臨床生物化學/抗癲癇藥

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臨床生物化學

治療藥物監(jiān)測
- 需測定藥物濃度進行監(jiān)測的主要藥物
  - 強心甙類
  - 抗癲癇藥
  - 治療情感性精神障礙藥
  - 茶堿
  - 抗心律失常藥
  - 氨基甙類抗生素
  - 環(huán)孢素A

抗癲癇藥是一類可通過不同作用機制，控制癲癇發(fā)作的藥物?，F(xiàn)在臨床應用的主要有苯妥英、苯巴比妥、酰胺咪嗪、乙琥胺、氯硝基安定、丙戊酸鈉等，大多需進行TDM。下面以本類藥中最常使用，也是最迫切需要進行TDM的苯妥英為例，介紹有關TDM的知識。

（一）藥效學及血藥濃度參考范圍

苯妥英可通過對大腦神經元胞膜的穩(wěn)定作用，及增強中樞抑制性遞質γ-氨基丁酸作用，阻止大腦異常放電的擴散，用作治療癲癇大發(fā)作的首選藥物。對局限性或精神運動性癲癇亦有效，還用于治療室性心律失常，特別是強心甙中毒所致，也用于多種外周神經痛的治療。治療癲癇時，需長達數(shù)年用藥，臨床只能根據(jù)癲癇是否發(fā)作判斷療效?，F(xiàn)已確定，苯妥英鈉的治療作用及不良反應中常見的小腦-迷路癥狀、精神異常、多種抽搐等毒性反應，以及牙齦增生等，都與血藥濃度相關。

苯妥英治療血清濃度參考范圍為10-20μg/ml，最小中毒濃度約25μg/ml。

（二）藥動學

苯妥英以其鈉鹽供臨床使用。口服后，苯妥英以被動擴散方式經小腸吸收，吸收緩慢，平均約8h（6-12h）達峰濃度。其生物利用度受制劑質量影響大，但一般均可達90％左右。血液中的苯妥英約90％與白蛋白結合。苯妥英可迅速分布至全身，屬一室分布模型，其表觀分布容積為0.5-0.7L/kg體重。

苯妥英在體內的消除僅2％以原型從腎排泄，絕大部分經肝細胞生物轉化為無活性的代謝物后再排出。苯妥英為肝藥酶誘導劑，長期使用可因此加速自身的代謝轉化。在治療濃度范圍內，苯妥英存在消除動力學方式的轉換，當血藥濃度在10μg/ml以下時，一般按一級動力學方式消除；但超過此濃度時，大多數(shù)個體轉換為零級消除動力學，故其消除半壽期不恒定，隨血藥濃度而變。成人大多波動在15-30h，兒童為12-22h。文獻報告我國癲癇患者V_m均值約為400mg/d，K_m均值約5.6mg/L左右。

（三）其他影響血藥濃度因素

苯妥英與血漿白蛋白結合率高。老年人、妊娠晚期、肝硬化、尿毒癥等時，血漿白蛋白減少，同時服用可與苯妥英競爭白蛋白結合位點的藥物丙戊酸鈉、保泰松、水楊酸類、磺胺類等以及較高濃度的尿素、膽紅素等內源性物質，均可使苯妥蛋白結合率下降，游離藥物濃度升高而總濃度無變化。若對測定苯妥英總濃度的結果進行分析解釋時，必須考慮上述影響。此外，服用苯妥英期間若同時使用了苯巴比妥、酰胺咪嗪、利福平等肝藥酶誘導劑，異煙肼、氯霉素等肝藥酶抑制劑，可使苯妥血藥濃度降低或升高。肝功能損害者，因對苯妥英生物轉化受損，亦可致血藥濃度升高,半壽期延長。

（四）檢測技術

苯妥英TDM通常以血清為標本。由于唾液中苯妥英濃度依據(jù)唾液與血漿pH差值對苯妥英解離的影響進行校正后，與血清游離血藥濃度接近，也可考慮采用。由于苯妥英在治療血藥濃度范圍內存在消除動力學方式轉換，除用藥速度（劑量/日）恰等于按第二節(jié)中(28)式計算的結果外，無穩(wěn)態(tài)可言。但一般取血仍參照一級消除動力學原則，用藥或改變劑量后10天以上服藥前取樣。

測定苯妥英可用光譜法、HPLC及免疫化學法，分別介紹于后。

⒈分光光度法有多種方法報告，其中較成熟的是衍生化后紫外檢測法。其原理是將標本調節(jié)至pH6.8后，以二氯甲烷提取及沉淀蛋白，再轉溶于NaOH溶液，加KmnO₄再加熱，使苯妥英氧化為吸光值大的二苯酮衍生物，再以環(huán)已烷提取，247nm紫外光比色定量。本法靈敏度、線性范圍、重復性均可滿足TDM要求，但雖然反復多次提取，仍無法完全排除代謝物干擾。

⒉HPLC法用HPLC檢測苯妥英，除具有靈敏度、特異性、重復性均佳的優(yōu)點外，由于抗癲癇藥常合并用藥，本法則可對多種抗癲癇藥同時檢測，是其特有的長處。文獻報告方法很多，國內也有實驗室建立了可同時檢測苯妥英、苯巴比妥、酰胺咪嗪、乙琥胺和去氧苯比妥5種抗癲癇藥的HPLC-UV內標法。該法以5-乙基-5甲基-苯巴比妥酸為內標物，ODS柱為固定相，流動相由乙腈：甲醇：水（9：37：54）組成，254nm紫外光檢測。當流速在2ml/min時，可在8min內完成對上述5種抗癲癇藥及內標物的色譜分離、檢測。5種藥物的線性范圍均可覆蓋治療及中毒血清濃度水平，靈敏度都在2μg/ml以下，變異系數(shù)在5％左右，可滿足TDM的要求。

⒊免疫化學法供檢測苯妥英及其他常用抗癲癇藥的放射免疫、酶免疫、熒光免疫檢測試劑盒均有市售，以后兩種特別是酶免疫為多。無論何種免疫法均與HPLC法有極好的相關性，結果可比性也高。此外，前面已介紹，應用酶輔基標記免疫分析技術，已制成供苯妥英檢測用試條。試條雖然使用方便，但定量較粗糙，必要時仍應考慮較精確的方法。

由于苯妥英在治療濃度范圍內存在消除動力學方式轉換，在制定或調整用藥方案時，應按非線性動力學的有關參數(shù)（V_m、K_m）及公式處理（參見本章第二節(jié)）。此外，對苯妥英等非線性動力學消除的藥物，還可用以下兩種方法處理。

⑴給病人分別試用兩種不同給藥速度R₁和R₂（劑量/日）：各自在連續(xù)用藥2周以后的某次用藥前，或用藥后相同間隔時間取血，測得的血藥濃度C₁和C₂可視做各自給藥速度所達到的穩(wěn)態(tài)濃度，用下列公式求得較準確的V_m、K_m，再用第二節(jié)中的式(28)計算出欲達所需穩(wěn)態(tài)濃度應該使用的給藥速度。

⑵先試用一給藥速度R₁，2周后某次用藥前取血，測得濃度C₁，利用群體K_m均值及上面介紹的公式求得V_m，再按式(28)計算出欲達所需穩(wěn)態(tài)濃度的較合理用藥速度R₂。達穩(wěn)態(tài)后再進行監(jiān)測，如果仍不滿意，則根據(jù)已獲得的R₁、R₂及相應的C₁、C₂，按前面⑴中介紹的方法處理。

需要強調的是，無論用何種可靠的方法測定苯妥英濃度，也不論用什么方法調整劑量已達到理想的穩(wěn)態(tài)濃度，由于影響苯妥英血藥濃度因素多，又需長達數(shù)年連續(xù)用藥，因此應該堅持定期監(jiān)測血藥濃度，及時發(fā)現(xiàn)變化，作出調整。