中毒性高鐵血紅蛋白血癥
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正常人血紅蛋白分子含二價鐵(Fe2+)，與氧結(jié)合為氧合血紅蛋白。當血紅蛋白中鐵喪失一個電子，被氧化為三價鐵(Fe3+)時，即稱為高鐵血紅蛋白(簡稱MetHb)。正常人血MetHb僅占血紅蛋白總量的1%左右，并且較為恒定。當血中MetHb量超過1%時，稱為高鐵血紅蛋白血癥(methemoglobinemia)?！ ?/p>
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病因
1.獲得性高鐵血紅蛋白血癥
本癥較先天性多見，主要由于藥物或化學物接觸引起。按其作用機理，可分為直接或間接氧化物兩大類。直接氧化物大多數(shù)為藥物，即使在體外試驗，也能產(chǎn)生高鐵血紅蛋白，主要有亞硝酸戊酯、亞硝酸鈉、硝酸甘油、次硝酸鉍、硝酸銨、硝酸銀、氯酸鹽及苯醌等。硝酸鹽口服后由腸道細菌還原為亞硝基鹽，有強力氧化作用。曾有因井水和牛奶污染硝酸鹽而引起嬰兒高鐵血紅蛋白血癥的報道。灼傷患者局部敷用次硝酸鉍、硝酸銨、硝酸鉀或硝酸銀等，也可因多量亞硝酸鹽吸收而發(fā)生中毒。此外，還有因食物中摻入亞硝酸鹽和人工腎透析液或灌腸液被亞硝酸鹽污染而致高鐵血紅蛋白血癥的報道。間接氧化劑大多為硝基和氨基化合物，包括硝基苯、乙酰苯胺、三硝基甲苯、間苯二酚、非那西汀、磺胺藥、苯佐卡因、毛果蕓香、利多卡因等。
這類化學物必須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為某些代謝產(chǎn)物后，才對血紅蛋白有強力氧化作用；例如苯胺在體內(nèi)氧化而硝基苯則還原，最后都成為苯基羥胺，其MetHb形成作用比苯胺本身約大10倍左右。新生兒由于其紅細胞內(nèi)抗氧化和還原力還未完善建立，對上述高鐵血紅蛋白形成劑更為敏感?！ ?/p>
2.先天性高鐵血紅蛋白血癥
由于NADH-高鐵血紅蛋白還原酶缺乏引起。本癥由常染色體隱性遺傳。純合子的酶活力幾全消失，MetHb可達50%～60%?；颊叱錾蠹从?a href="/w/%E5%8F%91%E7%BB%80" title="發(fā)紺" class="mw-redirect">發(fā)紺，預期壽命并不一定短促。有些病例有智力發(fā)育不全及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。雜合子酶活力消失約50%左右，血中MetHb僅1%～2%?；颊邿o何癥狀，但對上述氧化劑(藥物)極為敏感。文獻報道的病例已達250例左右。3.先天性高鐵血紅蛋白血癥伴有異常血紅蛋白M(HbM) HbM是由常染色體顯性遺傳，共發(fā)現(xiàn)5種，其中4種HbM(包括HbM-Boston、Iwate、Saskatoon及HydePark)，其α或β肽鏈中的近端或遠端的組氨酸由酪氨酸替代。酪氨酸的酚側(cè)鏈與血紅素的鐵相結(jié)合，形成穩(wěn)定的苯復合體，鐵并被氧化為三價鐵。HbM的MetHb無法借助紅細胞內(nèi)酶的作用而還原。另有一種HbM-Milwaukee，系β肽鏈上第67位置上的纈氨酸為谷氨酸所替換，致使谷氨酸的γ羧基組與血紅素的三價鐵相聯(lián)結(jié)，形成HbM的MetHb。HbM病較罕見，迄今約有200多例報道，僅發(fā)現(xiàn)雜合子。臨床有發(fā)紺，但MetHb一般不超過30%?；颊叱o癥狀，預期壽命也不受影響。當α肽鏈有異常，患兒出生后即發(fā)紺；如β肽鏈有病變，出生后3～4個月再出現(xiàn)青紫。此時γ肽鏈已為異常β肽鏈所代替。β肽鏈病變常伴有輕度溶血性貧血及脾腫大?！ ?/p>
發(fā)病機制
紅細胞內(nèi)還原型谷胱甘肽(GSH)有保護紅細胞膜上巰基和血紅蛋白免受氧化劑的損害。當紅細胞受氧化劑影響，產(chǎn)生多量的過氧化氫(H2O2)時，GSH則在谷胱甘肽過氧化物酶催化作用下使H2O2分解為H2O，而其本身轉(zhuǎn)化為氧化型谷胱甘肽(圖20-10)。磷酸戊糖旁路在葡萄糖6-磷酸脫氫酶(G6PD)和6-磷酸葡萄糖酸脫氫酶(6PGD)的作用下使氧化型輔酶Ⅱ(NADP)成為還原型輔酶Ⅱ(NADPH)，后者可使氧化型谷胱甘肽(GSSG)成為GSH，以保證紅細胞內(nèi)抗氧化作用。
在紅細胞無氧糖酵解過程中產(chǎn)生還原型輔酶I(NADH)，在NADH-MetHb還原酶作用下使細胞色素b5氧化型轉(zhuǎn)為還原型，后者將電子傳遞給MetHb。這是紅細胞內(nèi)MetHb還原為正常Hb的最重要途徑，約占總還原力的67%。其次在磷酸戊糖旁路中所形成的NADPH與MetHb還原酶相結(jié)合，也可使MetHb還原為正常血紅蛋白。但在正常生理情況下這不是主要的還原途徑(僅占總還原力的5%)，僅在外來電子傳遞物(如美藍)存在時才能發(fā)揮作用(圖20-16)。此外維生素C也有使MetHb還原的作用(占16%)。如果氧化劑類毒物使紅細胞內(nèi)血紅蛋白的氧化作用超過細胞內(nèi)抗氧化和還原能力100倍以上，血中MetHb就迅速增多，引起MetHb血癥。如果有先天性NADH-MetHb還原酶系統(tǒng)缺陷，由于紅細胞內(nèi)血紅蛋白還原能力的顯著減弱，更易引起高鐵血紅蛋白血癥?！ ?/p>
臨床表現(xiàn)
MetHb的主要臨床表現(xiàn)為缺氧和發(fā)紺，因為MetHb不能攜氧和可逆性地釋放氧。原來可與氧結(jié)合的鐵離子部位都失去了電子，與羥基或氯化物牢固地結(jié)合。臨床癥狀的嚴重度決定于MetHb量、發(fā)病速度以及患者的心臟、呼吸和造血系統(tǒng)對缺氧的代償能力。
在獲得性MetHb血癥，MetHb本身除不能供氧外，還同時加強了其它血紅蛋白與氧的親和力。因此即使在氧分壓較低時，也不易將氧釋放至組織，導致氧分離曲線左移。輕度MetHb血癥者有軟弱、氣急、心動過速、頭痛及昏暈。當MetHb濃度高達60%，患者可有昏睡甚至昏迷。用濕片法經(jīng)甲基紫或煌焦油藍活體染色，在光學顯微鏡下可見紅細胞內(nèi)有海因小體(參見"溶血性貧血總論")。該小體本身較為僵硬，加上膜的變形，導致紅細胞在單核-巨噬細胞系統(tǒng)內(nèi)阻留而發(fā)生溶血。
與中毒性高鐵血紅蛋白血癥不同，先天性病例多無癥狀及全身反應。MetHb可達30%～40%，但僅伴有輕度頭痛及勞動后氣急。發(fā)紺常為臨床唯一征象。溶血多不明顯，紅細胞內(nèi)也不形成海因小體。代償性紅細胞增多癥可見于NADH-MetHb還原酶系統(tǒng)缺乏者，但不見于HbM病?！ ?/p>
診斷說明
不能用心臟或肺部疾病解釋的發(fā)紺病人，且經(jīng)吸氧療而無效者，應考慮有高鐵血紅蛋白血癥的可能性。患者的靜脈血呈巧克力褐色，經(jīng)接觸空氣并在試管中搖動后顏色不變，診斷大致可以肯定。獲得性MetHb經(jīng)加入幾滴10%氰化鉀后即可產(chǎn)生鮮紅色的氰化高鐵血紅蛋白，可以此與硫血紅蛋白及其它MetHb相區(qū)別。用分光鏡檢查，在502～632nm之間，獲得性MetHb有特殊吸光譜，并在630nm處有一深色特殊吸光帶，經(jīng)加入幾滴5%氰化鉀后即見消失。淀粉板或淀粉凝膠電泳可用以鑒定HbM。
治療說明
輕度MetHb(約20%～30%)血癥，患者僅需休息，用含糖飲料即可。停止服藥或脫離化學物接觸24～72小時后，MetHb可自行降至正常范圍。當MetHb超過40%或患者癥狀明顯，須立即給亞甲藍(美藍)治療，劑量為1～2mg/kg，用25%葡萄糖液20～40ml稀釋緩慢注射，可在30～60分鐘內(nèi)使MetHb血癥消失。如1小時后青紫未減退，可重復上述劑量。亞甲藍注射過速可產(chǎn)生惡心、嘔吐、腹痛等副作用。大劑量美藍(超過15mg/kg體重)在小兒可引起溶血反應。患者發(fā)生嚴重溶血性貧血時，除輸血外可靜滴氫化可的松每日～300mg。積極防治腎功能衰竭。
對先天性NADH-MetHb還原酶系統(tǒng)缺乏并不一定需要治療。亞甲藍或維生素C口服治療效果較差。上述治療方法對HbM都無效。
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