小兒腎性氨基酸尿癥
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高氨基酸尿癥(hyperaminoaciduria)以尿中排出過多氨基酸為特征的一類代謝疾病,可分為腎前性、腎性及混合性。各類高氨基酸尿癥的治療效果差別很大, 有些通過嚴格控制飲食中相應氨基酸的攝入或補充某些維生素，即可獲良好效果;有些即使采取各種措施，使血漿氨基酸水平接近正常，也無法改善臨床癥狀。腎性氨基酸尿是近端腎小管重吸收氨基酸障礙，使大量氨基酸從尿中排出。從尿中排出的氨基酸主要有甘氨酸、甲基組氨酸等。此外，絲氨酸、蘇氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸等也可有少量排出。
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小兒腎性氨基酸尿癥的病因
(一)發(fā)病原因是一種家族遺傳性疾病，屬常染色體隱性遺傳性疾病。影響因素有年齡、性別、飲食、生理變化、遺傳等。病因與分類：
1.生理性氨基酸尿 由生理變化所致。
2.病理性氨基酸尿 由疾病致氨基酸尿有：
(1)“腎前性”氨基酸尿： ①“溢出性”氨基酸尿：如苯丙酮酸尿癥、槭樹汁尿癥，是由某種氨基酸代謝缺陷所致。 ②“競爭性”氨基酸尿：如高脯氨酸血癥等，系在腎小管內(nèi)與同一轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的氨基酸競爭所致。
(2)“腎性”氨基酸尿：是近曲小管轉(zhuǎn)運缺陷所致。 ①單組氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)缺陷：即近端腎小管對某組氨基酸的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)缺陷，而使該組氨基酸從尿中排出，包括賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、胱氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、甘氨酸、天門冬氨酸、谷氨酸等。 ②多組氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)缺陷：由于近端曲管有多種功能缺陷，出現(xiàn)多種氨基酸尿，同時還伴有糖尿、高磷酸鹽尿、尿酸化功能障礙等，如Fanconi綜合征、Lowe綜合征等。
(二)發(fā)病機制尿中氨基酸總量排泄增加或個別氨基酸排泄顯著增多，稱為氨基酸尿。氨基酸是人體內(nèi)的一種重要營養(yǎng)物質(zhì)，體內(nèi)的大部分氨基酸可用來合成蛋白質(zhì)。血漿中氨基酸可以自由通過腎小球被濾出到原尿中，其中絕大部分可通過近端腎小管被重新吸收回血液。當腎小管功能減退時，尿中氨基酸排出增加。引起氨基酸尿的原因很多，絕大部分屬遺傳性疾病，也有因藥物或毒物導致腎損害引起。病理性氨基酸尿可分為溢出性氨基酸尿和腎性氨基酸尿。前者指血液氨基酸增加，超過了腎小管的重吸收能力;后者是由于先天性腎小管病變，如Fanconi綜合征、肝豆狀核病變等。腎性氨基酸尿是遺傳性疾病，包括堿性氨基酸尿(胱氨酸尿)、中性氨基酸尿(Hartnup病)、其他氨基酸尿等，是近曲小管轉(zhuǎn)運缺陷所致。堿性氨基酸尿(胱氨酸尿)是最常見的氨基酸尿，易形成胱氨酸結(jié)石，為草酸鹽結(jié)石形成提供裸核。中性氨基酸尿(Hartnup病)多在兒童發(fā)病或加重。其他亞氨基甘氨酸尿、單純性胱氨酸尿、單純性甘氨酸尿和二羧基氨基酸尿較少見。
小兒腎性氨基酸尿癥的癥狀
1.共性 各種氨基酸尿臨床表現(xiàn)的共同點是生長發(fā)育障礙，除體型矮小外，多有程度不等的智力發(fā)育遲緩。
2.特征性表現(xiàn) 因氨基酸尿種類不同而異：
(1)胱氨酸尿(堿性氨基酸尿)：該病是最常見的氨基酸尿，易形成胱氨酸結(jié)石，為草酸鹽結(jié)石形成提供裸核。 ①特異性腎性氨基酸尿：尿中有大量胱氨酸與三種二堿氨基酸，尿胱氨酸排泄量較大者可在濃縮尿沉渣中見到胱氨酸結(jié)晶，這對本病的診斷具有重要價值。三種亞型的同型合子尿中胱氨酸、賴氨酸、精氨酸及鳥氨酸都陽性，Ⅱ型及Ⅲ患者的異型合子尿中胱氨酸及賴氨酸也陽性。 ②胱氨酸結(jié)石：尿路結(jié)石往往是患者獲得診斷的重要線索，常引起反復腎絞痛、血尿、梗阻及繼發(fā)感染等。結(jié)石與氰化硝普鈉呈陽性反應，可作為篩選性診斷試驗。如尿胱氨酸排泄量較少，其濃度維持于飽和度以下，則稱之為無結(jié)石性胱氨酸尿癥(acalculous cystinuria)。Stoller等通過對一例患者家系成員的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)在攝入相同飲食72h以上，3例形成結(jié)石的患者平均尿胱氨酸濃度為496mg/gCr;6例均年齡達50歲但是沒有尿路結(jié)石的患者平均尿胱氨酸濃度為364mg/gCr;另有34位成員尿胱氨酸濃度輕度升高(平均為151mg/gCr)，只有2位成員平均年齡達44歲，但尿胱氨酸濃度正常。本研究提示，每一例嚴重胱氨酸尿癥患者的家系中，可能有若干名無結(jié)石的胱氨酸尿輕癥患者。 ③軀體矮小，智力發(fā)育遲緩：可能與大量氨基酸(特別是賴氨酸)丟失有關。 ④吡咯烷及呱啶尿。 ⑤其他：少數(shù)患者常合并遺傳性低血鈣、遺傳性胰腺炎、高尿酸血癥及肌萎縮等。
(2)色氨酸尿(中性氨基酸尿)：由于煙酸胺形成不足，致糙皮病樣皮膚損害和神經(jīng)癥狀，如Hartnup病。該病多在兒童發(fā)病或加重。大多數(shù)患者幼年出現(xiàn)癥狀，呈間歇性，成年后可自發(fā)性緩解。部分患者至成年才發(fā)病。 ①體型矮?。阂话阏J為幼年發(fā)病者可有體型矮小，這是由上述氨基酸從尿中和糞中大量丟失，引起營養(yǎng)障礙所致。但是根據(jù)Wilcken等對澳大利亞的15例兒童患者進行的長期動態(tài)觀察，本病對兒童的生長發(fā)育影響較小，身高僅受到輕微的影響，智力發(fā)育正常。 ②皮膚損害：光感性糙皮病樣皮疹，在身體暴露部位，日曬后皮疹加重。Mori等報道1例37歲的成年發(fā)病患者，臨床上只表現(xiàn)為神經(jīng)精神癥狀，無皮膚改變。 ③神經(jīng)精神癥狀：嚴重者可有發(fā)作性小腦共濟失調(diào)，偶有精神癥狀，能于數(shù)周內(nèi)自發(fā)性緩解。過度活動與哺乳可加重皮膚與神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。本病預后良好。
(3)酪氨酸尿：可產(chǎn)生發(fā)作性小腦性共濟失調(diào)及精神癥狀。 根據(jù)上述臨床病史、家族病史及尿中排出大量胱氨酸即可確診。尿色譜法定量分析對確診和分型有助。
小兒腎性氨基酸尿癥的診斷
小兒腎性氨基酸尿癥的檢查化驗
1.尿液檢查 尿中含有大量胱氨酸、賴氨酸、精氨酸及鳥氨酸。尿胱氨酸的檢查方法如下：
(1)尿胱氨酸結(jié)晶檢查：尿胱氨酸排泄量較大者，可在濃縮尿沉渣中見到胱氨酸結(jié)晶，這對本病的診斷具有重要價值。取晨尿作離心沉淀，光鏡檢下可見六角形扁平狀與苯環(huán)式相似的結(jié)晶。結(jié)晶出現(xiàn)常示尿胱氨酸濃度超過200～250mg/L。
(2)氰化硝普鹽試驗：結(jié)石與氰化硝普鈉呈陽性反應，可作為篩選性診斷試驗。將結(jié)石研成粉末，放少許于試管中，加1滴濃氨水，后再加1滴5%氰化鈉，5min后再加3滴5%硝普鈉。
(3)尿色譜法定量測定：對確認及分型有幫助。
(4)吡咯烷及呱啶尿：由于空腸對這些氨基酸吸收不良，大量賴氨酸與鳥氨酸在腸道降解產(chǎn)生尸胺與腐胺，吸收后被還原成吡咯烷與呱啶從尿排出引起。
(5)尿常規(guī)檢查：氨酸尿路結(jié)石常引起反復血尿，繼發(fā)感染時白細胞增高。
3.糞檢查 由于空腸對氨基酸吸收不良，氨基酸從糞中大量丟失。 腹部平片檢查可見結(jié)石呈淡薄陰影，造影、B超檢查也可發(fā)現(xiàn)結(jié)石。腦電圖檢查和腦CT檢查可發(fā)現(xiàn)異常，嚴重腦病發(fā)作者可有彌漫性腦萎縮。 Tahmoush等研究發(fā)現(xiàn)，小腦共濟失調(diào)患兒，腦皮質(zhì)有廣泛性神經(jīng)元丟失，小腦浦肯野細胞減少。
小兒腎性氨基酸尿癥的鑒別診斷
依賴實驗室檢查和臨床表現(xiàn)特點容易鑒別生理性或病理性氨基酸尿，根據(jù)尿胱氨酸結(jié)晶檢查有助于胱氨酸尿癥與其他氨基酸尿癥的鑒別，結(jié)合臨床特異表現(xiàn)特點，如神經(jīng)精神癥狀，皮膚損害癥狀，有助于Hartnup病的鑒別。
小兒腎性氨基酸尿癥的并發(fā)癥
可并發(fā)尿路結(jié)石、智力障礙、低鈣血癥、高尿酸血癥、肌萎縮、小腦性共濟失調(diào)等。
小兒腎性氨基酸尿癥的預防和治療方法
(一)治療因本病屬遺傳性疾病，目前尚無根治辦法。
1.飲食控制 因氨基酸尿種類不同而異。
(2)色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸尿患者：應給予高蛋白飲食，補充煙酰胺;但如出現(xiàn)共濟失調(diào)及精神癥狀時應禁食蛋白。
2.水化尿液 多飲水維持多尿(包括夜間)。要保證24h尿量達4L以上，特別強調(diào)夜間臨睡前飲水，使夜尿量維持在1.5L以上;因為夜間長時間不飲水，尿液高度濃縮，是胱氨酸尿癥形成尿路結(jié)石的關鍵。
3.對癥治療
(1)堿化尿液：胱氨酸尿患者可服枸櫞酸鈉或碳酸氫鈉以堿化尿液，目的是增加胱氨酸溶解、防止結(jié)石形成。使用劑量應因人而異，維持尿pH在7.5以上。一般開始使用碳酸氫鈉1.0g，3次/d，以后隨尿pH值變化加以調(diào)整。也可使用10%枸櫞酸鉀，以10ml，3次/d為起始劑量。
4.藥物治療 當尿胱氨酸排泄量過大時(>750mg/d或3mmol/d)，或使用水化與堿化尿液不能有效預防尿路結(jié)石時，可考慮使用硫醇衍生物，如D-青霉胺、硫普羅寧(tiopronin)、α-巰基丙酰戊炔甘油(alpha-mercaptopropionylglycine)等，近年還有人試用卡托普利。這類藥物與胱氨酸形成高溶解度的二硫化物，大幅度降低尿中游離胱氨酸濃度。但這類藥物可引起血清病樣反應、一過性粒細胞減少、蛋白尿及可逆性腎病綜合征等。
(1)青霉胺：不僅可減少尿中游離胱氨酸，還能防止結(jié)石形成。但該藥有較大的副作用。可給予硫醇丙酸、甘氨酸、谷氨酰胺、氯氮卓(利眠寧)等藥物治療。
(2)N-乙酰-D-青霉胺：毒性較低，效果與上相同。硫普羅寧(巰基丙酰甘氨酸)作用同青霉胺，但毒性較少。
(3)煙酰胺：中性氨基酸尿(Hartnup病)可出現(xiàn)光感性糙皮病、小腦共濟失調(diào)和精神錯亂。給予煙酰胺治療，可防止出現(xiàn)糙皮病和神經(jīng)精神癥狀。
5.腎結(jié)石治療 除采用體內(nèi)碎石術或手術取石外，還可服用中藥排石湯。胱氨酸結(jié)石體外震波療法效果不好，這時需要外科治療。Asanuma等報道13例患者，外科治療的成功率分別為：手術取石術100%，腔內(nèi)取石80%～100%，體外震波43%。
6.并發(fā)癥的治療 包括防治尿路感染;解除尿路梗阻;尿毒癥患者需給予透析或腎移植治療等。
(二)預后本病為終生疾病，一些患者不能長期維持治療，所以嚴重胱氨酸尿癥患者發(fā)生尿路結(jié)石的概率很高。早期診斷，及時防治結(jié)石，可以減少并發(fā)癥，使患兒長期存活。長期不予治療可因并發(fā)癥引起腎功能衰竭。Hartnup病經(jīng)積極治療，大多隨年齡增長可自行緩解。
小兒腎性氨基酸尿癥的中醫(yī)治療
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小兒腎性氨基酸尿癥的護理
腎性氨基酸尿是遺傳性疾病，臨床主要預防胱氨酸尿癥引起的尿路結(jié)石，有兩個基本點：一是降低尿胱氨酸濃度，另一是增加胱氨酸溶解度。如患者尿胱氨酸的排泄量較少，屬于“無結(jié)石性胱氨酸尿癥”，可不予特別治療，動態(tài)觀察，定期復查。在水化尿液與堿化尿液的基礎上，部分患者給予D-青霉胺或α-巰基丙酰戊炔甘油，可以有效地抑制尿路結(jié)石的生長;還可發(fā)現(xiàn)經(jīng)上述治療后尿胱氨酸濃度控制在138～326mg/gCr，結(jié)石逐漸消失。但該藥有較大的副作用，30%使用硫普羅寧者有顯著副作用，使用D-青霉胺者85.7%發(fā)生副作用。Chow等對16例患者進行了研究，他們在使用D-青霉胺或α-巰基丙酰戊炔甘油失敗的情況下，使用了卡托普利。結(jié)果顯示，D-青霉胺和α-巰基丙酰戊炔甘油都能使水化尿液與堿化尿液治療失敗的患者產(chǎn)生結(jié)石的幾率下降，卡托普利也有相同的作用，但療效似乎不如前兩者，與他們也無相加作用。
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