艾滋病疫苗
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艾滋病疫苗，即艾滋病病毒（HIV）疫苗，它注射了便可以在一段時間內(nèi)防止艾滋病（類似乙肝疫苗的原理）此疫苗在老鼠身上試驗成功,但在人體身上試驗失敗,造成20多人感染艾滋病病毒。HIV疫苗被認為是預(yù)防艾滋病的最有效工具。HIV（艾滋病病毒）為逆轉(zhuǎn)錄病毒，而逆轉(zhuǎn)錄酶缺乏校正修復(fù)功能，因而HIV的變異頻率非常高，每一輪復(fù)制都會引入約10個堿基的錯誤。高的變異頻率使世界不同地區(qū)甚至同一感染個體不同時期HIV的基因組都有較大差異，這就導(dǎo)致了從基因角度研制疫苗是非常困難的?！ ?/p>
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概念及特征
疫苗是一種生物制品，是指用微生物或其毒素、酶、人或動物的血清、細胞等制備的供預(yù)防、診斷和治療用的制劑。HIV疫苗包括HIV滅活疫苗、HIV減毒活疫苗、亞單位疫苗、活載體病毒蛋白疫苗、DNA疫苗等。
1、HIV滅活疫苗和HIV減毒活疫苗
在很多傳染病的預(yù)防工作中，都采用了針對病原體的滅活疫苗或減毒活疫苗來實現(xiàn)預(yù)防疾病感染的目的，因為此類疫苗能夠模仿具有生物活性的病毒，將整個病毒顆粒呈遞給免疫系統(tǒng)，能引起廣泛的免疫影響?？茖W(xué)家們曾試圖用同樣的方法來預(yù)防HIV感染。一些試驗結(jié)果亦證明：這種疫苗注入體內(nèi)，可使病人血清HIV抗原轉(zhuǎn)陰，減慢疾病進展速度。但有人對這種疫苗的安全性表示懷疑，擔心這種疫苗引起感染，造成不良后果。有研究表明: 用一株自然減毒的猴免疫缺陷病毒（SHIV）活毒株接種獼猴可以阻止毒性SIV毒株在成年和新生獼猴中致病，但不能預(yù)防病毒感染。至今難以證實HIV滅活疫苗能否有效的誘導(dǎo)機體產(chǎn)生細胞免疫應(yīng)答。許多研究人員希望通過刪除對HIV的復(fù)制必不可少的基因來制備其變異缺陷株，使其在引起強烈免疫反應(yīng)的同時又不會使人患上艾滋病，但還沒有取得有效的研究成果。
2、亞單位疫苗
亞單位疫苗即重組的病毒膜蛋白單體或多肽。由一種或一種以上HIV蛋白的非傳染性顆粒構(gòu)成，有包裝的逆轉(zhuǎn)錄病毒核酸序列，故安全性良好。美國Vax Gen公司研制的重組gp120蛋白疫苗是唯一已進入人體Ⅲ期臨床試驗的HIV-1疫苗。但該疫苗由于是單體重組蛋白，刺激產(chǎn)生的中和抗體譜較窄，抗 HIV-1野生株的攻擊力有限。因此，為了提高該類疫苗的保護能力，需要繼續(xù)研制接近天然HIV-1的重組糖蛋白以及近一步了解膜蛋白結(jié)構(gòu)及免疫侵入機制。
3、活載體病毒蛋白疫苗
將編碼病毒蛋白的基因插入其他活病毒或細胞基因組中并用之感染動物或人體，使外源基因在宿主細胞表達，可產(chǎn)生對基因產(chǎn)物及載體的免疫應(yīng)答。活病毒載體包括痘苗病毒、桿狀病毒和腺病毒等。研究較多的是痘病毒疫苗。痘病毒疫苗在感染宿主細胞胞漿中復(fù)制，無致癌性，此類疫苗可誘導(dǎo)機體產(chǎn)生細胞免疫和體液免疫且疫苗易于生產(chǎn)和保存。但對其安全性問題仍應(yīng)加以關(guān)注。HIV感染導(dǎo)致機體免疫抑制，若載體在體內(nèi)變異，威脅患者本身的生命。已報道進入Ⅱ期臨床試驗的金絲雀痘病毒載體疫苗被證明可產(chǎn)生持久的體液免疫和細胞免疫應(yīng)答。因鳥類痘病毒在人的細胞中沒有完整的復(fù)制周期，所以其安全性相對較好。
4、DNA疫苗
DNA疫苗被稱為繼完整病原體疫苗和基因工程重組蛋白疫苗之后的第3代疫苗，即將插入并表達目的抗原基因之質(zhì)粒DNA經(jīng)各種轉(zhuǎn)移途徑轉(zhuǎn)入機體細胞，借用宿主細胞的表達加工合成抗原分子。1992年，Tang 等首先經(jīng)鼠皮膚直接接種編碼外源蛋白的質(zhì)粒DNA，發(fā)現(xiàn)這種免疫方式也能使機體產(chǎn)生抗體應(yīng)答，證實“裸”DNA可以通過抗原表達作為免疫原。裸露的質(zhì)粒 DNA注入機體后,可以進入細胞并持續(xù)表達外源蛋白,從而有效地激發(fā)體液免疫和細胞免疫。它們在獼猴試驗上的有效性已經(jīng)得到證實,通?？梢宰柚筍IV引起的AIDS。通過這種直接體內(nèi)注射的方法，免疫用蛋白質(zhì)的抗原表位以一種能被宿主受體自然識別的方式產(chǎn)生出來，抗原肽的呈遞與自然感染相似，這一特性對于構(gòu)象型抗原表位引起的保護性免疫尤為重要。這種疫苗兼有減毒活疫苗的有效性及亞單位疫苗的安全性，既像接種了活的病毒體一樣可以不斷表達抗原蛋白，又可方便的精選所需基因片段，激發(fā)理想的免疫應(yīng)答。這種疫苗由于可以在機體細胞內(nèi)表達抗原且具有較好的免疫原性，可誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答和較強的細胞毒反應(yīng)，同時它又可以制成多價疫苗，易于改造以適應(yīng)于流行毒株，并且易于制備和保存，特別適合于發(fā)展中國家?；谝陨戏N種優(yōu)點，DNA疫苗是如今艾滋病疫苗研制的熱點，且已有HIV 的DNA疫苗進入人體試驗階段?！ ?/p>
研究意義
艾滋病是一種全球性疾病，蔓延速度快，死亡率高。自1981年首次發(fā)現(xiàn)艾滋病以來，HIV的感染在世界范圍內(nèi)迅速流行。至2002年底世界上至少有193個國家和地區(qū)發(fā)現(xiàn)有HIV感染者死亡，且其仍以每天感染 15000人的速度快速擴展，其中95%以上的HIV感染者生活在發(fā)展中國家，中國HIV感染人數(shù)現(xiàn)已超過100萬。已造成全球累計6000余萬人感染，2000余萬人死于AIDS，艾滋病在非洲是首要死亡病因，而在全球范圍內(nèi)則是第四大死亡病因。HIV/AIDS的流行對社會和經(jīng)濟產(chǎn)生了極大的負面影響。目前沒有針對HIV的特效治療方法，雖然高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的治療方法（highlyactiveantiretroviraltherapy,HAART）已經(jīng)在減輕患者痛苦、延長患者壽命等方面取得了一定的效果，但用于治療HIV感染的藥物只能控制病毒復(fù)制，不能徹底清除病毒，而且抗HIV藥物價格昂貴，具有較嚴重的副作用，藥物使用不當，也會誘發(fā)耐藥株的產(chǎn)生。因此，研制安全、有效的疫苗是控制HIV傳播的重要手段之一。HIV易感者通過接種艾滋病疫苗，發(fā)生免疫反應(yīng)，從而產(chǎn)生對疾病的特異抵抗力，提高免疫水平，達到預(yù)防、治療HIV的目的。
大多數(shù)經(jīng)典疫苗的作用在于防止病原感染而發(fā)展成疾病，而不在于防止病原進入，但HIV 則不同，因為即使很小量的感染都會導(dǎo)致AIDS，所以要求疫苗能產(chǎn)生高效價的中和抗體并有效地記憶，以清除所有進入的病毒。以下幾種現(xiàn)象表明艾滋病疫苗是可行的。首先，HIV病毒株大多是單一型，這就為疫苗誘導(dǎo)免疫反應(yīng)提供了機會。另外，病毒有限制性結(jié)構(gòu)和基因特征，從而可進一步改善保護免疫力的識別機制。來源于高暴露但未感染者和長期無進展的免疫反應(yīng)顯示HIV疫苗的可行性。在非人靈長類動物模型中有慢病毒感染受被動保護的例子同樣證明HIV疫苗是可行的。
迄今為止，全球HIV感染和AIDS日趨嚴重，抗HIV疫苗的研制也日益受到人們的重視，并取得了一些可喜的進展。如今在HIV疫苗研制中比較現(xiàn)實的目標是制備出的疫苗能在初始感染時降低其感染水平，并在以后能有效控制病毒復(fù)制水平，以減緩臨床病程進展。隨著人們對HIV的深入研究，HIV流行特點、流行株的克隆、測序和重配等基礎(chǔ)工作的完成,以及HIV病毒本身生物學(xué)特性尤其是基因變異情況的闡明，將不斷開發(fā)出新的更有效的疫苗，最終實現(xiàn)預(yù)防和治療 AIDS的愿望?！ ?/p>
疫苗命運
一、命運多舛的HIV疫苗
最初，由VaxGen公司開發(fā)的疫苗AIDSVax，是HIV外膜糖蛋白gp120的重組體，雖然采用了乙肝疫苗的成功經(jīng)驗，但是在志愿者中進行的試驗表明，該疫苗不能預(yù)防感染的發(fā)生，顯然，AIDSVax不能誘導(dǎo)產(chǎn)生廣譜的中和抗體。還有一種組合疫苗，先給予基礎(chǔ)劑量的vCP1521（一種重組的金絲雀痘病毒載體，SanofiPasteur公司開發(fā)），再同時給予加強劑量的病毒載體以及VaxGen公司的AIDSVax，從而可以既能誘導(dǎo)T細胞，又能誘導(dǎo)抗體的產(chǎn)生，這種疫苗目前正在泰國進行大規(guī)模的臨床試驗，其結(jié)果有望在2009 年底公布。
一種成功的疫苗，應(yīng)該能同時誘導(dǎo)產(chǎn)生廣譜的中和抗體以及細胞毒性T淋巴細胞。由于前者還存在很大的困難，所以現(xiàn)在有幾種研發(fā)中的疫苗是誘導(dǎo)細胞毒性T淋巴細胞的。在非人類的靈長類動物模型中發(fā)現(xiàn)，這類的疫苗雖然不能預(yù)防感染，但是能控制病毒的水平，減少早期胃腸道相關(guān)淋巴組織中CD4+T細胞的破壞，并延緩疾病的進展。此外，如果人類在HIV暴露之前就接種該疫苗，可能能夠減低感染的程度，因為疫苗能夠降低病毒的水平，而且，二代傳播的風(fēng)險也可能會降低。但是有幾點必須注意。
首先，“T細胞疫苗”是否對人類的HIV有作用，尚未得到證明。到目前為止，只有一種T細胞疫苗進行過人體試驗，即Merck公司的MRKAd5HIV-1（gag、pol、nef）三價疫苗。共進行了兩項臨床研究，第一項是STEP研究（臨床試驗注冊號：NCT00095576），是在北美、南美、加勒比海和澳大利亞進行的；第二項是Phambili研究（NCT00413725），在南非進行的。由于STEP研究的數(shù)據(jù)表明，該三價疫苗不能預(yù)防HIV感染，也不能降低接種疫苗的志愿者感染HIV后的病毒水平，所以兩項研究均不得不提前中止。出乎意料的是，對STEP研究中的數(shù)據(jù)進行析因分析還發(fā)現(xiàn)，接種疫苗者新發(fā)HIV感染甚至還高于安慰劑組。接種者當中，HIV感染的相對風(fēng)險最高的，是在入組時未割過包皮，而且先天性獲得了病毒載體——腺病毒5的中和抗體的男性，而入組時割過包皮、沒有產(chǎn)生腺病毒5中和抗體的，其HIV感染風(fēng)險則沒有明顯的增加。
此外，T細胞疫苗的免疫反應(yīng)還因人而異，可能與HLA單倍型有明顯的關(guān)聯(lián)。因此，T細胞疫苗可能增強人體對HIV的自然免疫反應(yīng)，而這要取決于個體的HIV單倍型。換句話說，此類的疫苗只對有“有利”HLA單倍型的個體有效。
第三，傳統(tǒng)的病毒疫苗，比如脊髓灰質(zhì)炎、天花、麻疹，能夠保護接種者不發(fā)生感染，完全清除病毒，而且保護作用能夠一直持續(xù)。在人群中廣泛接種，可以減少感染人群的數(shù)量以及感染的傳播率。即使只在易感人群中接種，也能大大降低感染的傳播，這就是疫苗的群體保護效應(yīng)。但是，HIV的T細胞疫苗不能預(yù)防感染，只能通過減低病毒的水平來延緩疾病的進展，那么雖然二代傳播的風(fēng)險會降低，但不會阻斷。而且病毒復(fù)制在一定水平上仍然存在，HIV不可避免地會發(fā)生變異，從而最終仍會逃脫免疫的控制，增加二代傳播的風(fēng)險。所以，任何一種T細胞疫苗的群體保護效應(yīng)都是短暫的。
第一個T細胞疫苗在控制感染風(fēng)險或病毒水平方面的失敗，迫使HIV疫苗的研發(fā)不得不重新尋找方向。
二、研制成功希望渺茫
2008 年03月03日據(jù)英國廣播公司報道，HIV（艾滋病病毒）疫苗的研制工作已經(jīng)有20年歷史了，雖然科學(xué)家為此付出了艱辛的努力，但這個世人渴望的疫苗卻遲遲不愿上場。甚至有科學(xué)家稱，疫苗研制成功的希望“非常渺茫”。在參與疫苗研制工作中的所有科學(xué)家中，美國科學(xué)促進協(xié)會會長大衛(wèi).巴爾的摩教授充當了一個領(lǐng)頭羊角色。巴爾的摩在接受媒體采訪時向人們傳遞了一個令人沮喪的消息。他表示，雖然一直在努力，但研制成功的希望卻“非常渺茫”。 “1984年，我們被告知這樣一種觀點：既然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了這種病毒，那對抗它的疫苗一定就躲藏在角落里。然而，與發(fā)現(xiàn)這種病毒時相比，我們幾乎沒有向前前進一步。”
國內(nèi)研究組織
2009年3月，中國艾滋病疫苗聯(lián)盟（CAVI）在北京召開的第一屆中國艾滋病疫苗論壇上正式成立。該聯(lián)盟由中國國內(nèi)從事艾滋病疫苗研究的幾十家研發(fā)單位自發(fā)組成，是中國第一個艾滋病疫苗研究組織。
在隨后舉行的亞洲艾滋病疫苗區(qū)域協(xié)商會議上，CAVI的發(fā)起人之一、中國疾病預(yù)防控制中心艾滋病首席專家邵一鳴向《科學(xué)時報》記者介紹道：“艾滋病疫苗的研制是一項艱巨的系統(tǒng)工程，不能僅僅依靠個別研究團隊在短時期內(nèi)解決，要想有所作為，必須加強合作。CAVI就是中國疫苗研究隊伍團結(jié)在國家重大科技專項的旗幟下，開展協(xié)同攻關(guān)和參與國際合作的最佳平臺?！?/p>
亞洲艾滋病疫苗區(qū)域協(xié)商會議由世界衛(wèi)生組織、聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署、全球艾滋病疫苗企業(yè)計劃、美國國立衛(wèi)生研究院艾滋病研究辦公室和中國疾控中心共同舉辦。中國科學(xué)院院士曾毅向《科學(xué)時報》記者介紹，國際發(fā)達國家都有各種艾滋病研究組織，同時又有全球性組織。他認為CAVI的成立一方面能夠聯(lián)合國內(nèi)科學(xué)家，同時也有助于加強國際交流。
盡管中國的艾滋病疫苗研究具有一定實力，但也存在一系列問題，如創(chuàng)新研究少、重復(fù)研究多、單一團隊研究多、合作攻關(guān)少、上游研發(fā)和下游開發(fā)脫節(jié)等，尚未形成國際上近年出現(xiàn)的大型聯(lián)合團隊。CAVI正是為了應(yīng)對這些情況而成立的。據(jù)介紹，CAVI聯(lián)合了“十一五”規(guī)劃的重大科技專項中所支持的4個課題組和2個研究平臺，基本覆蓋了中國研發(fā)艾滋病疫苗的主要科研人員。中國藥品生物制品檢定所細胞室主任王佑春向《科學(xué)時報》記者介紹，聯(lián)盟成立的目的，是確定今后中國艾滋病疫苗研制的發(fā)展方向，整合資源、減少重復(fù)性工作、開展創(chuàng)新性研究。他表示，聯(lián)盟還將建立起客觀統(tǒng)一的評價方法、管理方法和共享機制，保證國家經(jīng)費的投入能夠獲得更好的效果?！ ?/p>
臨床實驗
2009年03月21日，中國食品藥品監(jiān)督管理局宣布，由中國自行研制的艾滋病疫苗正式進入二期臨床實驗，這是中國第一次在高危人群中，對艾滋病疫苗進行安全性的評價和有效性的探索。
該批準進入二期臨床實驗的艾滋病疫苗，是來自吉林大學(xué)、長春百克藥業(yè)有限責任公司、中國藥品生物制品檢定所、廣西壯族自治區(qū)疾病預(yù)防控制中心等單位科研人員從1996年開始著手研究的。一期臨床實驗從2005年3月12日開始，在廣西進行，共有49名志愿者接受了疫苗的注射。二期臨床實驗仍在廣西進行，將有230名志愿者在知情同意、保護受試者合法權(quán)益的情況下，開展一系列實驗研究。
中國國家食品藥品監(jiān)督管理局新聞發(fā)言人顏江瑛表示，一期臨床實驗主要是在健康人群中探索艾滋病疫苗的安全性。一期實驗結(jié)果表明，在小范圍的健康人群中，我國自行研制的疫苗是安全的。二期臨床實驗主要是在高危的健康人群當中進一步探索它的安全性，同時，初步探索它的有效性。
顏江瑛強調(diào)，艾滋病疫苗研究是一個長期的過程，現(xiàn)在還不能表明我們有成功的疫苗了，“什么時候能夠運用到病患者身上，還有很長的路要走?！笨蒲腥藛T將根據(jù)這次人體實驗結(jié)果，考慮是否進入三期臨床實驗，三期臨床實驗主要是在更大范圍的人群中，評價疫苗的有效性。
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