作用。
三、常見(jiàn)的Ⅱ型超敏反應(yīng)性疾病
（一）同種不同個(gè)體間的Ⅱ型超敏反應(yīng)
1．輸血反應(yīng) ABO血型是人紅細(xì)胞膜上最主要的系統(tǒng)。AB血型的人有A和B基因，其紅細(xì)胞表面有A和B抗原，而O型血的人沒(méi)有A和B基因，故只合成H物質(zhì)。A型血的人血清中有天然抗B抗體，B型血的人則相反，而O型血的人有抗A和抗B抗體。這些同族血細(xì)胞凝集素結(jié)合，補(bǔ)體被激活，紅細(xì)胞被破壞，出現(xiàn)溶血、血紅蛋白尿等現(xiàn)象。結(jié)合了同族血細(xì)胞凝集素的紅細(xì)胞也可被吞噬細(xì)胞吞噬消滅。
2．新生兒溶血癥 Rh血型為一重要抗原系統(tǒng)，其中RhD抗原最重要。如母親為Rh陰性，胎兒為Rh陽(yáng)性，在首次分娩時(shí)，胎兒血進(jìn)入母體內(nèi)，母親被胎兒的Rh陽(yáng)性紅細(xì)胞的致敏，產(chǎn)生了以IgG類(lèi)為主的抗Rh抗體。當(dāng)再次妊娠時(shí)，抗Rh抗體經(jīng)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，并與胎兒紅細(xì)胞膜上的RhD抗原結(jié)合，紅細(xì)胞被溶解破壞。分娩后72小時(shí)內(nèi)給母體注射抗RhD血清能成功的預(yù)防Rh血型不符所引起的溶血癥。
母子間ABO血型不符引起的新生兒溶血癥在我國(guó)并不少見(jiàn)，病性較輕，但至今尚無(wú)有效的預(yù)防措施。
3．移植排斥反應(yīng)器官移植后的排異反應(yīng)其機(jī)制十分復(fù)雜，細(xì)胞免疫和體液免疫均參與。針對(duì)移植抗原的抗體對(duì)移植物可有直接細(xì)胞毒性，或引起吞噬細(xì)胞的粘附或由K細(xì)胞行使非特異性攻擊。當(dāng)抗體與血管內(nèi)皮表面上抗原結(jié)合時(shí)，抗體亦可引起血小板粘附。超急排斥反應(yīng)為受者體內(nèi)預(yù)存的抗體所介導(dǎo)。
（二）自身免疫性Ⅱ型超敏反應(yīng)
1．自身免疫性溶血性貧血患者產(chǎn)生了抗自身紅細(xì)胞抗體，主要為IgG類(lèi)。引起紅細(xì)胞溶血的主要機(jī)制是：如補(bǔ)體活化至C9，則紅細(xì)胞直接被溶解；如補(bǔ)體僅激活C3，則覆蓋有IgG抗體和C3b的紅細(xì)胞被肝脾中的吞噬細(xì)胞吞噬消化。引起紅細(xì)胞溶解的自身抗體有溫抗體和冷抗體兩類(lèi)，它們分別在37°C和20°C以下發(fā)揮作用。
2．肺出血腎炎綜合征 即Goodpasture綜合征，是由自身抗體引起的以肺出血和嚴(yán)重腎小球腎炎為特征的疾病。自身抗體與肺泡和腎小球毛細(xì)血管基底膜中第Ⅳ型膠原結(jié)合并在局部激活補(bǔ)體和中性白細(xì)胞。顯微鏡下可見(jiàn)壞死、白細(xì)胞浸潤(rùn)及抗體和補(bǔ)體沿基底膜呈線狀沉積。
3．自身免疫性受體病抗細(xì)胞表面受體的自身抗體與相應(yīng)受體結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂，但無(wú)炎癥現(xiàn)象和組織損傷。細(xì)胞功能的異?？梢员憩F(xiàn)為受體介導(dǎo)對(duì)靶細(xì)胞的刺激作用，也可表現(xiàn)為抑制作用。
（1）Grave病：是刺激性作用的一個(gè)例子。病人產(chǎn)生了抗甲狀腺上皮細(xì)胞刺激激素（thyroid-stimulating hormone,TSH）受體的自身抗體，TSH的生理功能是刺激甲狀腺上皮細(xì)胞產(chǎn)生甲狀腺素。自身抗體與TSH受體結(jié)合其作用與TSH本身相同，因而導(dǎo)致對(duì)甲狀腺上皮細(xì)胞刺激的失調(diào)，甚至在無(wú)TSH存在下也能產(chǎn)生過(guò)量甲狀腺素，出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)。Roiitt稱這種刺激型超敏反應(yīng)為V型超敏反應(yīng)，但多數(shù)人認(rèn)為它是Ⅱ型超敏反應(yīng)的一種特殊表現(xiàn)形式。
（2）重癥肌無(wú)力：是抗受體抗體介導(dǎo)的功能受抑制的病癥。80%以上患者有針對(duì)神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜上乙酰膽堿受體的抗體，補(bǔ)體參與發(fā)病過(guò)程。神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)障礙導(dǎo)致晨輕暮重、活動(dòng)后加重、休息可減輕的漸進(jìn)性骨髓無(wú)力及各種受累器官的癥狀。因受體內(nèi)吞和在胞內(nèi)的降解，受體數(shù)目減少。
（3）胰島素抗性糖尿病：有些對(duì)胰島素?zé)o反應(yīng)的糖尿病人抗胰島素體的自身抗體，受體與自身抗體結(jié)合后，胰島素不能與其受體結(jié)合。
4．抗激素自身抗體所致的疾病有的惡性貧血與抗體內(nèi)源性因子即腸道吸收維生素B12輔因子的自身抗體有關(guān)。自身抗體與該因子結(jié)合后，輔因子功能被抑制，結(jié)果維生素B12缺乏，造成血細(xì)胞生成異常和幼巨細(xì)胞貧血。
（三）抗交叉的反應(yīng)性抗原的抗體致的疾病
急性風(fēng)濕熱是抗與自身蛋白質(zhì)有交叉反應(yīng)的外來(lái)抗原的抗體所致疾病的最好例子。其特征是關(guān)節(jié)炎、心臟瓣膜損傷引起的心內(nèi)膜炎和心肌炎?？规溓蚓?xì)胞壁蛋白質(zhì)的抗體與心肌細(xì)胞上的交叉抗原結(jié)合而引起心肌損傷。
（四）Ⅱ型藥物反應(yīng)
藥物為半抗原，結(jié)合于血液有形成分的表面則成為細(xì)胞-藥物復(fù)合物并導(dǎo)致細(xì)胞毒抗體的產(chǎn)生。如與持續(xù)服用氯丙嗪或非那西汀有關(guān)的溶血性貧血，與服氨基匹林或奎尼丁有關(guān)的粒細(xì)胞缺乏癥，用司眠脲引起的血小板減少性紫癜等均屬此類(lèi)。
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