二水焦磷酸鈣結(jié)晶沉積癥
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二水焦磷酸鈣結(jié)晶沉積癥
【概述】
二水焦磷酸鈣結(jié)晶沉積（calcium pyrophosphate dihydrate deposition diseaes,CPPD）發(fā)現(xiàn)已有30多年歷史，在CPPD結(jié)晶被確證之前，常混稱“痛風”；之后，又稱“假性痛風”（pseudogout），又因其X線上呈現(xiàn)關節(jié)軟骨鈣化，所以又稱“軟骨鈣化癥”（chondrocalcinosi）。但此病可無軟骨鈣化表現(xiàn)，所以目前一般稱之為“焦磷酸性關節(jié)病”（pyrophosphate arthropathy）［9］。
【診斷】
1.急性假痛風 多見于老年，常繼發(fā)于代謝性或內(nèi)分泌性疾病，如糖尿病、甲狀旁腺機能亢進、褐黃病、肢端肥大癥和低磷酸鹽血癥等。發(fā)作誘因與痛風相似。急性起病，12～36小時達高潮。一般為單關節(jié)炎或少數(shù)關節(jié)炎，最常累及膝關節(jié)，其次為踝，腕、肘和髖關節(jié)。受累關節(jié)性戲腫熱痛伴功能障礙。X線檢查見受累關節(jié)軟骨鈣化，顯示和軟骨下骨表面呈平行的細線樣或鉆孔樣鈣化斑。滑膜液檢查可見焦磷酸鹽晶體，偏光顯微鏡下亦見大小不一的菱形或磚狀，呈正性弱雙折光。
2.慢性假痛風 常繼發(fā)于骨關節(jié)病，由于焦磷酸鹽持續(xù)不斷地沉積于關節(jié)腔內(nèi)的變性軟骨所致。X線檢查可見骨關節(jié)炎病變及軟骨鈣化。診斷依據(jù)為滑膜液檢出焦磷酸鹽結(jié)晶。
【治療措施】
目前尚無法去除軟骨和關節(jié)囊中CPP的沉積［13］。治療相關的代謝障礙，已沉積的CPP結(jié)晶也不會重吸收［10］。相反，某些治療或許干擾鈣平衡，而促使關節(jié)急性發(fā)作，如甲狀旁腺切除術(shù)或其他治療導致血鈣濃度迅速下降時，可使假性痛風發(fā)作［13］。甲狀腺功能低，以甲狀腺激素替代治療，也可能促使癥狀發(fā)作［10］。
急性發(fā)作期間，可進行對癥處理，非甾醇類抗炎劑單獨應用或結(jié)合皮質(zhì)激素關節(jié)內(nèi)注射，或抽吸關節(jié)液，解除關節(jié)內(nèi)壓力等可使炎癥迅速消退，靜脈用秋水仙堿對假性痛風也有作用，但口服給藥不及對痛風有效。而對慢性反復發(fā)作病人，口服小劑量（每日mg）秋水仙堿，可明顯減少發(fā)作資料和發(fā)作持續(xù)時間［10］。
慢性間歇期間，應避免外傷、手術(shù)，強力扭轉(zhuǎn)和長期行走等誘發(fā)因素。因為所有的這些動作或事件，均可造成軟骨摩擦、微晶體的泄流，引起關節(jié)炎急性發(fā)作［13］。
【病因?qū)W】
1988年McCarty［10］將 它分為多種類型（表37-1），說明此病發(fā)病與多種因素相關。有遺傳性、非遺傳性；有與代謝障礙相關的，也有與關節(jié)外傷相關的。根據(jù)有關統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，80%以上病人，年齡在60歲以上；70%病人，有關節(jié)損傷史；年輕（＜50歲）病人大多伴有代謝障礙存在［13］。
表37-1 焦磷酸性關節(jié)病分類
1.遺傳性
2.散發(fā)性（特發(fā)性）
3.與代謝病相關性
甲狀旁腺肌能亢進，家族性低尿鈣性高血鈣癥，血色病，含鐵血黃素沉積癥，甲狀腺機能減退，痛風，低血鐵癥，低血磷癥，淀粉樣變性。
4.與關節(jié)外傷、手術(shù)相關
【發(fā)病機理】
CPPD結(jié)晶沉積的機制不詳。多數(shù)認為與局部無損無機焦磷酸（PPi）增加和軟骨糖蛋白抑制PPi沉積的作用減弱相關。正常情況下，三磷酸核苷（NTP）被三磷酸核苷焦磷酸水解酶（NTP）分解為單一磷酸核苷（NMP）和PPi，而后PPi被無機焦磷酸酶(PPiase)分解為無機磷酸(Pi)。
如果三磷酸核苷焦磷酸水解酶活性增加，無機焦磷酸酶活性降低，再加上局部組織沉積抑制作用的減弱，即可造成無機焦磷酸酸的沉積。據(jù)稱，隨著年齡增長或組織損傷，抑制沉積作用會逐漸減弱。所以CPPD沉積于多發(fā)生于老年人，并隨年齡增長而增加；也見于組織損傷部位，因而膝關節(jié)的發(fā)病率較高。代謝障礙也改變局部組織的理化性質(zhì)，有利于CPPD結(jié)晶沉積。如血色病中的鐵離子，一方面直接改變軟骨性能，另一方面又抑制無機焦磷酸酶，從而增進CPPD沉積［13］。這些假說，是否能全部解釋CPPD沉積的機制，目前尚不清楚［10］。不過最近有人證明CPPD沉積病人，其關節(jié)液中ATP濃度較其他關節(jié)炎濃度為高［14］。ATP可被NTPPase水解為AMP和PPi；還有人證明焦磷酸酶對焦磷酸鈣有溶解作用［15］這種溶解作用受Mg++刺激，受Ca++抑制。Fam也證明CPPD客病人中，其關節(jié)液ATP水平較其他關節(jié)炎關節(jié)液為高，并與PPi濃度成正相關。
【流行病學】
此病在老年人中發(fā)病率很高，根據(jù)尸檢調(diào)查，72歲左右者，約6%有關節(jié)焦磷酸鈣結(jié)晶沉積。X線調(diào)進，近90歲年齡的人，幾乎50%有軟骨鈣化征象，但大多數(shù)無臨床表現(xiàn)。約半數(shù)有臨床癥狀者表現(xiàn)為英武痛風癥狀［10、11］。男婦發(fā)病率約1.4∶1無明顯差異［12］。
【臨床表現(xiàn)】
CPPD結(jié)晶沉積于肌腱、韌帶、關節(jié)囊、滑膜和關節(jié)軟骨，大多呈無癥狀靜止狀態(tài)。但“活動”時，可呈急性炎癥或慢性變性病理改變。炎癥與變性，可依次出現(xiàn)，或重疊存在，使臨床癥狀呈多樣性表現(xiàn)，急性、亞急性、慢性或間歇性發(fā)作，使臨床癥狀類似其他多種關節(jié)疾病，造成診斷困難。
1.假性痛風 焦磷酸性關節(jié)病病人，約有1/4表現(xiàn)假性痛風癥狀。且男性病人較多。關節(jié)炎癥往往突然出現(xiàn)單個或多個關節(jié)受累，表現(xiàn)關節(jié)腫、痛，持續(xù)數(shù)天，而自行緩解。緩解期間，無任何癥狀。整個炎癥過程，酷似痛風。但與真性痛風不同。①關節(jié)部位不同 此病最多見于大關節(jié)。以膝關節(jié)最多見，約占受累部位的一半。其次為肩、肘、腕、踝，及包括第一跖趾關節(jié)在內(nèi)的其他滑膜關節(jié)。而真性痛風，最常累及第跖趾關節(jié)，大關節(jié)受累不常見。②疼痛性質(zhì)不同 真性痛風，炎癥時疼痛明顯。而本病疼痛較輕或“小”痛。雖然關節(jié)腫脹明顯，但抽吸關節(jié)液后，疼痛可立即緩解。③炎癥過程不同 真性痛風對誘發(fā)因子（外傷、汞利尿劑等）反應的潛伏時間較長，需數(shù)天才出現(xiàn)紅腫反應。如有痛風石，可破潰而出。而本病對誘因反應需時較短，數(shù)小時即可出現(xiàn)炎癥反應。關節(jié)腫脹明顯，但疼痛不劇，炎癥過程較短，從不發(fā)生潰破。
關于炎癥的發(fā)生機制，目前并不十分清楚，只認為由結(jié)晶體介導引起炎癥。結(jié)晶體被多形核細胞吞噬，稱許溶酶體酶和化學趨化因子，從而造成炎癥反應。但痛風的尿酸鈉結(jié)晶為什么引起膜溶解(membranolysiss)反應，而CPP結(jié)晶為什么沒有膜溶解反應，機理并不清楚。最近Burt等［17］研究發(fā)現(xiàn)，雙價陽離子的存在可抑制尿酸鈉溶血作用，說明離子性能可改變?nèi)苣ば阅堋?/p>
2.假性類風濕性關節(jié)炎 此型約占CPPD病人的5%，表現(xiàn)為對稱性多關節(jié)受累。雖然癥狀較輕，但持續(xù)時間較長，幾風吹雨打或幾月，表現(xiàn)為晨僵、疲憊、滑膜增厚、屈曲攣縮、血沉增快等。約10%病人IgM類風濕因子陽性，約1%病人極似類風濕性關節(jié)炎，常導致錯誤診斷。
3.假性骨關節(jié)炎 此型表現(xiàn)為進行性多關節(jié)性性變。膝關節(jié)最常受累，其次為腕關節(jié)、掌指關節(jié)、髖關節(jié)、肩關節(jié)、肘關節(jié)和踝關節(jié)。雖然這種表現(xiàn)與原發(fā)性骨關節(jié)炎的關節(jié)受累類型（如膝、髖）有交叉重疊，但焦確鑿酸性關節(jié)病的關節(jié)炎性不同，其遠側(cè)、近側(cè)指間關節(jié)表現(xiàn)Heberden結(jié)節(jié)和Bouchard結(jié)節(jié)及第一腕掌關節(jié)較少受累，CPPD的關節(jié)性呈對稱性發(fā)展，但某些關節(jié)，尤其是有嚴重損佫或骨折的關節(jié)，變性更嚴重。CPPD受累關節(jié)常發(fā)生屈曲攣縮，膝關節(jié)常外翻畸形。
4.假性神經(jīng)營養(yǎng)性關節(jié) 焦磷酸性關節(jié)病可表現(xiàn)為嚴重的破壞性關節(jié)病，但神經(jīng)檢查，大多在正常范圍。但已有輕度脊髓癆伴發(fā)膝關節(jié)復夏科氏關節(jié)及多關節(jié)CPP結(jié)晶沉積的報道。估計約5%CPPD病人發(fā)生于脊髓癆性神經(jīng)營養(yǎng)性關節(jié)病。
5.無癥狀性CPP結(jié)晶沉積 在X線上，關節(jié)表現(xiàn)CPP鈣化，但無臨床癥狀。無癥狀性病例占總病例的20%。
6.其他 某些病人，尤其是有家族史者，脊柱變直變硬，類似強直性脊柱炎。曾有報道關節(jié)真性骨性強直。有的病人，由于短暫的急性游走性關節(jié)炎發(fā)作，而誤認為“風濕熱”。有的發(fā)作較輕，而被認為“精神癥狀”等。
【輔助檢查】
血鈣、磷正常、堿性磷酸酶正常。
關節(jié)液為滲出液，內(nèi)含CPP結(jié)晶，這種結(jié)晶在急性炎癥期在白細胞內(nèi)；急性炎癥后期，細胞內(nèi)外均有；慢性炎癥期，在白細胞外，結(jié)晶呈桿狀或菱狀，用茜素紅(alizrin red s)染色呈弱陽性雙重折射性結(jié)晶。白細胞數(shù)增加，每立方毫米從數(shù)千個細胞至10萬個細胞，以嗜中性為主。滑液應作細菌染色和培養(yǎng)，以除外感染性炎癥。有時關節(jié)液呈血性，不能認為是單純性外傷性關節(jié)積血（hemarthrosis），仍有CPPD的可能。
由于焦磷酸性關節(jié)病常與某些代謝障礙有關，所以常規(guī)檢查應包括：血甭鎂、血清鐵、鐵蛋白和鐵結(jié)合力以及尿酸和甲狀腺功能（TSH，T3、T4）測定。如有異常，應作更進一步檢查。
X線表現(xiàn)：典型的X線表現(xiàn)是在關節(jié)纖維軟骨或透明軟骨組織上有點狀和線樣的放射密度陰影。陰影典型而明確時，具有診斷價值。但當變化不明顯或不典型的，應進一步在稀薄部位（如手）作詳細X照片，和在肥厚部位（如膝關節(jié)）作點片檢查。如X線顯示關節(jié)軟骨有早期鈣化沉積，可進一步作雙膝、髖和恥骨聯(lián)合的前后位X片，雙手的后前位片，如無結(jié)晶沉積發(fā)現(xiàn)，軟骨鈣化癥的可能性不大。相反，X線表現(xiàn)陰性的關節(jié)，關節(jié)液內(nèi)可能查到CPP結(jié)晶，尤其是表現(xiàn)廣泛關節(jié)腔狹窄者［10］。與痛風性關節(jié)炎的鑒別：痛風主要表現(xiàn)為關節(jié)面及骨端小點狀病變，與本病關節(jié)軟骨鈣化不同［18］。假性神經(jīng)營養(yǎng)性關節(jié)病出現(xiàn)夏科氏關節(jié)病變時，僅以勢壓人X線表現(xiàn)不能作出鑒別。但“真性”夏科氏關節(jié)無疼痛，本病有疼痛。
鈣化沉積還可發(fā)生于關節(jié)囊、韌帶和肌腱?；さ某练e可以很大，可誤為軟骨瘤病［10］。這種沉積，并可表現(xiàn)為腫瘤樣成長，國內(nèi)曾有指部腫瘤樣焦磷鈣沉著癥報告［19］。
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