老年人骨髓增生異常綜合征
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骨髓增生異常綜合征(MDS)是一組起源于多能造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病。主要特征有：①血細(xì)胞發(fā)育異常，表現(xiàn)為骨髓無效和病態(tài)造血;②惡性克隆保留一定程度的分化潛力，且增生比較緩慢;③部分最終轉(zhuǎn)化為急性白血病，主要是急性骨髓性白血病(AML)。
目錄 |
老年人骨髓增生異常綜合征的病因
(一)發(fā)病原因
MDS的病因尚不明確，但可能與接觸苯、接受烷化劑治療、電離輻射等有關(guān)，有的可從再障或陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)發(fā)展而來。
MDS的發(fā)病機制至今尚未形成完整的理論。30% MDS有ras基因突變，位點的突變導(dǎo)致ras基因激活，從而使某些細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生異常蛋白，并通過干擾細(xì)胞分化過程而使細(xì)胞代謝異常。部分病例有C-fas基因突變，C-fas基因產(chǎn)物是M-CSF受體，受體缺陷可影響骨髓對造血生長因子的增生反應(yīng)，促進(jìn)異常克隆的生長，最終發(fā)展成為MDS。
近年研究認(rèn)為，MDS與造血細(xì)胞凋亡異常有關(guān)，由于凋亡基因的過度表達(dá)，或抗凋亡基因的減少或缺乏，致造血干細(xì)胞在增生、分化過程中過早、過度凋亡，形成骨髓無效性造血。
MDS的發(fā)病為多階段性，臨床所見MDS的不同表現(xiàn)可能與其處于不同發(fā)展階段有關(guān)。1982年FAB協(xié)作組將MDS分為5型：①難治性貧血(RA);②伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多的難治性貧血(RAS);③原始細(xì)胞過多的難治性貧血(RAEB);④轉(zhuǎn)變中的原始細(xì)胞過多難治性貧血(RAEB-T);⑤慢性粒單核細(xì)胞白血病(CMML)。事實上，MDS可能只有早期、中期、晚期之分，而無型別之分，各型相互間有密切的聯(lián)系，某些MDS患者可經(jīng)歷典型的由RA、RAS→RAEB→RAEB→T→AML的連續(xù)轉(zhuǎn)變過程。CMML可看作是伴有周圍血單核細(xì)胞增多的特殊亞型，MDS的分型實際上可能是同一疾病的不同分期。
(二)發(fā)病機制
用細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)50% MDS患者有染色體核型異常，且多個細(xì)胞有同樣的異常核型。葡萄糖-6-磷酸脫氫酸(G6PD)同工酶研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)MDS病人血細(xì)胞只有A型G6PD同工酶，而成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞同時含A、B兩型。限制性片斷長度多態(tài)性(RFIP)分析也顯示MDS為克隆性細(xì)胞增生。大量證據(jù)表明，MDS是一組由1個異常的造血干細(xì)胞衍生的克隆性疾病，甚至有人認(rèn)為是惡性克隆性疾病。
目前認(rèn)為MDS發(fā)病機制是由于上述可能的病因引起多能造血干細(xì)胞的癌基因異常表達(dá)，致使由其所決定的相應(yīng)蛋白質(zhì)出現(xiàn)異常合成，進(jìn)而影響到該細(xì)胞的增殖與成熟的調(diào)控，呈現(xiàn)出腫瘤克隆性擴展，造成骨髓多能干細(xì)胞池的損害，從而導(dǎo)致骨髓的2種乃至3種細(xì)胞系同時存在增生異常與病態(tài)造血，以及外周血2種或3種細(xì)胞系列同時減少。
這一腫瘤克隆性擴展所造成的主要病理生理變化為無效造血，這是造成血細(xì)胞減少的主要原因。即骨髓內(nèi)原始與較幼稚各種前體細(xì)胞的成熟缺陷DNA合成期的細(xì)胞占進(jìn)入細(xì)胞增殖周期細(xì)胞的比例減少，造血祖細(xì)胞和早期前體血細(xì)胞的增殖通常仍是正?；蛏踔潦窃隹斓?，從而呈現(xiàn)骨髓增生活躍，但不能積聚形成足夠數(shù)量的各細(xì)胞系列的成熟細(xì)胞，導(dǎo)致外周血細(xì)胞數(shù)量的減少，臨床出現(xiàn)貧血、感染和出血等表現(xiàn)。此外，各系細(xì)胞壽命的輕度縮短也是造成血細(xì)胞減少的原因之一。RAS患者所表現(xiàn)特點是由于線粒體的原發(fā)損害，影響鐵的利用和血紅蛋白的生成，導(dǎo)致骨髓環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多。
相當(dāng)一部分MDS會發(fā)展為白血病。體外研究發(fā)現(xiàn)，MDS的惡性細(xì)胞可以分化成熟，其分裂期細(xì)胞和演變成的白血病細(xì)胞仍帶有原來的異常核型，表明即使在MDS時白血病的克隆已建立，且比正?？寺∩L更快，還能成熟。隨著時間進(jìn)展，惡性克隆成熟障礙愈益嚴(yán)重，終至完全不能成熟遂成為急性白血病。國外有人認(rèn)為一般的白血病與MDS轉(zhuǎn)變的白血病不同，一般的白血病的靶細(xì)胞由正常細(xì)胞被“一次擊中”造成突變，并成為惟一存活下來的細(xì)胞;由MDS轉(zhuǎn)化來的白血病的靶細(xì)胞基因損傷較輕，以致病態(tài)造血的干細(xì)胞仍能存活且取代了正常造血干細(xì)胞，要演變?yōu)榘籽∵€需要再次突變。
總之，MDS發(fā)病機制可能為某些致病因子激活了正常干細(xì)胞的某些癌基因，使某個惡變的細(xì)胞(多為髓系干細(xì)胞，也可為多能干細(xì)胞)克隆性增生成為MDS，有的病例由于此惡性克隆逐漸不能成熟并發(fā)展至完全不能成熟，遂成為白血病，這種白血病與一般的白血病不同。
老年人骨髓增生異常綜合征的癥狀
約50%患者在初診時無癥狀;約30% MDS患者因貧血而主訴乏力、頭昏;部分患者由于粒細(xì)胞或血小板減少及功能缺陷而引起反復(fù)致感染及出血。
肝、脾腫大較常見，多為輕度腫大，部分患者淋巴結(jié)腫大，少數(shù)有胸骨壓痛。
MDS的早期診斷比較困難，主要依據(jù)在周圍血細(xì)胞減少和骨髓增生活躍的同時，伴以三系細(xì)胞的病態(tài)造血。但病態(tài)造血并非MDS所特有，其他多種血液疾病也可出現(xiàn)此種異常，故診斷MDS應(yīng)慎重。必須除外其他伴有病態(tài)造血的疾病如慢粒、骨髓纖維化等，還應(yīng)排除紅系增生疾病如溶血性貧血、巨幼紅細(xì)胞貧血等。
老年人骨髓增生異常綜合征的診斷
老年人骨髓增生異常綜合征的檢查化驗
1.血象
(1)90%以上病例Hb<100g/L，貧血呈正細(xì)胞、正色素性，但少數(shù)RAS患者呈小細(xì)胞性，網(wǎng)織紅細(xì)胞正?；驕p低。紅細(xì)胞形態(tài)異常;有時出現(xiàn)有核紅細(xì)胞。
(2)半數(shù)病例有白細(xì)胞減少及中性粒細(xì)胞減少，并有形態(tài)學(xué)異常，可出現(xiàn)幼稚粒細(xì)胞。
(3)部分患者血小板減少并可有形態(tài)和功能異常，可見巨大血小板。
(4)約50%患者表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少。
2.骨髓象
(1)骨髓增生活躍或極度活躍，少數(shù)病例骨髓增生減低。
(2)紅細(xì)胞呈病態(tài)生成，表現(xiàn)為幼紅細(xì)胞核畸變、巨幼樣變、成熟紅細(xì)胞大小不等、畸形紅細(xì)胞增多，可見點彩及多嗜性紅細(xì)胞，豪-周小體易見。
(3)粒系異常表現(xiàn)為幼稚細(xì)胞增多及巨幼樣變、核漿發(fā)育不平衡和Pelger-Hu?t畸形。
(4)巨核細(xì)胞數(shù)正?；蛟黾踊驕p少，但形態(tài)多異常，表現(xiàn)為成熟巨核細(xì)胞分葉過多或呈大單個核，有時見小巨核細(xì)胞，小巨核細(xì)胞>10%對診斷有幫助，可見巨大血小板。
3.細(xì)胞化學(xué) 粒細(xì)胞堿性磷酸酶(NAP)活性明顯下降，POX活性降低，紅細(xì)胞糖原染色常陽性，骨髓鐵及鐵粒幼紅細(xì)胞升高，常出現(xiàn)環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞。
4.細(xì)胞遺傳學(xué) 原發(fā)性MDS患者40%～70%有染色體異常，其常見的改變?yōu)?a href="/w/%E6%9F%93%E8%89%B2%E4%BD%93" title="染色體">染色體的缺失或增多，如5q-、7q-、+8等。
5.骨髓細(xì)胞培養(yǎng) 顯示集落減少、流產(chǎn)或無生長、叢增加，叢集落比例增高。
6.免疫學(xué)檢查 外周血可有T輔助細(xì)胞(Tb)減少，T抑制細(xì)胞(Ts)正?；蜉p度升高，Th/Ts比例降低，NK細(xì)胞減少及功能不良，約1/3患者多克隆免疫球蛋白升高。
骨髓活檢：可見紅系前體細(xì)胞成熟障礙，幼稚前體細(xì)胞異常定位(ALIP)即3～5個以上原始與早幼粒細(xì)胞聚集成簇位于小梁間區(qū)和小梁旁區(qū)，ALIP陽性的MDS轉(zhuǎn)化成白血病的可能性大。
老年人骨髓增生異常綜合征的鑒別診斷
巨幼紅細(xì)胞貧血患者血清維生素 B12或葉酸減少，治療后巨幼樣變很快消失，骨髓活檢無ALIP，有助鑒別。MDS還應(yīng)與不典型再障鑒別，后者有時可表現(xiàn)局灶性骨髓增生，但一般無病態(tài)造血，多部位穿刺往往提示骨髓增生低下，骨髓活檢無ALIP現(xiàn)象及巨核細(xì)胞形態(tài)、發(fā)育異常。
老年人骨髓增生異常綜合征的并發(fā)癥
老年人骨髓增生異常綜合征的西醫(yī)治療
(一)治療
由于MDS具有較高向AML轉(zhuǎn)化的風(fēng)險，治療難度較大。目前盡管治療方法很多，但尚未取得突破性進(jìn)展。本病治療應(yīng)根據(jù)FAB分型有區(qū)別地進(jìn)行。
1.支持治療 成分輸血和抗生素的應(yīng)用，防治感染和出血，并使患者血紅蛋白水平維持在一定水平，同時注意防治繼發(fā)性血色病。
2.誘導(dǎo)分化治療 主要適用于MDS-RA及RAS患者。
(1)維A酸(維甲酸)：已成功應(yīng)用于AML-M3的誘導(dǎo)分化，治療MDS也取得一定療效，劑量20～100mg/(m2.d)，持續(xù)3個月以上。
(2)1，25(OH)2D3及其衍生物：該類藥物與靶細(xì)胞核上維生素D受體結(jié)合，調(diào)節(jié)DNA的復(fù)制和翻譯，促進(jìn)細(xì)胞分化。劑量2μg/d，連用4～20周，部分患者有效。新近合成的1，25(OH)2D3的衍生物1，25(OH)2-16烯-23烯-D3的促分化作用更強，而高血鈣反應(yīng)減弱，其療效可能更好。
(3)干擾素：主要用于RAEB、RAEB-T，但臨床應(yīng)用療效不滿意。
(4)5氮雜-2-脫氧胞核苷(5-Aza-c)及六甲撐雙乙酰胺(六亞甲雙乙酰胺)：將腫瘤前體細(xì)胞的誘導(dǎo)分化劑應(yīng)用于MDS是一個很吸引人的治療策略，六甲撐雙乙酰胺(HMBA)20～24g(m2.d)靜滴，10天為1個療程，可使部分患者獲得CR，但由于其非選擇性地抑制前體細(xì)胞生長而產(chǎn)生很強的骨髓抑制;5-Aza-c在低濃度時抑制DNA甲基酶活性，導(dǎo)致胞嘧啶殘基的低甲基化，從而導(dǎo)致原先靜止的基因激活，誘導(dǎo)異常細(xì)胞向正常分化，臨床試驗75mg/(m2.d)，皮下注射，連用7天，可獲得較高的血象改善率(66%)，降低或延緩MDS轉(zhuǎn)化為AML，改善生存質(zhì)量及延長生存期。
(5)誘導(dǎo)分化劑聯(lián)合應(yīng)用：體外實驗表明誘導(dǎo)分化劑與小劑量DNA合成抑制劑，聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用，能明顯提高抗細(xì)胞增生及促其分化的作用，但臨床應(yīng)用效果并不甚理想。
3.化療 主要適用于MDS-RAEB及RAEB-T之患者。
(1)單一小劑量化療：既往認(rèn)為小劑量阿糖胞苷(Ara-c)可細(xì)胞誘導(dǎo)分化，但目前認(rèn)為其治療機制仍為細(xì)胞毒作用，10～20g/(m2.d)，連用21天，部分有效。阿柔比星(阿克拉霉素)3～14g/(m2.d)，7～10天1個療程，和三尖杉堿0.5～1.0mg/d，10～15天為1個療程，但完全緩解率均不高。
(2)聯(lián)合化療：由于老年MDS患者難以度過聯(lián)合化療所致的骨髓抑制期，易發(fā)生治療相關(guān)死亡和多藥物耐藥，因此一般認(rèn)為聯(lián)合化療對老年MDS患者并不適宜。
4.造血生長因子 造血生長治療MDS的機制是刺激殘存的正常造血祖細(xì)胞;誘導(dǎo)分化轉(zhuǎn)化中的造血祖細(xì)胞;增加轉(zhuǎn)化的造血細(xì)胞對化療藥物的敏感性;加速化療后的造血細(xì)胞再生。目前用于MDS治療的有G-CSF、莫拉司亭(GM-CSF)、IL-1、IL-3、IL-6和EPO等。對MDS主要作用是提高外周血中性粒細(xì)胞、血小板和血紅蛋白水平，減少感染、出血及輸血量。
關(guān)于治療后是否促進(jìn)白血病的問題目前尚無發(fā)定論。多種生長因子聯(lián)合應(yīng)用，將產(chǎn)生治療上的協(xié)同作用。
(1)維生素 B12和葉酸：對大多數(shù)MDS患者無效，大劑量維生素 B6(100～600mg/d)對部分RAS型患者有效。
(2)雄激素：達(dá)那唑600mg/d，連用3個月，可使近半數(shù)患者血象有不同程度的改善，癥狀好轉(zhuǎn)。
(3)糖皮質(zhì)激素：對部分MDS患者可能有效、可以改善貧血，但不良反應(yīng)較大，易致感染，對高危MDS患者一般無療效。
(二)預(yù)后
20%～30%MDS患者轉(zhuǎn)變?yōu)?a href="/w/%E6%80%A5%E6%80%A7%E7%99%BD%E8%A1%80%E7%97%85" title="急性白血病">急性白血病(多為AML)，20%～40%直接死于感染和出血。MDS各亞型中，RA、RAS、CMML、RAEB-T的白血病轉(zhuǎn)變率分別為12%，8%，4%，44%，60%，中位生存期分別為50，51，11，11和5個月。影響預(yù)后的因素主要有：Hb<70g/L，ALIP陽性，血小板<50×109/L，體重下降和發(fā)熱等。
老年人骨髓增生異常綜合征的護理
本病目前尚缺乏有效的根本治療法，因此治療應(yīng)根據(jù)病情要術(shù)治療個體化，由于大多數(shù)為老年，一般體質(zhì)差，不能耐受強烈化療，因此在治療時要權(quán)衡利弊。
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